「心力衰竭治疗的最新研究进展（心力衰竭）」.doc

心力衰竭治疗的最新研究进展心力衰竭是心排血量绝对或相对不足，不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。目前，心力衰竭已经成为当今世界最具有挑战性的心血管疾病之一。据WHO 统计, 普通人群中心力衰竭的发病率高达1. 3% 5. 6% , 而且这一比例随着年龄的增高而不断增加。美国的心力衰竭发病率为1. 5% 2%, 每年有40万 70万新增病人, 他们每年住院和门诊的花费约11亿美元。毫无疑问, 心衰已成为心血管疾病的主要杀手, 人口老龄化、冠心病发病率的不断增高, 都是造成心力衰竭病例数上升的主要因素。目前, 我国由于长期以来人们对心力衰竭的认识有限, 对心力衰竭患者的诊治也缺乏规范管理, 所以它的危害性往往被人们忽视。上海中山医院诸俊仁教授对此表示担忧, 认为“一些已被国际多中心临床研究证实有效降低心衰病人死亡率和住院率的药物在实际临床应用中严重不足”。不过可喜的是，过去的时间里心力衰竭研究方面出现许多成果。 包括各种临床指南的更新，心力衰竭研究新进展的共识。美国医学会提出的将心脏移植作为心脏病的次选治疗, 以及一些临床试验的最新发现。心衰的治疗除了已经被大家认可的利尿剂、强心药物、扩血管药物B-受体阻滞剂外针对发病机制, 其治疗有了以下进展。1 药物治疗的最新进展11 血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) ACEI 治疗CHF的独特性在于其具有双重作用, 既阻滞Ang 的生成又能增加缓激肽的作用, 从而直接或间接地缓解了许多危险因素。ACEI能抑制心肌组织中的RAS, 逆转心肌和血管壁的增厚, 降低心脏负荷, 使心室重塑得以逆转, 心肌的基因表达得以恢复。ACEI增加缓激肽的作用是通过抑制其降解来完成的。缓激肽作用于血管内皮的缓激肽受体, 促进一氧化氮( N0 )等舒血管因子释放, 增加前列环素水平, 抑制交感神经系统的兴奋性, 调节或降低肾上腺素能活性, 降低儿茶酚胺、肾素血管紧张素、加压素、内皮素在血中水平: 从而扩张小动、静脉系统, 减轻心脏前后负荷, 改善心力衰竭的血液动力学变化, 减少心肌耗养量, 提高心肌效率, 降低心力衰竭患者的死亡率。美国和欧洲的心衰治疗指南一致认为: 全部心衰患者, 包括NYHA级无症状心衰, 均需用ACEI, 并且需无限期的终身应用。除非有禁忌症或不能耐受。治疗宜从小剂量开始, 逐步递增至最大耐受量或靶剂量, 而不需按症状的改善与否来调整剂量。老年患者最好采用短效制剂以防止底血压和肾脏反应。12 特异性血管紧张素 (Ang) 受体AT1阻滞剂 Ang具有促进心肌肥厚、血管平滑肌细胞肥厚和增生的作用。在动物模型中注入Ang 可导致阻力血管中膜增厚以及中膜厚度/管腔直径之比增加。新近有研究表明心、脑、肾中的Ang的生成途径为双通道: 一条为ACE途径, 另一条为非ACE途径( 糜酶途径)。因此, 单用Ang AT1受体阻滞剂比单用ACEI疗效更佳。Schiffrin比较了ACEI和Ang AT1受体阻滞剂对逆转血管壁肥厚的疗效, 结果发现ACEI治疗组的壁/腔比有所下降, 但未完全恢复到正常范围。