（生物医学工程专业论文）肿瘤热疗用磁性纳米材料研究.pdf

东南火学博士学位论文 的实验结果表明 f e 2 0 3 g l u 磁性纳米粒子在高频交变磁场中可以使裸鼠肝癌组织温度升高 磁性 液体热疗对肿瘤有治疗作用 1 一 一 a b s t r a c t a b s t r a c t c a n c e ri sag r e a tk i l l e rf o rh u m a n sh e a l t h s u r g e r y r a d i a t i o nt h e r a p y c h e m o t h e r a p y h y p e r t h e r m i a a n de t c a r ea l la p p li e dt h e r a p i e sf 6 rc a n c e rt r e a t m e n t b u ta n yo ft h e s et h e r a p i e sc a n n o ta f r e c tar a d i c a lc u r e f l o rt h ec a n c e re n t i r e l y a san o v e lt h e r a p y m a g n e t i cf l u i dh y p e r t h e r m i a m f h h a sg a i n e dg r e a t e s t i n t e r e s t i n gg r a d u a l i yf o ri t sa d v a n t a g eo ft a 曙e t i n g t i n y w o u n d l o wt o x i c i t ya n dn o n es i d ee f f e c t m a g n e t i cf l u i dh y p e r t h e r m i ai so n ek i n do fh y p e r t h e r m i a w h i c hi n v o l v e si n t r o d u c t i o no fm a g n e t i c f l u i di n t ot h et u m o rt i s s u ea n dt h e ni r r a d i a t i o nw i t ha na l t e r n a t i n ge l e c t r o m a g n e t i cf i e l d t h em a g n e t i cf l u i d c a nt r a n s f o r mt h ee n e 唱yo fa cm a g n e t i c6 e l di n t oh e a t a n dt h et e m p e r a t u r ei nt u m o rc a nb ei n c r e a s e dt o 41 4 6 0 ca n dt h e r e f o r ek i l it h et u m o rc e l i s a p p i i c a t i o no fm a g n e t i cm a t e r i a l sf o rh y p e r t h e r m i ah a sb e e n k n o w ni np r i n c i p i ef o rf o u rd e c a d e s a n d 可e a tp r o g r e s sh a sb e e nm a d er e c e n t i y a d v a n c e dm a g n e t i cm a t e r i a lw i t hh i g hs a rv a i u e s p e c i n ca b s o r p t i o nr a t e i na cm a g n e t i cn e l di s o n eo ft h ek e yt e c h n i q u e sf i o rm a g n e t i cf l u i dh y p e r t h e r m i a t h em a g n e t i cn a n o m a t e r i a l sa p p li e di nm f h w e r em a i n i ys t u d i e si nt h i st h e s i s m a g n e t i t e f e 3 0 4 h a sm a n ya p p i i c a t i o n si nt h eb i o m e d i c a i6 l e df o ri t s h i g hm a g n e t i cp r o p e r t y l o wt o x i c i t y a n de a s i l yp r e p a r a t i o n m a g h e m i t e 丫一f e 2 0 3 c a nb eo b t a i n e db y o x i d i z i n gf e 3 0 4i nf l u n h er m a g h e m i t eh a ss i m i l a rm a g n e t i cp r o p e r