神经病学和精神病学的展望(2001).pdf

神经病学和精神病学的展望 Pr o s p e c t s f o r Ne u r o l o g y a n d Ps y c h i a t r y W Ma x w e ll C o w a n MI E r l c R K a n d e 1 即使是内科医师也未普遍意识 到 病态 更不必说个人遭受痛 苦一影响神经系统的疾病在发达 社会是 所 有卫 生 问题 中最 为严 重 的 尽管卒中在导致死亡的原因中 在心脏病和癌症之后位居第三 但 是 从整体上看 神经系统疾病所占 住院几乎比所有其他疾病更多 需 要更为长期的治疗 是更为慢性的 疾病 获得影响神经系统众多疾病精 确发病率的数据是困难的 但是近 期 D a n a Ml i a n c e f o r B r a i n I n i t i a ti v e s 一种刊物名称 译者注 的报道 以及华盛顿大学医学院神经科主任 D e n n i s W C h o i 和现任神经科学学 会主席 2 O 0 O年 4月提交给劳动 卫 生和人类服务住宅拨款小组的书面 证明表明了这些疾病所致问题的严 重性 他们估计了此类疾病的对美 国经济的财政负担 每天约有 1 2 O O名美国人成为 卒中的受害者 每年几乎有近 5 0 万人发生卒中 大约 1 3的患者死 亡 1 3 导致永久残疾 每年花费高 达 3 0 0 亿美元 此估计仅为最低费用 投有收人和保健开支 阿尔茨海默病目前是导致成年 人死亡的第四位原因 它影响4 0 0 万 美国人 每年花费超过 9 0 0 亿美元 到 2 1 世纪中叶很 可能影响 l 4 0 0万 人 除非发现有效的治疗或预防方 法 神经和精神疾病在发达社会是最常见 最严重的卫生问题之一 神经和精神疾病 领域最有希望的进展需要神经科学在疾病阐述 预防和治疗方面取得进步 技术的进 展不但改善了识别大脑备区的方法 这些区域涉殛各种娄型的认知活动 而且对探索大 脑备部间的联系 对了解具体神经元在活体脑中的准备活动 对记录神经元的活动 对 研究单个离子通路置备种神经递质受体的活动均有促进作用 过去 2 o卑 最重要的进 展来自神经系统分子遗传学和分子细胞生物学的应用 亨廷顿瘸单基因障碍的发现囊 其发病机制的了解对 尚未解决的更为复杂的多基因障碍精神疾病l 如精神分裂症 躁狂 抑郁症和边缘人格障碍 是一个示范 因此 神经病学与精神病学两者新水平的合作很 可能获得成果 尤其是对孤独症 精神发育迟滞的治疗以殛与阿尔茨海默病伴精之认知 障碍和跨越两学科的帕金森病的治疗 严重的抑郁症 包括躁狂抑郁 症 影响 1 7 1 1 万美国人 估计其治 疗 残疾和生 产力丧失所致 损失达 4 4 0亿美元 重要的是 5 例躁狂抑郁 症中即有 1 例死于 自杀 估计有 1 5 0 0 万人为药物依赖者 包括酒精 中毒 每年开支超过 2 4 O O亿美元 用于医治胎儿酒精综合征 一种母 体酒精中毒的直接后遗症 儿童本 身的花费即达 2 0 亿美元 根据国 家药物滥用研究院的资料 有 1 5 0 万 美国人为可卡因慢性成瘾者 近 1 0 的居民耳聋或有其他听 力障碍 3 稍多的居民失明或有其 他严重视力损害 大约 4 的恶性 癌肿累及脑部 在原发性脑瘤患者 中 每年有 1 2 O O 人死亡 严重的疼 痛每年约花费国家6 5 0 亿美元 包括 至少损失 4 0 亿个工作 日 超过 5亿 个全天雇员 癫痫影响 2 5 0 万美国 人 每年花费 3 O 亿美元 多发性硬 化症常发生于 2 o 和3 O 岁的人 目 前 3 5 万美国人受累 估计要花费 5 o 亿 美元 脑和脊髓创伤 大多是由于 汽车或摩托车碰撞和枪击伤 每年 伤害多达 1 2 0 万人 这些损伤在十几 美国医学会杂志中文版2 0 O 1 年 l 2 月第 加卷第 6 期 岁的少年和青年人所 占比例很高 可遗留永久性损害 每年花费3 5 0 亿 美元 帕金森病影响 1 5 0万人 要花 费 5 6 亿美元 精神分裂症常发生 于十多岁的少年或成年早期 美国 患病者超过2 