（有机化学专业论文）溴代二羟基二苯醚类化合物的合成与抑菌活性研究.pdf

t q 四川大学硕士学位论文 溴代二羟基二苯醚类化合物的合成与抑菌活性研究 有机化学专业 研究生金洪指导教师王玉良 摘要 大量文献报道天然多溴代羟基二苯醚类化合物具有优良的生物活性 它们 对多种革兰氏阳性菌和阴性菌具有较好的抑制作用 而寻找效能更高 应用范 围更广 选择性更好而毒性更低的具有生物活性的目标物一直是化学和药物学 等相关专业的科技工作者所关注的方向 本文致力于溴代二羟基二苯醚类化合 物的合成与生物活性研究工作 合成了1 1 个溴代二羟基二苯醚类化合物 其中 7 个为未见文献报道的新化合物 其结构经氢核磁共振 红外 质谱以及元素 分析等方法得到证实 并对化合物的生物活性进行了初步研究 取得了以下一 些具有创新性的研究结果 1 模拟天然多溴代2 2 一二羟基二苯醚类化合物的结构 合成了3 个具 有仿天然化合物结构的溴代2 2 一二羟基二苯醚类化合物 其中1 个为新化合 物 2 设计并合成了8 个和上述仿天然化合物结构相类似的溴代2 4 和 4 4 一二羟基二苯醚类化合物 其中6 个为新化合物 3 通过对多种细菌的抑茵活性的研究 发现结构与性质的一系列关系 溴代二羟基二苯醚类化合物均具有较强的抑菌活性 仿天然的溴代2 2 7 一二羟基二苯醚和与仿天然化合物结构相类似的溴代2 4 和4 4 一二羟基 二苯醚的抑菌活性基本相当 溴原子数目并非总是越多越好 4 所有目标物分子中的溴原子均不在二苯醚醚键的邻位 整个分子不会 形成高毒性的二啄英类化合物 并且它们的综合性能和三氯新相当 而后者是 3 四川大学硕士学位论文 目前在国内外广泛应用于医药 农用品 纺织品 日化及公共卫生领域的高效 低毒广谱抗菌剂 进一步深入研究有可能发现新的抗菌剂优良品种 本论文研究了溴代2 2 2 4 和4 4 一二羟基二苯醚的结构与抑菌活性 的关系 不仅为进一步设计新的高生物活性 低毒副作用的二苯醚类抑菌剂提 供了一定的参考依据 并且此类目标物可望在医疗和农用化学品领域具有实际 的应用价值 关键词 溴代二羟基二苯醚 合成 抑菌活性 4 4 t i 四川大学硕士学位论文 s t u d i e so ns y n t h e s i sa n da n t i m i c r o b i a la c t i v i t i e so f b r o m i n a t e dd i h y d r o x yd i p h e n y le t h e r s m a j o r o r g a n i cc h e m i s t r y p o s t g r a d u a t e h o n gj i na d v i s e r y u l i a n gw a n g a b s t r a c t m a n ya r t i c l e sh a v er e p o r t e dt h a tn a t u r a lp o l y b r o m i n a t e dh y d r o x yd i p h e n y l e t h e r sh a de x h i b i t e dg r e a ta c t i v i t i e si n b i o a s s a y s t h e yh a dg r e a ta n t i m i c r o b i a l a b i l i t i e sa g a i n s tg r a mp o s i t i v eb a c t e r i aa n dg r a mn e g a t i v eb a c t e r i a i ti sav e r y i m p o r t a n tt a r g e t t oo b t a i nm o r ec o m p o u n d sw h i c hh a v eh i g h e re f f e c t w i d e r a p p l i c a t i o n b e t t e rs e l e c t i v i t y a n dl o w e rt o x i c i t y t h i sa r t i c l ec o n c e n t r a t e so n s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e so fb r o m i n a t e dd t h y d t o x yd i p h e y le t h e rd e r i v a t i v e s e l e v e nc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d i s o l a t e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r 1 hn m r m s a n de l e m e n t a la n a l y s i s s e v e no ft h e mw e r eu e wc o m p o u n d s t h eb a s i cb i o l o g i c a l a c t i v i t yr e s e a r c ho ft h et a r g e tm o l e c u l e sw a sc a r r i e do u t t h ef o l l o w i n gi n n o v a t e d r e s u l t sw e r ea c h i e v e d 1 t h i e eb r o m i n a t e d2 27 一d i h