t ya n dt o x i c i t yw i t hm a g n e t i t e a n di t s m o r es t a b l et h a nm a g n e t i t e s om a g n e t i t ea n dm a g h e m i t ew e r ea 1 1s t u d i e da sp o t e n t i a lh e a t i n gm e d i u m m a t e r i a l sf o rm a g n e t i cf l u i dh y p e r t h e r m i a t h em a i nc o n t e n t so ft h et h e s i si n c i u d es y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fm a g n e t i cn a n o p a r t i c l e sw i t h d i 行色r e n ts i z ed i s t r i b u t i o n s s t u d y i n gt h e i rm a g n e t i cp r o p e r t i e sa n d h e a t i n ge 日 e c t si na cm a g n e t i cn e l d s u r f a c e m o d i 6 c a t i o n s o b t a i n i n ga no p t i m i z e dm a g n e t i cf l u i d m f 行tf o rm f h s t u d y i n gt h et o x i c i t yo f t h i sm f a p p l y i n gt h em f i nh e a t i n go ft u m o rc e l l i nv i t r oa n dh y p e r t h e r m i at r e a t m e n to fm o u s ee x p l a n t i n g l i v e rt u m o ri nv i v o t h r e ef e 3 0 4n a n o p a r i c i e sw i t hs i z e so f6 6 n m 8 8 n ma n dl3 n mw e r e s y n t h e s i z e d w i t h c o p r e c i p i t a t i o nm e t h o d a n dc h a r a c t e r i z e db yt e m e da n dx r d t h e s ef e 3 0 4n a n o p a r t i c i e sw e r e o x i d i z e di n t o 丫一f e 2 0 3b yf e n 0 3 3 f e 3 0 4p a r t i c l e sw i t hs i z e sv a r i e df r o m3 7 n mt o6 2 3 n mw e r 色 s y n t h e s i z e dw i t hs o l g e lm e t h o d a n dc h a r a c t e r i z e db yt e m e da n dx r d h e a t i n ge f 论c t so ff e 3 0 4a n d 丫一f e 2 0 3p a r t i c l e sw i t hd i f 佗r e n ts i z ed i s t r i b u t i o n si na cm a g n e t i cn e l d a n dt h e i rm e c h a n i s m sw e r es t u d i e d r e s u i t ss h o w e dt h a tt h em a g n e t i cp r o p e r t i e so ft h e s ep a r t i c l e sh a d s t r o n g l y s i z e d e p e n d e n c e a n dt h em e c h a n i s m so ft h eh e a t i n ge f f e c t si na cn e l dw e r ed i 骶r e n tf o r t h e p a n i c l e sw i t hd i f r e r e n tm a g n e t i cp r o p e r t i e s s o t h es p e c i n ca b s o r b i n gr a t e s a rv a l u e s o ft h e s em a g n e t i c p a r t i c l e se x h i b i t e ds t r o n g l ys i z e d e p e n d e n c e f o u rs u r f a c e m o d i n e d f e 3 0 4n a n o p a r r t i c l e s w e r e s y