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头孢曲松钠生产工艺与色级的关系作者：李艳枫,王晶单位：哈药集团制药总厂(150086)【摘要】头孢曲松钠属于第三代半合成头孢菌素类抗生素，在抗生素药物中占有非常重要的地位。质量是企业的生命，保证质量是企业神圣的职责，目前头孢曲松钠生产工艺比较完善，生产出的头孢曲松钠含量较高，收率好，符合药典要求，相关物质也符合标准，只是色级不稳定，时间长了色级有升高的趋势，无法满足用户需求，而且退货不但影响企业声誉，还给企业增加了成本，为从根本上解决这个问题，重新设计工艺参数，通过改变工艺条件，正交设计，优化试验，得到了一个工艺稳定的路线，基本解决了这个问题。 【关键词】 头孢曲松钠;头孢曲松钠工艺;正交设计;优化试验;工艺设计;色级Relations of Ceftriaxone Sodium Production Process and Color-levelLi Yanfeng,et alGeneral Pharm Factory,Harbin Pharmaceutical Group Co.，LtdAbstract：The ceftriaxone sodium is the third-generation semi-synthetic cephalosporin antibiotics, it have a very important position in the area of the antibiotics.The quality is the life of the factory , and the quality assure is the enterprise sacred duty. The production process of the ceftriaxone sodium is a little perfect at present. The yield is content our standard , and the impurity and the content are according to the pharmacopoeia standard. But the color is instability. The color-level is rising along with the storage time, and this item is not content our requirement. The production is untreaded is not only affect the company’s reputation, but also increase the cost of production. To solve this problem, we re-design the production process according to orthogonal design and process optimizing. Then we have the steady process at last and have solved the problem basically.Key words：Ceftriaxone sodium; Ceftriaxone sodium production process; Orthogonal design; Process optimizing; Color头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium)6R6α,7β(Z)-3-(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代甲基-7-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物分子量为576.56分子式C18H17N8NaO7S31 结构式2 简要介绍头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌素类抗生素，属β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，血药半衰期长(7-9小时)，组织穿透能力强，毒副作用小，疗效好等优点，应用广泛。对其敏感的细菌有金葡菌(包括耐青霉素株，但耐甲氧西林者除外)、β-溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、各型变形杆菌、流感杆菌(包括耐β-内酰胺酶产生菌株)、肺炎杆菌、产气肠细菌、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、普鲁威登斯菌、多数厌氧菌和放线菌等。临床主要用与敏感菌所致的呼吸系统感染，泌尿系统感染、胆道感染，败血症，脑膜炎，腹膜炎，骨关节感染和皮肤软组织感染等，疗效满意。3 性状本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。本品在水中容易溶解，在甲醇中微溶解，在氯仿或者乙醚中几乎不溶解。