y d r o x yd i p h e n y le t h e r sw h i c hh a v et h ea l i k e s t r u c t u r eo fn a t u r a lp r o d u c t sw e r es y n t h e s i z e d i s o l a t e da n de h a r a c t e r i z e db yi r 1 hn m r m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s o n eo ft h e mi sn e wc o m p o u n d 2 e i g h tb r o m i n a t e d2 4 a n d4 47 d i h y d r o x yd i p h e n y l e t h e r sw e r e s y n t h e s i z e d i s o l a t e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r 1 hn m r m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s s i xo ft h e ma r en e wc o m p o u n d s 3 a n t i m i e r o b i a la b i l i t i e so ft h eb r o m i n a t e dd i h y d r o x yd i p h e n y le t h e r sa g a i n s t e i g h tb a c t e r i aw e r et e s t e da n dt h ef o l l o w i n gr e s u l t sw e r eo b t a i n e d 幻 a l lo ft h e 5 四川大学颀士学位论文 t e s t e dc o m p o u n d sh a ds t r o n ga n t i m i c r o b i a la b i l i t i e s b b o t hb i o m i m e t i cn a t u r a l b r o m i n a t e d2 2 一d i h y d r o x yd i p h e n y le t h e r sa n db r o m i n a t e d2 4 a n d4 4 一d i h y d r o x yd i p h e n y l e t h e r sh a dt h es i m i l a ra n t i m i c r o b i a la c t i v i t i e s c t h e c o m p o u n d sw i t ht h em o r eb r o m i n ea t o m sh a dn o ta l w a y st h eb e t t e ra n t i m i c r o b i a l a b i l i t i e s 4 b r o m i n ea t o m so fa l l t a r g e tm o l e c u l e sa r en o ta tt h eo r t h o p o s i t i o n so f e t h e rl i n k a g e so fd i p h e n y le t h e r s i ti si m p o s s i b l et h a tt h e yg e n e r a t et h eb r o m i n a t e d d i b e n z o p d i o x i n sw i t ht h eh i 曲t o x i c i t y i na d d i t i o n t h e i ra c t i v i t i e sa r es i m i l a rt o t h a to ft r i c l o s a nw h i c hi s w i d e l yu s e da n t i m i c r o b i a la g e n t i nm e d i c i n e a n d a g r i c u l t u r ea n ds oo na th o m ea n da b r o a d t h et h o r o u g l ir e s e a r c hi nf u t u r ec a n p r o v i d ep r o b a b l yt h eg o o da n t i m i c r o b i a lc o m p o u n d s t h e s es t u d i e s0 nt h er e l a t i o no ft h es t r u c t u r eo fb r o m i n a t e d2 2 2 4 7 a n d 4 4 d i h y d r o x yd i p h e n y le t h e r sa n dt h e r e l a t e da n t i m i e r o b i a la b i l i t i e sn o to n l y s u p p o r t e ds o m er e f e r r e n c et om o r ed e s i g no nn e wh i g l lb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dl o w t o x i c i t yd i p h e