O 0 万 它也会造成相当 数量的无家可归者 每年因此 自杀 者数目可观 精神分裂症估计每年 花费 3 0 0 亿美元 一 项估计显示有 9 0 0 万儿童和 青少年罹患发育或行为障碍 包括 脑瘫 孤独症和各种精神发育迟滞 不论是遗传性 如 D o w n 综合征和脆 性 x染色体综合征 或子宫内或围 产期脑损害 据估计这些患者仅有 1 3 受到适当的医疗照顾 在这个广泛的疾病目录单中我 们还可再加上不常见的众多障碍 如 亨 廷 顿 病 H u n t in g to n d i s e a s e H I T o u r e t te 综合征 肌萎缩侧索硬 I t h o r 饷I la d l o n s H o wa r d Hu e d ic a J I n s t i t u t e Ch e v y Ch a s e Md f Dr C o wa n a n d Ho wa r d H u gh e s M e d ic a l ln 吐 钯a n dC u mb HUn l 商 C o l l e g e of P h y s i c ia n s a n d S ur g e o n s C e n t e r f or Ne u r o b l 9 g y a n d B e h a o r Ne w Y NY Dr K a n d e 0 C or l e s p o n d lng A U t h or a n d R e p r in t s E d c R I a n de 1 M D C olu mbia Un lv e r s o f Ph y s la n s a n d 5 u r g e o n s C e n t e r f o r N e u r o b io l o g y a n d B e h a v i or 1 0 5 1 R i v e r s id e D r Ne w Y o r k NY 1 o 0 3 2 2 维普资讯 化 症 L o u G e h r l g病 C r e u t z f e l d t J a k o b病 与疯 牛病 相似 的人 类疾 病 脊髓 小 脑共 济 失调 和其 他 疾 病 在此仅列 出这些疾病及其经济 影响 并未提及 患者及其家庭 经历 的苦恼 它们通 常均是长 期 迁 延 反复的 从整体上看 神经和精神 疾病对社会带来的负担 如果不下 降 对整个卫生保健系统和有关社 会服务必然是一个沉重的压力 幸 运地是 目前许多生物 医学科学进 展 特别是神经科学领域的进展 有 望改善这种暗淡前景 根据这些进 展 以及据此建立的将来的进展 本 文对 2 1 世纪头 2 o年神经病学和精 神病学的前景进行了简要的论述 由于篇幅限制 我们仅能对将 来最有希望进一步发展的途径作一 概述 同时 我们也 意识 到 以后 某 些未预料到的新的发现或富于想象 力的技术发明 有可能使临床和研 究前景发生巨大的变化 许 多进展 无疑直接来 自神经系统研究 但是 某些重大进展也可能来 自 其他生物 医学研究领域 卒中预防和治疗的提高是值得 引证的 因为卒中是在脑血管硬化 基础上逐渐发 生的 所 以其最直接 的效应来自潜在的一般硬化原因的 研究 遗传 代谢 和营养 以 及对高血压作为本病重要因素的认 识 在卒 中治疗方 面 最重要 的进 展是早期服用组织 型纤维蛋 白溶酶 原激 活剂酶 t P A 激 活酶 该 进展直接源于这种酶在心肌梗死治 疗的使用 另一方面 应用谷氨酸 盐受体抑制剂限制这种兴奋性神经 递质对梗死区以外神经元的兴奋毒 性作用迄今仍令人失望 但是 这 并不表示这类新药无效 科学和医 学的历史表 明今天的失望常常预示 明天的成功 神经 科学进展对神经 病学的作用 尽管 卒 中及 其 他 神 经科 疾 患 例如糖尿病的神经系统并发症 极 可能从 内科学和分子细胞生物学基 础科学 的进 一步 发展获益 但是许 多神经和精神疾病的阐明 预防和 治疗将主要取决于神经科学的进 展 在考虑神经科学对神经病学和 精神病学的作用前 对神经科学的 