n t h e s i z e d g l u t a m i c a c i d m o d i n e df e 3 0 4 n a n o p a r t i c l e s a p t s m o d i l f i e df e 3 0 4n a n o p a r t i c l e s p e g m o d i e df e 3 0 4n a n o p a i r t i c l e sa n ds i 0 2 一c o a t e d f e 3 0 4n a n o p a f r t i c l e s g l u t a m i ca c i da n da p t sb o t hh a v ea na c t i v eg r o u po f n h 2t h a tc a nc o n n e c t b i o m o l e c u l e s d r u g sa n ds oo n e x p e r i m e n t a l r e s u i t ss h o wt h a t f e 3 04 一a p t sn a n o p a r t i c i e sc a nb e c o n j u g a t e dt oe n z y m eh r pc o v a l e n t l y a n df e 3 04 一p e gc a nt a r g e tt ot u m o rc e l la n da v o i db e i d e n t i n e da n d1 c k e du pb yi m m u n i t ys y s t e m g l u t a m i ca c i d m o d i 行e df e 3 0 4n a n o p a r t i c l e sh a v ee x c e l l e n t s t a b i li t y a n dc a ns t a ys t a b l yf b r18 0 d a y sw i t h o u tp r e c i p i t a t i o n a c c o r d i n gt oa 1 1o ft h ef o r m e rr e s e a r c hr e s u l t s a r t so fp r e p a r a t i o no fs t a n d a r dy f e 2 0 3 一g l um a g n e t i c f l u i dw e r er e a l i z e ds u c c e s s f u l i yb yc o p r e c i p i t a t i o nm e t h o da n ds u r f a c e m o d i 行c a t i o nt e c h n i q u e w h i c hc a n y i e l dm a g n e t i c f l u i d6 k go n c e t h ea n sw e r es i m p l ea n d h a v ev e r yi i t t l ei n v e s t m e n t m a g h e m i t t 呻r 东南人学博 f j 学位论义 n a n o p a r t i c l e sw i t hs i z e sa b o u t 1o 一2 0 n mc a nb eo b t a i n e db yt h ea r t s w h i c hh a v eg o o dh e a t i n ge f f e c ta ta c m a g n e t i cn e l do f8 0 k h za n dc a ns a t i s f yt h ea p p i i c a t i o nr e q u i r eo fc i i n i cm f h f i n a l l y f e 2 0 3 一g i uw a sa p p l i e di nm a g n e t i c1 f 1 u i dh y p e r t h e r m i ao ft u m o rc e l l i nv i t r oa n de x p l a n t i n g i i v e rt u m o ro fm o u s ei nv i v o t h ei n t r a c e l l u l a ru p t a k eo ff e 2 0 3 一g i uf o rt u m o rc e i ls m m c 7 7 2 1w a s m e a s u r e db ya a s t h er e s u i t ss h o w e dt h a tt h eu p t a k eo ff e 2 0 3 一g i ub e c a m eg r e a t e s ta r e r2 4 hw h ii e f e 2 0 3 一g l uw a si n t r o d u c e d i n t 6c e i lm e d i a t h ev a l u ew a s1 17 n gp e rc e l l m o r t a l i t i e so ft u m o rc e l