n y le t h e r s b u ta l s ot h e yp o s s i b l yh a v et h ep r a c t i c a la p p l i c a t i o ni nt h e f i e l d so fm e d i c a lt r e a t m e n t sa n da g r i c u l t u r a lc h e m i c a l s k e y w o r d s b r o m i n a t e dd i h y d r o x yd i p b e n y l c t h e r s s y n t h e s i s a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t i e s 6 四川大学硕士学位论文 第一章天然多溴代羟基二苯醚类化合物的研究概况 天然产物专指由动物 植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次 代谢产物 以及生物体内源性生理活性化合物 有机化学是从研究天然产物开 始的 发展至今 天然产物化学仍是这门学科中极为重要和富有活力的研究领 域 它与生物学 药物学 农艺学等学科密切相关 它的成果可广泛应用于医 药 州 食品 轻工m 1 农药 等领域 各种动植物 微生物和海洋生 物为主要研究目标的天然产物化学工作 已经成为我国寻找有价值的目标化合 物的重要研究途径 天然多溴代羟基二苯醚类化合物是存在于海洋海绵体中的一类抑菌活性物 质 国内外学者对此类化合物进行了大量的研究工作 发现它们都具有较好的 抑菌活性 能有效地抑制革兰氏阳性菌和阴性菌 另外它们还能抑制金色葡萄 球菌 毛癣菌和细胞毒素等 下面分别就天然多溴代羟基二苯醚类化合物的提 取和天然多溴代羟基二苯醚类化合物及其衍生物的合成简介如下 1 天然多溴代羟基二苯醚类化合物的提取与生物活性研究 1 9 6 9 年哥伦比亚大学的s h a r m a g m 等 在研究一种海洋海绵体 d y s i d c ah c r b a c c a 的抗菌活性时 发现了一种具有抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴 性菌的有机物 以硅酸镁柱对这种海绵体的有机溶剂提取物进行色谱分离得到 5 个多溴代2 一羟基二苯醚 它们都具有多溴代羟基二苯醚的结构 具有二苯醚 骨架并含有酚羟基及溴原子取代基 且都具有较好的抑制革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌的能力 其结构式如下 卧崩b r 冷o h 由b r 串o h b 由b r 审o h 阶 化合物1 化合物2化合物3 7 有 1 9 8 1 年美国科学家r o b e r tc a p o 等 报道从澳大利亚西海岸的一种海绵体 中提取出一种多溴代2 一羟基二苯醚 并通过x r a y 晶体射线分析确证是一种新 的化合物 b r o h b 协卧 化合物6 同一年 美国科学家b r a dc a n 6 等 从产自1 w a y a m a 海湾的海洋海绵体中 除了分离出6 个多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 2 3 4 5 和6 外 还分离 出2 个多溴代2 2 一二羟基二苯醚 化合物7 和8 并对它们的结构进行了 报道 b 协 b 辩 同时b r a dc a r t 6 等为了研究此种海绵体中是否含有高毒性的溴代二嗯英类 化合物 他们以化合物3 为底物 在一定条件下合成了高毒性的溴代二嗯英类 8 澳大利亚科家r a y m o n ds n o r t o n 等 也在这一年从来自堤礁的海洋海绵 d y s i d e ah e r b a c c a 中分离出2 个多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 0 和1 1 和2 个多溴代2 2 一二羟基二苯醚 化合物7 和8 并使用1 一1 h 对它们的结构进 行确证 b r b r 化合物1 0化合物l l 1 9 8 6 年美国科学家b r a dc a r t 6 等 1 在研究海绵体时从海绵体所吃的裸鳃亚 目动物身上提取出化合物1 和3 1 9 9 0 年美国加利福尼亚大学海洋学学院的j a v i e rs a l v d 和d j o h n f a u l k n c r 1 共同报道了关于从菲律宾获得的d y s i d c ah e r b a c c a 类海洋海绵体中 分离出的2 个多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 2 和1 3 即3 4 5 6 一四溴一2 一 2 一溴苯氧基 苯酚和3 4 5 6 一四溴 2 2 4 一二溴苯氧基 苯酚 噼b r o h 卧螂b r o h b r 融 嘶 四川大学硕士学位论文 一 并且他们通过实验证实这两种多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 2 和1 3 有 大致相等的抗革兰氏阳性葡萄球菌和杆状枯草菌的能力 同时他们还将化合物1 2 和1 3 分别甲基化得到了相应的多溴代2 一甲氧基 二苯醚 化合物1 4 和1 5 结构式如下 噼broch3 b 锑br o c h 3 经生物活性实验证实 化合物1 4 和1 5 没有相应的抗菌活性 这说明了羟 基在多溴代2 一羟基二苯醚类抑菌剂中起着重要的和不可替换的作用 1 9 9 3 年澳大利亚科学家l i n d