而Ang AT1 受体阻滞剂则可以完全逆转血管壁肥厚。Ang受体阻滞剂是继ACEI之后的新一类抗高血压药物, 与ACEI相比, 此类药物直接作用AT1受体, 避免了ACEI的缺点。降压作用安全可靠, 副作用少, 对常用将压药疗效不好或用ACEI后出现顽固性干咳的轻、中、重度高血压病人有较好的效果。13 醛固酮拮抗剂 心力衰竭时醛固酮降解受损且许多因子可调节醛固酮的合成。如血管紧张素 、促肾上腺皮质激素( ACTH ), 以及高钾血症、内皮素、催乳素、血管加压素、儿茶酚胺、乙酰胆碱等, 也可以刺激醛固酮的合成。醛固酮在心衰中发挥着重要作用: 引起心肌和周围血管纤维化、钾镁丢失、儿茶酚胺释放、内皮功能失调、血管顺应性降低、通过增加纤溶激活物抑制物的水平抑制纤溶。醛固酮拮抗剂在心衰时的作用不仅仅是保钾利尿, 还可减少镁的丢失、减少心肌纤维化、减少心肌重构、防止或减少恶性心律失常、改善血管顺应性。心衰患者在使用ACE I治疗中, 即使是大剂量、长疗程, 也不能完全抑制醛固酮的产生, 存在所谓醛固酮逃逸( aldosterone escape)。这种醛固酮逃逸的确切机制还不清楚, 但醛固酮逃逸现象的存在提示心衰时仅仅使用ACEI抑制醛固酮的产生是不够的。1.4 基因重组人脑钠肽( rhBNP) 现在认为CHF的病理生理学表现主要在于心室重构和神经-内分泌-细胞因子系统的激活,包括肽类信号系统中的具收缩血管作用的内皮素系统和扩张血管功能的钠利尿肽系统。脑钠肽( brain natriuretic peptide,BNP)和心钠肽( atrial natriuretic factor, ANF) 是钠利尿肽的主要成员。以BNP为代表的钠利尿肽系统在CHF是分泌增多,可以认为是一种代偿反应, 其在一定程度上能拮抗肾上腺素能, 肾素-血管紧张素-醛固酮和内皮素系统的活性, 松弛血管平滑肌细胞而扩张外周动静脉血管, 增加钠的排泄而利钠利尿,减轻心脏的前后负荷, 有益于CHF 病情的缓解。基因重组人脑钠肽(rhBNP) 即是在此基础上首先在美国研制成功并已成为新一代静脉注射用治疗CHF的药物, rhBNP能产生有效的快速的剂量相关性的扩血管作用, 并在静脉滴注期间一直持续发挥作用。它能降低全身性血管阻力、全身性动脉压、肺毛细楔压、右房压及平均肺动脉压, 所产生的扩血管作用不引起心率的变化, 有利尿, 提高心输出量和(或) 降低醛固酮的水平的作用。在心力衰竭住院患者中, rhBNP 能改善患者的症状,其主要的副作用为剂量相关性的低血压。因此, rhBNP是一个用于急性心力衰竭住院患者治疗的很有前途的扩血管药物。1.5 内皮素受体拮抗剂 心力衰竭时由于神经激素内分泌激活, 使血浆肾上腺素、血管紧张素 浓度增加, 可使内皮素-1( ET-1)合成和分泌增加; 心力衰竭ET-1浓度增加, 对心力衰竭的主要不利作用是: 通过与内皮素受体ETA 结合产生强烈的缩血管作用使总外周血管阻力更增加。通过抑制心肌收缩力使心功能更减退, 心输出量更减少。ET-1具有促增生作用, 可促使心肌肥厚, 使心肌内收缩成分减少, 非收缩成分增加, 使心功能更趋恶化。由于心肌肥厚和收缩成分的减少, 使心律失常发生率和心源性死亡发生率增加。