l s m m c 7 7 2la n dn a t u r a it i s s u ec e l ll 9 2 9w e r e8 5 9 a n d8 4 8 r e s p e c t i v e l y s h o w i n gd i s t i n c t i v e i n t r a c e l l u l a rh y p e r t h e r m i ae f 诧c t s t h er e s u l t so fe x p e r i m e n t a lo fm a g n e t i cf l u i dh y p e r t h e r m i ao fe x p l a n t i n g l i v e rt u m o ro fm o u s ew e r ea sf o i l o w s i n j e c t i n gf e 2 0 3 一g l um fo rn s w o u i dn o ta f f e c tt h eg r o w t ho ft u m o r t i s s u e a r e ri n j e c t e dlo lm fa n di r r a d i a t e db ya cm a g n e t i cn e i dt h et e m p e r a t u r eo ft u m o rt i s s u ew o u l d b ei m p r o v e da b o u t7 c s e c r e t i o no ft u m o ri n d i c a t o ra f pb e c a m ed o w n a r e ri n j e c t e d5 im fa n d i r r a d i a t e db ya cm a g n e t i c1 f i e l dt h et e m p e r a t u r eo ft u m o rt i s s u ew o u l db ei m p r o v e da b o u t3 c s e c r e t i o n o ft u m o ri n d i c a t o ra f pb e c a m ed o w n a r e ri n j e c t e d2 1m fa n di r r a d i a t e db ya cm a g n e t i c1 f i e l d t e m p e r a t u r eo ft u m o rt i s s u ew o u l dn o tb ei m p r o v e d s e c r e t i o no ft u m o ri n d i c a t o ra f ph a dn o n ec h a n g e t u m o rt i s s u ek e p tg r o w i n g s ow ec a nc o n c l u d et h a tt h et e m p e r a t u r eo ft u m o rt i s s u ec a nb ei m p r o v e db y f e 2 0 3 一g l um fi na cm a g n e t i cn e l da n dt h em f h h a sc u r ee f f e c tt ot h es o l i dt u m o r 1 v 一 l 盯 锵一章绪论 第一章绪论 恶性肿瘤是威胁人类健康的一人杀手 在二十一世纪的今大 人类仍然无法完全战胜癌症 手 术治疗 放疗 化疗 热疗是对丁 恶性肿瘤常川的治疗方法 这些方法各有其特有的优点 但是 目前任何一种治疗方法都不能完全根治肿瘤 磁性液体热疗 m a g n e t i cf l u i dh y p e n h e r m i a m f h 作 为一种新的治疗肿瘤的方法 由于其特有的靶向 微创 低毒副作用等优点正逐渐受到人们的关注 磁性液体热疗是热疗的一种 就是将磁性液体 m a g n e t i c1 f i u i d 定位于舯瘤部1 1 奇 磁性液体中 的磁性粒子在交变磁场的作用下可以产生热量 提高肿瘤部位的温度 使瘤区的温度达剑41 4 6 就可以杀死肿瘤细胞 达到治疗的目的 用于磁性液体热疗的磁性液体一般是由水相的载液以及分 散在其中的磁性纳米粒子组成 1 1磁性纳米粒子在生物医学领域的应用 磁性纳米粒子在生物医学领域有许多重要的应用 主要可以归纳为这四个方面 磁分离 药 物输运载体 肿瘤热疗和磁共振成像 m r i 对比增强剂 1 磁分离 目前 磁性纳米粒子的粒径可控制在几个纳米到几十个纳米的范围内 这个尺度小 丁 或相当丁 细胞 1o 一1o o m 病毒 2 0 一4 5 0 n m 蛋白 5 5 0 n m 基因 2 n m 宽 1o lo o n m 长 的尺 寸 于是 这些生物分子或者生物个体可以吸附或者键合到磁性纳米粒子的表面 通过外加梯度磁 场 我们就可以靶向 定位或者分离这些生物分子或生物个体 人们常用的磁性纳米粒子是生物相 容性好的氧化铁纳米粒子 实现生物分子或者生物个体在磁性纳米粒子表面的标记往往需要先对磁 性纳米粒子进行表面修饰 通常是在粒子的表面包覆一层生物相容性的分子 如葡聚糖 