4 头孢曲松钠的工艺设计4.1 头孢曲松钠的制备工艺由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由7-氨基头孢烷(7-ACA)母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成，故该品种可以看做是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噻肟杂环N-酰代反应，再进行三位三嗪杂环取代(简称“先7位后3位”);第二条是以7-ACA为原料，先经历三位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酰代反应(简称“先3位后7位”)。“先7位，后3位”的合成路线是一条经典的反应路线，具有简洁方便的特点，在理论上无懈可击，但在实际应用中存在许多缺点。目前头孢曲松钠大生产普遍采用“先3位，后7位”合成路线，再通过溶析结晶分离提纯得到头孢曲松钠产品，作为头孢曲松钠生产的最后一步精制提纯单元操作，溶析结晶过程不仅关系到产品收率，更是控制产品质量的关键步骤，安排合理的工艺路线和操作条件对产品质量的控制和经济效益的提高具有极其重要的意义。4.2 原料名称规格外观提供单位头孢曲松钠粗品含量>98%类白色哈药总厂121车间生产甲醇(分析纯)含量>99.5%无色透明天津科密欧化学试剂开发中心活性炭——黑色粉末衢州市云合炭业有限公司丙酮pH=6-10水份<0.5%无色哈药总厂115车间回收去离子水pH=5-7电导率2无色哈药总厂114车间生产4.3 仪器名称型号出处电子天平BP-3100S北京赛多利斯仪器系统有限公司增力电动搅拌器JJ-2江苏省金坛市医疗仪器厂微型循环真空泵 DDS-UBQ-BN江苏省金坛市医疗仪器厂真空干燥箱DZF-1B上海跃进医疗器械厂干燥灭菌器GM-250余姚仪器仪表厂玻璃仪器——哈尔滨市医药公司玻璃仪器批发站 4.4 原辅料质量标准序号项目药典标准企控标准采购标准(非无菌)1性状白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末2水份8.011.08.810.88.510.53有关物质≤0.5(任一杂峰)≤2.0(杂峰总和)≤0.3(任一杂峰)≤1.5(杂峰总和)≤0.3(任一杂峰)≤1.5(杂峰总和)4含量≥84.0≥87.5≥87.55有效期三年三年三年6依据中国药典4.5 试验过程将符合采购标准的头孢曲松钠粗品加入到常温去离子水中，边搅拌边加，待溶液全部澄清后加入乙二胺四乙酸二钠和亚硫酸氢钠，完全溶解后加入甲醇，再加入活性炭，脱色30分钟，用布氏漏斗抽滤，用去离子水洗炭饼，合并滤液和洗液，用丙酮滴混合液至微混，加入晶种引晶，养晶30分钟，继续滴丙酮至工艺用量，再养晶30分钟，抽料，用丙酮洗两次，边搅动结晶液边抽滤，抽干后将头孢曲松钠晶体放入玻璃盘内，用取样勺压碎放入真空干燥箱内干燥8小时，取样送化验室测水份色级和纯度。4.6 工艺流程图 5 实验部分和实验过程5.1 前期条件筛选头孢曲松钠色级控制看起来很容易，操作也很简单，但实际上头孢曲松钠的色级却不稳定，究其原因有可能是生产中的操作误差所致，虽然我们的工艺已经成型，但色级问题多多少少制约着头孢曲松钠的质量，经过分析验证，我们认为影响头孢曲松钠色级的因子有三个：加炭的量，炭脱时间和加入亚硫酸氢钠的量，下面的表格，可以清晰地看到三个因子的变化。表1 影响因子：A：活性炭的量B：炭脱时间C：亚硫酸氢钠用量水平因子 123A(活性炭的量)0.4g0.5g0.6gB(炭脱时间)10分钟20分钟30分钟C(亚硫酸氢钠用量)0.08g0.09g0.10g将影响色级的三个因子，分别做小试，可以看出：活性炭的量越大色级越低，炭脱时间越长色级越低，亚硫酸氢钠用量越大色级越低。5.2 试验设计用三个因子的变量分别组合进行正交设计，优化试验，选择最佳工艺路线和最佳组合。 表2 三水平因素正交表列号123结果因子处理号ABC色级11115.5#21225#31335#42125#52234#从以上表格中我们可以看出，加炭量和炭脱时间对色级影响较大，属主要因子，亚硫酸氢钠影响较小，属次要因子。6.问题讨论6.1 头孢曲松钠的合成过程对头孢曲松钠的色级有影响吗?头孢曲松钠的合成工艺很复杂，原辅料的质量在合成中很重要，其中7-ACT尤为重要，7-ACT的含量越高，水份越低，色级越好。6.2 温度在头孢曲松钠的重结晶过程中起什么作用?头孢曲松钠在水中溶解度很大，但与温度有一定关系，温度太低，使得头孢曲松钠的收率偏低，这在生产中是不可取的;而温度过高，增加色级，而结晶过程是一个放热过程，最初形成的晶核很小，经过养晶的过程，晶核不断地吸引壮大，形成有规律的晶型;如果不控制结晶过程的温度，温度升的过快过高，就会使头孢曲松钠分解产生副产物，温度在重结晶过程中很重要。6.3 头孢曲松钠的色级是如何检测的?头孢曲松钠色级的测定是根据药典规定的方法检测的，即取头孢曲松钠5份，各0.6克，分别加水5毫升，溶解后溶液应澄清无色;如显色，与黄色，黄绿色或橙黄色(标准比色液)比较，供试品溶液颜色不应超过。6.4 炭在头孢曲松钠重结晶过程中很重要吗?炭在头孢曲松钠重结晶过程中起着举足轻重的作用，炭有吸附作用，可以吸附杂质，降低杂质带来的颜色。【参考文献】 1 国家药典委员会，中华人民共和国药典，2005年版S.北京：化学工业出版社，2005.2 Reiner R Weissu，Brombacher，U,et，al，Ro12-9904/001，a novel potent and long-acting parenteral cephalosporinJ，J Antibiot，1980，33(7)：783.3 许思忠，陆履康，蒋以隶等.头孢三嗪合成研究J.中国抗生素杂志，1994.19(2)：124.4 潘杰.头孢曲松钠结晶过程研究D.天津：天津大学化工学院.2004.2.17.5 徐林，余方建，胡昌勤.国产注射用头孢