通过对抗一氧化氮的作用, 使一氧化氮的舒血管作用受到抑制等等。由于ET -1在心力衰竭发生发展中的许多不利影响, 通过减少ET-1的合成或分泌, 或减少ET-1和ETA的结合, 就成为治疗心力衰竭的一种新的思路或新的途径。通过这些治疗, 不仅可扩张血管, 降低总外周血管阻力和心脏后负荷, 使临床症状缓解, 而且可阻滞心力衰竭病理过程的进展, 有可能起到改善预后的作用。1.6 高渗盐水合并利尿剂高渗盐水和利尿剂都是老药,但高渗盐水合并利尿剂治疗难治性心衰却是一个新理念, 一个向传统观念挑战的新策略。顽固性心衰常合并低钠血症, 静脉输入3%高渗盐水是纠正低钠血症的常用的方法, 但对于顽固性心衰患者, 静脉输入高渗盐水, 尤其是在输入量过大时常因血容量快速扩张而加重心衰。在有强心药物和扩血管药物应用的基础上补充3%高渗盐水治疗CHF稀释性低钠血症只要控制输入速度临床上观察不会引起心衰加重。输入高渗盐水后使用利尿剂可较快地改善心功能和消除水肿, 其机制可能是由于输入高渗盐水后血钠浓度提高, 使血浆晶体渗透压升高,有利于将组织间隙及细胞内水分吸入到血液循环中, 因有扩血管剂和强心剂的保护, 使心功能处于相当稳定状态, 然后使用利尿剂即可将体内过多的水分从肾脏排出体外, 这样就可避免水肿液在移入血液循环之前单纯用利尿剂而造成的低血压和水肿并存。这样先补盐后利尿, 如此循环往复即可将血钠浓度较快提高, 并可将体内多余水分排出, 减轻心脏前负荷、改善心功能、消除水肿, 因而也可减少低钠血症引起的并发症如恶性心律失常等的发生。这种先补钠后利尿纠正CHF稀释性低钠血症的方法, 或可称之为“动态平衡法”。2 基因治疗心力衰竭各种心血管疾病的晚期均可能导致心力衰竭。心力衰竭的病理学和分子生物学机理已得到认识, 使得基因治疗成为可能。首先, -肾上腺素能受体(- ) 在调节心脏的亲离子状态十分关键。将人-基因的腺病毒载体注射到心力衰竭的动物心肌, 发现可增加心室的收缩功能, 同样经冠状动脉内注射该载体, 基因和异丙肾上腺素刺激后心脏收缩功能均显著提高。其次, 心肌细胞的收缩是由于肌质网Ca2+ 通道开放, 释放Ca2+入胞浆中, 而舒张是由于肌质网Ca2+-ATP酶泵( SERCA)对钙的摄取。心力衰竭时SERCA mRNA 水平逐渐降低, 将SERCA基因导入人心衰心肌细胞中, 使心肌细胞中SERCA表达增加, 可达到改善心肌收缩和舒张的功能, 是心衰基因治疗的又一有效途径。另外还有动物试验研究表明缺血心肌注射携载抗凋亡因子Bc-l2的腺病毒载体同样降低缺血心肌细胞凋亡和重塑, 对缺血后心力衰竭的心脏有保护作用。3 干细胞移植近十年来应用干细胞移植防治心力衰竭的方法越来越受到关注, 目前实验与临床研究分别证实胚胎干细胞、胚胎心肌细胞、骨骼肌成肌细胞、血管内皮前体细胞、异种、同种异体或自体骨髓干细胞等细胞移植能有效地分化成为心肌细胞或心肌样细胞, 并改善心功能, 细胞移植已为病损心脏细胞重建及衰竭心脏功能恢复提供了一种全新治疗方法 18 20 。骨髓干细胞具有自我更新、定向分化成为包括心肌细胞等多种组织细胞的潜能, 其增殖分化能力能持续终生, 已成为细胞移植治疗心力衰竭的主要细胞源。自体骨髓干细胞移植治疗心力衰竭实验与临床研究历程仅有6年, 目前尚有很多问题急待于解决。