聚乙烯醇 等i o 引 这些分子一方面可以使磁性纳米粒子在溶液中形成稳定的胶体分散体系 更主要的是将磁 性纳米粒子与生物分子或细胞的靶部位连接起来 比如 可以通过表面修饰抗体或者生物火分子如 激素 叶酸等将磁性纳米粒子连接到细胞表面的特异性靶部位 8 一旦磁性纳米粒子与需要分离的 生物物质产生特异性连接 就可以通过梯度磁场将其从原本的溶液中分离出来 目前 包覆了特异 性免疫载体的磁性纳米粒子已经成功用于分离血红细胞 肺癌细胞 细菌以及高尔基体等 2 1 2 药物输运载体 1 3 j o g c i l l a l l n 口m a 口n o t i cf l e l d liill 岔 v i d r a l l n 口m a v n e n cb e a d b 二 叵二 图1 1 1 药物靶向输运和缓释系统的示意图 目前治疗肿瘤的化疗药物一般是没有特异性的 能够到达靶部位的药鹫往往非常少 减弱了治 口 c u l r d l d l l 一 东南火学博 卜学位论文 疗效果 同时对全身会产生毒副作用 磁场相对于生物体 人体组织而言具有穿透性 我们可以利 用磁性纳米粒子作为药物载体 将抗癌药物或者放射性的原子靶向输运到人体的某部位 比如肿瘤 1 1 4 这样药物将集中于靶部位 增加了对靶部位的治疗效果 同时减弱了对全身的毒副作刚 图 1 1 1 就是一个简单的药物靶向输运系统的示意图 l6 1 将一永磁体置于人体靶部位外部 在靶部位内 产生梯度磁场 磁性药物载体通过循环系统经过靶部位时即被磁场作用滞留于靶部位处l l 载药的磁性载体往往具有核壳结构 中间是磁性纳米粒子的核 外部是一层生物相容的壳 药 物或者连接于壳的外部 如图1 1 2 所示 或者分散在壳内 如图1 1 1 左图所示 壳的材料一般 是聚合物 p v a 葡聚糖等 s i 0 2 或者是脂质体等i i 酤 j 图1 1 2 载药核壳结构磁性粒子示意图 f 代表被连接到壳表面的药物分子 3 磁共振成像 脉i 对比增强剂 m r i 技术是利用生物体内不同组织在外加磁场下产生不同的磁共振信号来成像 磁共振信号的 强弱取决于组织内水分子中质子的弛豫时间 一些成份中的未成对电子自旋产生的局部磁场能够缩 短或增加临近水分子质子的弛豫时间 从而增大临近区域的磁共振信号强度 提高影像的对比度 研究表明 改变质子周围的局部磁场 t l 和 或 t 2 弛豫时间就会发生一定的改变 具体地说 质 子处于剧烈变动的磁性环境中 临近的质子和不对称的电子产生的磁矩影u 向这种磁场环境 从而影 响t l t 2 弛豫时间 某些过渡金属离子 如f e m n 2 或小分子 如n o 0 2 以及稀土元素离 子 如g d 3 具有多个不成对电子 当这些物质进入人体组织靠近共振的氢质子时 能有效地改变氢 质子所处的磁场环境 从而造成t l 和 或 t 2 弛豫时间的明显缩短 i z 4 j 作为对比剂的超顺磁性的氧化铁纳米粒子一般在其表面包上一层具有生物相容性的聚合物材料 以保持氧化铁在水胶溶液中的稳定性以及生命体中的生物相容性 外面包覆的材料多为合成的多糖 类 包括淀粉 葡聚糖等1 25 2 6 j 表面修饰物质的分子排列状况 磁性氧化铁纳米粒子的分子结构 带电荷以及畴结构等都对造影剂的性质产生影响 包括其生物动力学和生物学分布特性等等 这种 造影剂除了对t 2 的弛豫作用外 对t l 也具有显著的弛豫作用 表现为在足够的浓度 1 2 m g f e l g 时 可以提高重t l 加权图象信号强度 同时其血浆半衰期也明显延长1 27 3 0 如何通过靶向输运造影剂 提高低浓度受体的信号 是一般造影剂研究的热点 通过具有良好 生物相容性的纳米微粒控制释放体系 例如负载小分子g d d t p a 的纳米造影剂 可以使较低浓度的 造影剂在生命体局部富集 提高磁共振影像的对比度 同时 纳米微粒造影剂体系还具有体内循环 时间长 被动 靶向给药等潜在功能 特别在医用血池显影 以及肝 肺肿瘤诊断等领域具有很好 的应用前景 4 肿瘤热疗 磁性纳米粒子在肿瘤热疗中的应用是本论文研究的目标 我们将在下一节着重介绍 2 r 第一章绪论 1 2 肿瘤的磁性液体热疗 人类发现肿瘤已有三千多年历史 人类肿瘤的发病率 发病部位 解剖学范围 病理 临床病 程以及对不同治疗手段的敏感性等方面都各有不同 反映在治疗方法的多样化 除手术 放疗 化 疗 免疫治疗外 热疗是肿瘤治疗学中又一重要的治疗手段 将瘤区加热到4 1 c 一4 6 0 c 以上治疗恶 性肿瘤的方法称为热疗1 3 4 3 引 加热到5 6 以上使恶性肿瘤组织坏死 凝固的方法称为热消融或热切 除 4l c 一4 6 c 的高温可影响生物膜功能和状态 激活溶酶体活性 抑制d n a r n a 及蛋白质合 成 增加热休克蛋白合成 从而达到杀死肿瘤细胞的作用 3 6 弼j 由于肿瘤组织内部血管结构紊乱 功能失调 反应性差 加热时血流增加并不明显 肿瘤组织散热困难 导致肿瘤组织内热量蓄积 温度明显升高 而邻近正常组织由于血循环良好 散热快 所以升温并不明显 肿瘤组织与正常组 织这一热生物学上的差异 使肿瘤热疗的临床应用成为可能 此外 肿瘤组织因为缺氧 营养状态 低下 p h 值较正常组织为低 使其更难于耐受高热 i j 引 常用的热疗方法有全身高温 热液体灌注 温热水浴 