历史 进行 回顾可 能是 具 有启 发性 的 在 二次 世界大 战后 这一 领域 是 如何形成 的 以及 它是如何影 响其 同类临床学科的 正如我们指出的那样 现代神 经科学的根可追溯到 1 9世纪末和 2 0 世纪初 当时神经元为所有神经 系统 的细胞 基 础这 一概 念 已被 确 立 神经细胞信号及突触传递为其 根本特征亦已确定 同时对神经元一 神经元相互影响在神经系统整合功 能中的重大作用亦获深人了解 但 是从 2 0 世纪5 0 年代开始至今 大都 独立的神经解剖学 神经 生理学 神 经化学 药理学 和实验心理学 在如 此长的时 间里 由于方法学 和概念 的不 同而被分离 开来 目前 这些 学科已经开始结合起来 这一运动 首创于 Wa lt e r R e e d陆军研究院 当 时成立 了一个特别 的科研组 D a v i d Mc k e n z i e R i o c h将这些不 同学科的科 学家组织到一起 采用了脑科学所 有可用的方法 以便在应激和精神 疾病研 究方面有所 突破 以后 在 6 o 年代早期哈佛医学院创建了第一 个神经生物学系 在 S t e v e n K u f t e r 令 人鼓舞的领导下 成功地超越了传 统的学科界限 这一多学科领域的 出现被 F r a n c i s 0 S e h m i t 命名为神经 科学 他将其创建的神经科学研究 计划 视为新科学的一个先驱学科 新领 域成 功 的 三个 衡 量 标 准 是 1 神经科学学会的惊人成长 1 9 6 8年开始 时约有会 员 6 0 0人 到 2 o世纪 末会 员人 数 已超过 2 5 0 0 0 人 2 出现 了许 多新 的科学杂志 3 在美 国 几乎每所大学或医学 院 都成 立 了神 经科 学 的新 部 门或计 划 作为其基本 目的 从一开始 该 领域就是为了阐明行为的生物学基 础 而 其 自然结果 则是该领域亚 学 科 或象某些人所说的聚合于本领 域 的出现 现在一般将其称为认知 神经科学 认知神经科学有其主要 的考虑 象 高级脑功能 的生物学 基础 如感知 运动操作体系 情感 语言 学 习和记忆 以及这些认知功 能是如何在各种脑病中受到损伤 的 在美 国 这 些进展 是通 过广大 公共的支持 是通过国立神经疾病 和卒中研究院 国立精神卫生研究 院 两院均于 1 9 5 0年建立 其他有 关 视力 听力和各种形式成瘾性 研究院以及某些私人机构的支持 如 Mc k n i g h t 基金会 K l i n g e n s t e i n基 金会 P e w C h a ri t a b l e 信用所 M e D o n n e l l 基金会 和最近 的 D N A基金会 而壮大起来的 过去 加 年所获进 展是 有 目共 睹的 特别是在有关基本机制的了 解方面 它涉及神经元的分化和生 长 神 经元 形成精 细有机联系 的方 式 为成熟神经系统 的特点 尤其 是潜在神经元发出信号及突触传递 的分子学机制方面 对构成脑和脊 髓的各种系统进行研究是很 困难 的 但是在阐明重要感觉系统的功 能结构方面 尤其是视觉系统 已经 取得相当的进展 对包括控制躯体 运动在 内的许 多系统 则 了解较 少 情感行为亦包括在内 这些进展 大多可直接归功于各 种技术 的进步 包括 对不 同脑 部位 间联系进 行追踪 的方法 在活脑观 察个体神经元的方法 记录神经元 美国医学会杂志中文版 2 0 0 1 年 1 2 月第 2 0 卷第6 期 维普资讯 活动的方法 特别是记录有意识 行为动物脑活动 研究单个离子通 道表现和某些神经递质受体的严谨 方法 以及 同时记录 大量 神经元活 动的新方法 至于整个人脑 则开 发了无创性的研究方法 例如正电 子发射体层摄影术 P E T扫描 和功 能性磁共振成像 f M R I 使我们能首 次在人们进行各种认知 情感和其 他工作期间确定发生活动的脑的区 域 然而 多数人的看法是 过去 2 0 年最为显著的影响源于分子遗传学 和分子细胞生物学技术在神经系统 的应用 这些技术能使我们对不断 增加数 目的神经基 