最主要的问题是细胞移植后移植细胞在心肌内分布率、成活率和分化率低, 直接影响实验与临床治疗心力衰竭疗效, 并且远期疗效尚不能肯定, 另一主要问题是最佳移植方法选择与建立。另外还有很多问题尚需要解决, 如骨髓干细胞如果输注人心肌纤维疤痕内是否进一步加重心肌纤维化? 骨髓干细胞在分化为新的心肌细胞并与宿主心肌细胞匹配过程中, 理论上电生理协调需要一定的过程, 这一过程中能否在心室肌内产生折返通路, 诱发室性心律失常? 都值得今后探索。4心衰研究的热点心室重塑研究慢性心衰的病理生理有两个难题: 1，心衰的病因各异；2，心衰不单是血液动力学功能障碍, 还涉及到神经内分泌和免疫系统机制。后者的研究才刚刚起步，已知它们的确参与了心衰的发生和发展，详细机理尚在研究中。当今研究心衰的重点已转移到心室重塑。认为这是心衰发生发展的基础。临床表现为心室肥厚、心腔扩大呈球形改变。一般伴有EF降低。目前认为，无论何种病因所致心衰都或快( 如大面积心梗) 或慢( 如高血压) 通过心室重塑最终导致心衰，并认为临床一旦出现心衰症状时心室重塑已达晚期。按目前已有的治疗很难停止或逆转重塑病程。针对以上认识，各家已将研究重点放在如何早期发现和及早纠正介导心室重塑的各种因子, 希望从根本上改进心衰的预后。4.1心室重塑的特征4. 1. 1胚胎基因的表达人类心肌细胞在出生后不能再分裂, 属终末分化细胞, 也不能很快合成蛋白质。当在各种原因引起心脏超负荷时, 机体为了应激, 再次动用胚胎基因来加速合成胚胎蛋白, 后者能很快致心肌增长肥大, 但功能很差, 这种心肌细胞不能正常的进入细胞周期, 以致寿命缩短( 细胞凋亡) 。与心肌梗死细胞坏死不一样, 细胞凋亡不伴有炎症反应。但最终都是细胞丧失, 代之以胶原沉着, 心肌纤维化, 肥大的心肌相对缺血, 细胞内线粒体缺少, 合成能量减少, 加速心肌细胞死亡和重塑。4. 1. 2心肌细胞间质纤维化由于胚胎基因的表达,细胞外基质增生, 纤维母细胞等非终末分化的心肌细胞增生并可进入细胞周期, 导致间质纤维化, 影响心室舒张功能。冠脉周围纤维化影响冠脉舒张, 导致心肌缺血,进一步可促使室性心律紊乱和猝死。4. 1. 3快速型肌浆蛋白转变成缓慢型肌浆蛋白, 重塑心肌的收缩功能。4. 2心室重塑的介导因子虽然心室重塑的整个过程尚不完全清楚, 但是已知以下许多介导因子可能加速心室重塑: 去甲肾上腺素； 循环和组织局部Ag； 醛固酮； 内皮素, 尤其是内皮素； 氧自由基和NO； 细胞因子, 主要是肿瘤坏死因子-A( TNF-A) 和白介素-6； 生长因子, 包括纤维母细胞生长因子、血小板衍生生长因子等。这些介导心室重塑的因子血浓度大多与心衰的严重程度成正比, 并能通过胚胎基因使心肌细胞发生肥大、重塑、凋亡, 还能增加心脏纤维母细胞的增长和间质纤维化。比较复杂的是它们之间有的是相互促进或相互制约, 有时很难判断何者起主导作用。我们对有些重塑介导因子( NE、Ag、醛固酮) 的治疗已经比较熟悉, 后面四种介导因子的相关治疗初步经动物实验证实有效,有的已试用于临床。已有内皮素受体拮抗剂( Bosentan)和内皮素转换酶抑制剂用于治疗内皮素-过多。前者已有初步临床结果, 大剂量Bosent