射频 微波 激光 聚焦超声等 4 叭刚 这些方法多存在创伤性大 易损伤正常组织等缺点 而磁热疗具有微创 靶向效应等优点 已成为 恶性肿瘤治疗的研究热点 所谓磁致热疗 m a g n e t i c a l l ym e d i a t e dh y p e m e r m i a m m h 47 就是在肿 瘤病灶部位引入磁性介质 磁性介质在外加的交变磁场作用下温度升高到4 lo c 以上而杀死周围肿瘤 细胞 由于磁性介质的不同以及治疗方案的不同 磁致热疗也有不同的种类 比如采用热籽的组织间质热疗 m a g n e t i ci n t e r s t i t i a lh y p e n h e r n l i a m i h 就是把一组直径约l m m 长约1 5 c m 合金铁磁体 称为 热籽 t h e r m o s e e d 按一定的间距 均匀植入肿瘤内 由体外线圈提 供交变感应磁场 热籽在电磁场 一般5 0 k 2 m h z 作用下由于涡流损耗与磁滞损耗而产生热量 并 传导至肿瘤组织 使之升温 热籽一般采用居里点温度较低 4 5 6 0 0 c 的合金材料构成 如n i s i 4 n i c a 2 9 6 n i p d 7 3 等 由于热籽不需要外接电缆 植入体内放置可多次使用 这对 于深部肿瘤的热疗很有意义 这种 热籽 法的缺点就是需要手术将热籽植入 而且由于热籽的分 布必然存在距离 不可能对瘤体均匀加热 4 8 4 9 在19 7 9 年g o r d o n 等提出了磁性液体热疗 m a g n e t i cf l u i dh y p e n h e r m i a m f h 或细胞内热疗 i n t r a c e l l u l a rh y p e m e r m i a i h 的观点 即采用磁性液体 m a g n e t i cf l u i d m f 作为磁热疗的加热 介质 德国的柏林洪堡大学医学院的j o r d a n 研究组从1 9 9 3 年起就进行磁性液体热疗的研究 他们 是细胞内热疗的最主要的支持者 他们认为将磁性液体注入到靶 病灶或组织 部位中 由于细胞 的吞噬和融合作用 磁性粒子会进入到细胞中 而且随着细胞的分裂 母细胞内的磁性粒子会进入 子细胞 再将靶置于功率足够大 频率足够高的交变磁场中 随着细胞内部的磁性粒子的产热 靶 细胞会因局部的热效应而死亡 从而达到治疗效果 5 2 在这一研究领域 j o r d a n 的研究组进行了一 系列的工作 包括细胞内热疗的细胞学的实验 5 3 和对小型动物 小鼠 的肿瘤模型进行的磁性液体 热疗动物实验p4 l 日本名古屋大学的k o b a y a s h i 5 5 5 8 研究组也进行了一系列的磁性液体热疗的小型动 物实验研究 也是细胞内热疗的主要支持者之一 c h a n p 刈等用人肺癌细胞加入磁性液体 比较热水浴热疗与磁场诱导热疗的效果 证实两者无明 显差异 认为g o r d o n 等在当时不可能区分细胞外间质与真正细胞内热疗的效应 认为这也是间质热 疗的一种 9 0 年代中期m i t s u m o r i i o uj 等将磁热疗与动脉栓塞疗法结合 提出了所谓的动脉栓塞热疗 a r t e r i a l e m b o l i z a t i o nh y p e n h e r m i a a e h 的疗法 他们将磁性液体经兔肾动脉灌注 不仅可栓塞肾动脉 同 时施加的磁场伎肾区产生高温 m o r o z 6 卜6 3 l 等人也从事了类似的研究 他们将l5 0 n m 的y f e 0 3 磁性 粒子 悬浮到常用的栓塞剂碘油中 对移植了肝v x 2 癌的家兔的肝动脉进行灌注 加交变磁场热疗后 发现 对于相同的肿瘤内铁浓度 瘤体较大的肿瘤的温度升高速率为5 c m i n 要明显高于较小肿瘤 3 东南大学博 i j 学位论文 的2 8 c m i n 他们认为这是因为大的肿瘤向周围组织的散热性能差 而在大肿瘤内部可能出现的坏 死区域又更有利于将热量传入周围的肿瘤组织 2 0 0 0 年h i l g er 6 4 l 等将f e 3 0 4 m a g n e t i t e 粒子注入到离体的动物组织 如猪的肝脏组织和牛的肌 肉组织 中 采用交变磁场 强度和频率分别为6 5 l a m 和4 0 0 k h z 进行加热 磁场在短时间 2 5m i n 使其达到5 8 0 c 的高温 取得了磁热消融 m a g n e t i ct h e 肌o a b l a t i o n m t a 的目的 采用磁性液体热疗治疗肿瘤的效果研究目前主要还是局限在体外研究和对小型动物的体内研 究 而临床研究还未见具体报导 对于体外疗效研究 在体外培养的细胞中加入磁性液体 在交变 磁场下升温 多数人认为其抑制肿瘤细胞的存活率的效果优于热水浴热疗 b r u s e n t s o v l 6 5j 等在m x1 1 腹水癌细胞中加入磁性液体 用磁场或水浴加温到4 4 0 c 4 0 m i n 后存活细胞分别是1 4 8 和1 8 9 6h 后几乎无存活细胞 对小型动物的体内研究疗效令人鼓舞 b r u s e n t s o v l 6 6 j 等在小鼠皮下种植了m x l l 腹水癌 当瘤体体积达到2 