因进行 识别 克 隆和渊序 能产生转基因动物 同源 重组去除选择的基因并直接在神经 系统的特殊部位 去除有关 突变 分 子遗传学方法提供了比过去半个多 世纪更多的新信息 使我们对神经 结构及功能各个方面均有更为深人 的了解 参阅 A l b r i g h t 及其 同事对近 来神经科学及有关进展的总结 特别重要的是 这些分子学方 法已用于许多基因位点以及某些神 经疾 病 与 特 定 突 变 的识 别 例 如 H D 家族型帕金森病 脊髓小脑共济 失调 各种肌营养不良和阿尔茨海 默病 据此 可以大胆地说 根据我 们的判断 这些以及有关的分子生 物学进展表明 今后 2 5年 内神经病 学和精神病学会有更新的进展 多数估计指出 人类基因组中 4 0 0 0 0 5 0 0 0 0基因的半数以上可 在脑内单独或优先表达 我们有信 心期望 当人类基因组全部序列均 被确定并予适当注释时 预期在 2 或 3 年内完成 不仅神经科学 神 经病学和精神病学亦将以一个空前 的速度前进 收获将是如此 丰富 因此说两个临床学科将发生彻底的 变革并确立坚实的科学基础并非草 率 这是人们长期以来一直探索的 主要 目的 同时 对这些基 因的蛋 白产物 的识别将为药物 的开发提供新 的 目 标 疾病相关基 因的识别是 阐明其 机制的重要步骤 但它仅仅是第一 步 而且在许 多病例均被证 明是最 容易的一步 发现基 因产物 它在 何时和何处表达 它的产物如何调 节 它的真正作用怎样 这些常常是 更为困难的 问题 在 这方 面 更为 深入的进展很可能极大依赖于功能 性基因组和蛋白组这一新兴领域的 发展 虽然不是第一个被识别 出来的 重要的神经基因 但是 H D基因的发 现及随后有关编码 蛋 白 h u n t i n g t i n 的确定仍是人类神经遗传学具有巨 大潜能的惊人例子 众所周知 H D 是一种常染色体显性疾病 表现为 进行性运动和认知损害 患者通常 于出现症状后 1 5 2 0年死亡 本病 多于中年时首 次出现症状 在生育 年龄以后 给患者 的子女 留下一 个 难以承受的不可估量的负担 运动 症状 和可能的认知功能障碍 为尾 状 和豆状核细胞大量死亡所致 在 2 0世 纪 8 0年 代 N a n c y We x l e r 及其同事 对西北 v e a 一 个岛屿有 H D个体的大家族进行了 广泛的研究 众多个体的血液标本 使 We x l e r 的同事们 得以识别并将 H D基因定位 靠近染色体 4短臂的 末端 他们采用的是限制片断 长度 多形态方法 参阅 G u s e ll a 等 H D 位点的确定 使我们有可能在临床 症状出现前识别发现长期携带本病 的个体 然而 人们几乎用了 1 O年 的时间才将该基因分离出来并证实 其编码一种 3 5 0 0 0 0 k d 的蛋白 该 蛋白不仅在脑内 而且在许多其他 组织均有表达 特别有意义的是发 现了基因的第一个外显子含有大量 美国医学会杂志中文版2 O O 1 年 l 2 月第 2 o 卷第6 期 的编码氨基酸谷酰胺 的重复的三核 苷酸序列 C A G 在正常个体这种重 复不超过 4 0 个 但在 H D患者其数 目则可以为4 0 8 0 或更多 C A G重 复达 6 0 个以上者常发生幼年 H D 家族研究表明 这种重复逐代增加 这不但为临床辨认预期现象提供了 确切的遗传基础 而且表明疾病的 发生也会逐渐提前 并且常常给后 代子女带来更大的危害 很快 这种三核苷酸 C A G重复 亦在许多其他神经疾病中被发现 包括脊髓和肌 肉萎缩 脊髓小脑共 济失调 1 4 6和 7以及齿状红核 d e n t a t o r u b m 共 济失调 其 他 三核 苷酸重复疾病例如脆性 x染色体精 神发育迟滞和肌张力营养不良则涉 及不同的三核苷酸序列 但是在每 种病例似乎重复数过多均导致基因 的不稳定而影响它的表达 在 C G A 重复者其神经元具有谷氨酰胺束进 行性积 累的证 据 这 可能最后 导致 神 经 元 的 死 亡 参 阅 i和 Q I 一 我们讨论 H D 不仅是因为它的 