l 到3 0m m 3 时注入3 0 0 l 磁性液体d f 撑3 6 3 在交变磁场 o 8 8 m h z 9 3 l n m o 1 5 k w 下治疗 3 6 天后 治疗了9 次的一 组动物的肿瘤抑制率最高 达3 3 平均生存期提高1 5 0 j o r d a n l 6 7j 等将c 3 h h e j 乳癌植入小鼠3 0 d 后 在肿瘤内注射磁性液体 并将5 0 m t 的永磁体固 定于瘤区 交变磁场 6 12 5 i 出 m 5 2 0 z 作用2 3 m i n 后 肿瘤内温度达4 7 维持3 0 m i n 未加永磁体时 肿瘤内铁含量约为注射量的1 5 加永磁可使肿瘤内铁含量增加2 5 倍 热疗组5 0 d 后的肿瘤体积是对照组的1 l o 6 0 d 后 热疗组5 0 的动物存活 日本的k o b a y a s h i 研究组将磁性阳离子脂质体 m a g n e t i t ec a t i o n i cl i p o s o m e m c l s 注入到小鼠 的皮下恶性b 1 6 黑素瘤中 其中高剂量组通过两次施加磁场加热可把肿瘤部位的温度升高到4 6 c 肿瘤的完全抑制率可达9 0 同时发现治愈了的小鼠对黑素瘤细胞产生免疫 6 8 1 另外 他们将培养 吸附了磁性粒子的神经胶质瘤细胞注射到f 3 4 4 鼠腿上 加磁场后 癌块生长明显抑制 多次加磁 场的效果更明显 同时证实了肝 肺 心等脏器无磁性粒子 肾 脾有低浓度磁性粒子存在 不足 以发热 认为热疗提高了机体的抗癌免疫 可维持3 个月以上并具有特异性 认为热疗可以有助于 防止肿瘤的复发 开始 部分癌组织的周边有癌组织存活 但1 个月后癌组织完全消退 可能与热 疗诱导免疫应答放大t 细胞免疫有关 因为c d 4 c d 8 不仅在治疗区可见 在非治疗区也可见 k o b a y a s h i 研究组使用的交变磁场为11 8 l 洲z 3 0 6 l a m 6 9 j 磁性液体热疗作为一种肿瘤治疗的新疗法 其研究涉及到许多不同的技术和科学领域 包括对 于作为加热介质的磁性液体的材料学研究 治疗方法的医学研究以及对于治疗设备的研制等 目前 国际和国内对磁性液体热疗研究仍然较为初步 离临床的应用还有较大的距离 有报导说j o r d a n 研 究组已经开始研制治疗设备的样机 7 己进入临床实验 但是到目前为止还未见具体的临床实验的 结果报导 图1 2 1 是j o r d a n 研究组提出的最终用于临床的磁热疗设备的示意图 7 0 他们提出的该治疗设 备的工作频率是1 0 0 k h z 场强在1 到1 5l a m 可调 治疗的磁极之间的垂直间隙为3 0 到5 0 c m 可 以容纳人体的躯干部位 j o r d a n 等人认为 治疗人类所采用的交变磁场的频率最好是在5 旺l o oi z 但是我们发现 目前国际上的各个研究组所采用的交变磁场的频率大都高于这个范围 比如 b r u s e n t s o v 等采用的磁场已经接近兆赫列6 5 6 6 l h i l g e r 等采用的频率是3 0 0 一4 0 0l z 6 4 而j o r d a n 研究组在体内动物和体外细胞实验中使用的为5 0 0l 出z 左右 6 7 目前一般研发的磁场发生装置产生 磁场的空间都很小 往往只能容纳小型动物 4 第一章绪论 图1 2 1 磁热疗设备的示意图 其中 1 是病床 4 是空气冷却系统 1 3 肿瘤热疗用磁性液体 2 是交变磁场发生器 3 是磁场空气隙 5 控制终端 对于磁性液体热疗而言 先进的磁性加热介质 磁性液体是其关键技术之一 首先 作为加 热介质的磁性液体必须具备良好的能量吸收性能 即在交变磁场的作用下可以迅速升高温度 其次 就是需要对其进行表面修饰 1 3 1磁性纳米粒子及其磁热性质 磁性材料的种类很多 较常用的有金属与合金 f e c o n i f e n i f e c o 等 铁氧体 y f e 2 0 3 f e 3 0 4 c o f e 2 0 4 b a f e l 2 0 1 9 等 等等 其中在生物医学的领域内 f e 3 0 4 的应用最多 这是由丁其 制备工艺简单 磁性强 并且毒性很低 具有良好的生物相容性 所以文献报导的磁性液体热疗所 采用的磁性材料一般都是f e 3 0 4 丫 f e 2 0 3 与f e 3 0 4 具有相似的磁学性质 低的毒性 y f e 2 0 3 一般可 以通过f e 3 0 4 进一步氧化获得 所以在制备工艺上较f e 3 0 4 复杂 但是f e 3 0 4 易被氧化 而y f e 2 0 3 在常温下的性质很稳定 在稳定性上 f e 3 0 4 比丫一f e 2 0 3 稍逊一筹 所以 我们采用y f e 2 0 3 和f e 3 0 4 作为我们研究的主要对象 我们知道 细胞往往存在一种热耐受现象 指的是一种由热和一些其他细胞毒性剂诱导的对热 的非遗传性抵抗现象 是热疗的一个不利因素1 9 0 9 1 l 为了克服肿瘤细胞的热耐受 在临床治疗的时 候肿瘤内部必须维持4 2 c 以上的温度至少6 0 分钟 才能够完全杀死肿瘤细胞 所以 为了尽量 降低磁性液体的使用剂量并减少肿瘤内部温度升高到4 2 c 所需的时间 我们必须尽量选择在外加的 