戏剧性历史 而且 也因为 它阐明 了 识别一种疾病的遗传基础常常使人 们相当快速地对该病的发病机制做 出分析 这得益于转基因 l i D小鼠 还有果蝇 动物模型的建立 这些 研究为将来其他许多神经疾病的探 索提供了明确的典范 在这些疾病 基因产物变化的功能尚不明了 在 其他病例 遗传学分析是在长期生 理学和生化研 究基础上建 立起来的 如近来识 别 出的通道病 C h a n n e l o p a t h l e s 和 L e b r e 遗传性眼神经病 变和肌阵挛性癫痫 即为线粒体基 因突变所致 进展越快 基础病理 生理越明确 神经科学进展对精神病学的作用 由于分子遗传学探索在神经病 维普资讯 学的显著成功 故人们对这些方法 在精神疾病的应 用也有很大积极 性 然而 在 目前 遗传学方法的成 功主要 限于单基因疾病 如 H D和通 道病 精神疾病 例如精神分裂症 躁狂抑郁症和边缘 性人格 显然为 多基因疾 病 这些疾病相关基 因组 的识别要 比单基 因疾病困难得多 某些早期发现的遗传位点对这一内 在困难并无帮助 重新检查不会找 到证据 幸运的是 有关基因的寻 找将在许多中心不断继续进行下 去 人类基因组序列数据的使用以 及全部基因组扫描法的进展使我们 有理 由预测 在下一个 2 0年 内 我 们将能首次明确疾病的结构基础甚 至是那些多基因疾病 目前 在多年缓慢 和失望 的工 作之后 我们确实已看到了前进的 早期迹象 这来 自两个方面 1 染 色体异常研究和 2 已大大丰富的 精神分裂症的家族谱系研究 对染色体异常的探索 一项用于识 别白血病和其他人类癌症致病基因 的经典方法 参阅 R o w le y的例子 近来在精神分裂症探索染色体移位 和缺失所致染色体异 常方面重 新受 到人们的关注 这一关注始于 1 9 8 8 年 因为 A n n e B a s e t t 及其 同事报 道 了一个亚洲人家族 该家族 2例 精神分裂症患者也有一个不均衡染 色体 5长臂移位形成的染色体段 5 q l 1 2 到 1 3 3的部分三染色体 s o my 在 1 9 9 4年 M a r i a K a r a y i o l g o n及 其同事扩大这一探索 他们在 1 0 0 例无亲属关系的精神分裂症样 本发现在染色体 2 2 q l 1 有 2 个小的 缺失 这些微缺失在一般人群罕 见 约为 2 1 0 0 0 0 实际上 在他们 的2 0 0 例健康对照组 中 并未发现缺 失者 最近 B a s s e t t 和 c I l 0 w 1 对该 区 域后来 的研究进行 了总结 结 果显 示 2 2 q l 1 微缺失的个体发生精神分 裂症的危险为精神分裂症患者一级 亲属的两倍 在精神分裂症患者 2 2 q l 1 微缺失出现率约增加 8 0 倍 因此 这一 区域 的缺失似乎提供 了 一 个未被 认识 的 精 神分裂症 的原 因 而且在 这一领域基 因的某些结 合可能与精神分裂症易感性呈因果 关系 那么 这一区域是些什么基因 染色体 2 2 q l 1 上临界位点大小约为 1 5 M b 大约包含 5 0 8 0个基 因 特别值得关注的是与此位点缺失相 伴的精神病表现型并不限于精神分 裂症 该 区域还含有强迫症 O C D 易感基 因 该区域有两个基因值 得注意 即对儿茶酚 甲基转移酶 C O M T 基 因 和对 单 胺 氧 化 酶 0 基因 这两种蛋白是被这些 基 因编码 的 它们 均进入生 物胺 的 代谢 并且令人惊奇的是 这两个基 因均显示易感性 的性二形模式 这 提示性别差异 可能在决定遗传素 质方面非常重要 可能不仅在 O C D 在其他精神疾 病可能亦如此 一个 可导致酶括性下降 3 4 倍的 C O M T 等位基因与 O C D易感性相关 尤其 是在男性 与之对比 一个与高 酶括性连锁的 M A O等位基因则可 使男性易患 O C D 与 M A O抑制剂 抗抑郁药 已确定的作用相符 这 种联系在 男性 O C D 也患有重度抑 郁症 特别明显 搜寻特殊精神疾病高发家系 最 近 L i Ma B