合适交变磁场下获得迅速的升温的磁性纳米材料作为磁性液体热疗的材料 对于磁性液体热疗所采 用的磁性液体而言 其能量吸收性能取决于分散于其中的磁性纳米颗粒的物理性质 因此研究磁性 5 东南人学博 i j 学位论义 纳米材料在交变磁场下升温的物理机制以及材料的磁性对丁 其在磁性液体热疗的席州中有重要的指 导意义 磁性材料在交变磁场 卜 升温过程实际上是一个能量转换及损耗的过样 是材料吸收交变磁场能 量并将之转化为热能的过程 磁性材料在交变磁场中 一方面被磁化 另一方面也要以各种方式消 耗能量 一个磁性元件在交变磁场下的损耗应该包括涡流损耗 介电损耗 磁滞以及磁化弛豫或磁 后效所引起的损耗 剩余损耗 等 i 对于体相的铁磁材料在交变电磁场下的电磁损耗机制 人们已经进行了较充分的研究 但是这 部分的研究主要是针对在低频或者高频弱场下材料的电磁损耗机制 引 其研究目的是希望尽量避免 磁性元件材料的磁损耗 但是 与之相反 我们研究的目的则是希望利用材料在低频强场 卜 吸收的 磁能 转化为热能 以提高材料的温度 目前 对于具体材料在低频强场的作用下吸收磁场能嚣转 化为热能的研究 尤其是实验研究还很少 美国的r o s e n s w e i g 对磁性液体在交变磁场下的热效应进行了理论模拟计算1 7 引 在计算中他主要 考虑了分散在液体中的磁性粒子在交变磁场的作用下的布朗弛豫 b r o w n i a nr e l a a t i o n 和奈尔弛豫 n 6 e ir e l a x a t i o n 导致的热效应 他对f e 3 0 4 y f e 2 0 3 b a 铁氧体 c o 铁氧体在不同频率和场强 的磁场 不同的分散液粘度 不同粒径的条件 卜 计算了热效率 h e a t i n gr a t e 图1 3 1 即是其计算 的各种纳米粒子在交变磁场的作用下的热效率随磁性粒子粒径的变化曲线 6 4 2 o iifl 3 4 f l 塍 f 1 t 卜一登必l l h 图1 3 1 磁性纳米粒子在交变磁场 的作用下的热效率随磁性粒子粒径 的变化曲线 1 一b a 铁氧体 2 一c o 铁氧体 3 一f e 3 0 4 4 一y f e 2 0 3 磁 场频率厂 3 0 0 k h z 场强b o 0 9 t 载液粘度 7 o 0 0 2 3 5 k g m s ljj yl i 3 p a r t i c l ef a d i u s r n m 从图1 3 1 所示的结果看 f e 3 0 4 y f e 2 0 3 b a 铁铁氧体 c o 铁氧体这四种磁性纳米粒子在超 顺磁区域可能出现一个热效率的高峰 即当磁性纳米粒子的粒径达到某一个值的时候 其热效率要 远远高于粒子为其它粒径时的热效率 德国的r h e r g t 等在计算中也得到了同样的结果 当然这是 因为他们采用了相同的理论模型 7 引 但是 这种结果仍然只是停留在理论分析的基础上 并米见任 何具体的热效应的测量实验对之加以验证 而且 r o s e n s w e i g 和h e r g t 的计算采用理论模型的前提 是认为磁性液体的热损耗的机制主要是布朗弛豫和奈尔弛豫 对布朗弛豫和奈尔弛豫导致的磁损耗 p c f a n n i n l 7 孓瑙j 等人进行了深入的研究 包括理论和实验 他们的研究主要是围绕着对磁性液体的复 数磁导率的测量进行 7 引 我们知道 复数磁导率的虚部即代表了材料在电磁场中的磁损耗 但是 复数磁导率的虚部的变化规律是否同样表现在宏观上磁性液体载液的温度变化上呢 这一点需要通 过温度测量的实验加以验证 而且 如果磁性粒子是超顺磁性的 我们可以基本上不考虑其他的损 耗机制 采用布朗弛豫和奈尔弛豫的理论模型 但是 如果我们将磁性液体中的磁性粒子的粒径向 1 卜超顺磁区域拓展 对 丁 不完全是超顺磁的磁性粒子而言 仅仅考虑这两个损耗机制就不够了 我 们就需要考虑磁滞损耗等其它损耗机制 表现在载液的温度变化上 哪一个损耗机制起主要作州呢 或者 相对于超顺磁区域的粒子而言 哪一个粒径区域的粒子的在交变磁场中的升温效果更显鞯呢 这义是我们需要同答的一个问题 磁性液体在交变磁场中的热效应的实验研究文献较少 仅有廖廖儿篇 主要集中往德国 h i e r g e i s t h i l g e r h e r g t 等人的研究小组 引i h i e 唱e i s t h i l g e r 等人测量了分散在水和同体凝胶中的8 n m 的超顺磁性粒子和1o o n m 的铁磁性 6 一西交一一 嚼 旦罂口cilmd工 第一章绪论 粒子在4 l o k h z 的交变磁场下的比能量吸收率 s p e c m ca b s o r b i n gr a t e s a r 或者s p e c i n cl o s sp o w e r s l p 指单位时间 单位质量的磁性材料所吸收的转变为热能的能量 随磁场强度 的变化 h i e 曙e i s t 发现8 n m 的超顺磁性粒子的s l p 砰 而l o o n m 的铁磁性粒子的s l p 分散在水中的 1 0 0 n m 的铁磁性粒子的s l p 高于凝胶中的s l p 而在熔融的凝胶中的s l p 又要高于固化的凝胶中的 s l p 这些都说明了不同粒径和磁性的粒子在交变磁场中的热效应具有不同的机制 1 3 2 磁性纳