r a z u s t o w i c z 及 其同事 在染色 体 1 上发现了一个重要的精神分裂 症易感性位点 伴有最大的分数达 6 5的连锁 1 o g 可能异质对数 这 个连锁非 常强 比任 何早 期报道 的 研究均强 1 0 0 倍 可能足以容许对易 感性基因进行克隆 这一位点的发 现是通过对一 组 2 2个祖籍凯 尔特 族和德裔加拿大家庭进行研究 而发 现的 他们有许多亲属均诊断有某 种类型的精神分裂症 该研究证明 了仔细选择家庭的重要性 因为在 几代人识别有数例患病个体的家系 需要付出巨大的努力 所以在过去 绝大多数精神分裂症遗传研究 均 集中于收集大量有成对患病同胞的 小型核心家庭 可是大量小家庭仅 能在临床和遗传学上提高样本异质 性的机会 使用诸多小家庭 样本 的一个主要部分不 能连锁于一 个特 殊点位 所 以检测连锁 的力 度大大 降低 即使这些工作在探寻精神分裂 症易感性基因方 面走 的是一条 曲折 的道路 它们仍提供了一个有希望 的新 方 向 重 要 的是应 强调 即使 识别 了 1或 2个基 因 欢迎如此 可能仍不足以充分描述精神分裂症 的病理生理机制 家族性 帕金森病 和家族性肌萎缩侧索硬化症的经验 为此提供了信息 最初的希望是 这些家族性疾病基 因突变的发现将 为顺利了解更多的散发性 帕金森病 和肌萎缩侧索硬化症提供捷径 遗 憾的是结果未能如此 散发病例发 病机制的识别是极为 困难的 它不 仅涉及基 因 的识别 而且还 涉及 各 种未知的环境因素 然而 我们可以预期 人类基因 组计划扩展至大量相关基因多态形 分析有助于该问题以及患者对特殊 治疗反应 差异 的阐 明 例如用 锂盐 治疗躁狂抑郁症以及用各种抗抑郁 药治疗该型及其他亚型重性抑郁 症 精神分裂症的分子神经病理学趋向 过去数十年的研究已揭示了精神分 裂症的一些有意义的神经病理异常 参阅 C o w a n等 和 其中 最为一致的是约有 2 0 7 5 的侧 脑室和第三脑室扩大 侧脑室增大 的中值约为 4 0 在脑室扩大 美国医学会杂志中文版 2 0 0 1 年 l 2 月第 卷第 6 期 维普资讯 的同时 大脑 总容量减 少达 5 这 在大脑皮质最为明显 减少最大 的 是颞内侧叶 包括海马 杏仁核和海 马旁回及颞上回和前额皮质 这 些异常在患病早期 即可看到 常常 象其首次精神病发作一样早并在第 一 次用药之前 提示这些异常并非 慢性精神疾病的后遗症或药物干预 所致 确实 脑室扩 大甚至在 无精 神病的精神分裂症高危个体亦有明 显扩大的倾向 当然 单独脑室扩大并不能诊 断为精神分裂症 即使是精神分裂 症患者和正常人之间其平均值亦有 差异 脑室大小在两组人群的分布 有明显的重迭 只有在比较合乎 理想时 例如并非均患精神分裂症 的同卵孪生子 才能清楚显示患病 个体脑室容量较非精神分裂症孪生 子明显增加的差异 此外 应 当指 出脑室容量增大并不限于精神分裂 症 它还见于其他脑病 为了探寻与精神分裂症相关的 更具特异性 的神经病理变化 近来 研究者将其注意力集 中于前额皮 质 该区域是灰质体积减少的一部 分 在其他事物中 这个联系区域 对工作记忆很重要 在精神分裂 症 甚至在精神分裂症父母之非精 神病子女 它均是一种注意记忆受 损的表现形式 工作记忆可从清醒 情态下保持暂时信息 的能力 以便 指导以后的反应 得到反映 与工作记忆损伤一致 M i l l 研 究亦显示大多数精神分裂症患者前 额皮质体 积减少 一 这些研 究 以 及尸检研究表明 体积减少不是由 于细胞数 目下降 而是由于前额皮 质突触连接活动下降 鉴于到前额 皮质的重要输入来 自丘脑内侧 目 前认为 其基础神经病理学部分发 生于丘脑 这已被精神分裂症患者 大脑 尸检 在前 额 皮质 发 现突 触 素 s y r m p t o p h y s in 水平降低所支持 突 触素是一个突触前终端的蛋白标记 物 近来尸检研究提示 实 际 上 丘 脑背 中核 的体积 和细胞 数 目 同时平行性减 少 该处 是丘脑输入 到前额皮质的主要来源 前额皮质影 像学研 究还 显示 情绪和认知