s a yj b u s s a u 等 1 从一种叫c a l l y s p o n g i d a es p 的海洋海绵体中分离出化合物6 并首次验证了多溴代2 一羟基二苯醚的药理学 活性 实验结果表明 化合物6 具有抑制豚鼠回肠收缩的能力 当化合物6 的浓度达到2pm o l l 时就能够减小回肠自发收缩的力量和频率 化合物6 1 9 9 5 年俄克拉何马大学的x i o n gf u 和加利福尼亚大学海洋学学院k e r r y m h 等 1 人报道了从斐济附近地区的海绵体d y s i d e a 中分离出了一系列多溴 代羟基二苯醚 包括8 个多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 2 3 6 1 0 1 1 1 6 和1 7 和4 个多溴代2 2 一二羟基二苯醚 化合物7 8 1 8 和1 9 结构 式如下 1 0 强 l b 四川大学硕士学位论文 o c h 3 o ho c h 39 mo ho h b 众婶一岭 q b 戡冷簿卧 o ho h 卧立论町 化合物1 9 x i o n gf u 等详细研究了此系列化合物对致癌酶生化途径的影响 证实部分 化合物能抑制肌甙单磷酸脱氢酶 i m p d h 鸟嘌呤核苷单磷酸合成酶 g m p s 和1 5 一脂肪氧合酶 1 5 一l 0 等致癌酶生化途径 随后在1 9 9 6 年x i o n gf u 等 1 再次报道了5 个多溴代2 羟基二苯醚 其中 4 个为已经报道的化合物 化合物1 2 3 和6 同时还分离出了一个微量 代谢物成份 是一种新的多溴代2 一羟基二苯醚 化合物2 0 结构如下 8 由啵 1 9 9 7 年德国科学家d i a nh a n d a y a n i 等 报道从来自印度尼西亚的海洋海 绵体 d y s i d e a h e r b a c e a q 提取出了6 个多溴代2 一羟基二苯醚类化合物 化合物 3 1 2 1 3 2 1 2 2 和2 3 它们的结构都通过n m r 分光镜和质谱分光镜得以 确定 其中化合物2 1 2 2 和2 3 为新的多溴代2 一羟基二苯醚化合物 这6 个化 合物都具有抗革兰氏阳性杆状枯草菌和植物病原体菌的能力 并在对海虾的毁 坏性的生物鉴定上 化合物1 2 和1 3 的活性最好 这些化合物的结构如下 1 1 四川大学硕士学位论文 既 化合物3 bro h b 匆b r 坶o h 化合物1 2 化舍物1 3 棘b r 冷o h 卧觑b r 越o hb r o h 町辑冷卧觑越b r 町 b r 化合物2 l化合物2 2 b r 化合物2 3 2 0 0 0 年b m c ce b o w d e n 等 从澳大利亚附近的一种海绵体中分离出一种 新的多溴代2 一羟基二苯醚 化合物2 4 经肝a y 和氢核磁确证 化合物2 4 b r b r 同一年 澳大利亚科学家g e o r g em c a m e r o n 等 1 在研究d y s i d e a 海绵体时 也分离出两种多溴代2 2 一二羟基二苯醚 化合物7 和8 2 0 0 1 年俄罗斯科学家n a t a l i ak u t k i n a 等 在研究澳大利亚的一种海绵体 d y s i d e ad e n d y i 时除了分离出1 个多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 0 与2 个 多溴代2 27 一二羟基二苯醚 化合物7 和化合物8 同时他们还分离出了5 个新的多溴代二嗯英类化合物 化合物2 5 2 6 2 7 2 8 和2 9 璇 研向 旷 四川大学硕士学位论文 化合物2 5 卧 冷o c h a b r 冷o h 卧 b rb r 化合物2 6 b r 化合物2 7 b 似o hb r 卧卑 o c h 3 2 0 0 2 年n a t a l i ak u t k i n a 等啪1 对d y s i d e ad e n d y i 海绵体进行了进一步研究 他们除了分离出一个已知的多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 6 和他们在2 0 0 1 年报道的2 个多溴代二啄英类化合物 化合物2 6 和2 9 外 还分离出两个新 的多溴代二嗯英类化合物 化合物3 0 和3 1 通过对这些化合物进行海胆受 精卵的细胞分裂实验表明 含有羟基的多溴代二嗯英类化合物 化合物2 5 2 8 和3 0 的毒性远远大于没有羟基的二唔英 化合物2 6 和2 9 并且在化合物2 5 2 8 和3 0 中 化合物2 8 的毒性最大 i c 翮值达1 1 州 也大于多溴代2 一羟基二 苯醚 化合物1 6 的毒性 化合物1 6 的i c 值为4 7 州 b 众o c h 3 簿o h v 玲o h 射b v 冷o c h 3 卧 b r u rb r 化合物1 6 化合物3 0化合物3 1 同时为了证明化合物3 1 的存在 他们以化合物1 6 为底物 在一定条件下 化合物1 6 能够转变成化合物3 1 可见 天然多溴代2 一羟基二苯醚 化合物 1 6 在 定条件下可能生成高毒性的天然多溴代二唔英 化合物3 1 2 0 0 3 年西班牙科学家j c s n s m g c ld cl af u e n t c 等 在研究与失明有关的醛 1 3 较 他 羟 2 0 0 4 年沈阳药科大学的h o n g w e il i u 等 1 用来自帕劳群岛的海绵体 p h y l l o s p o n g i ad e n d y i 分离出1 1 个多溴代二苯醚进行了抗海星卵母细胞成熟活 性 g 2 m 阻断活性 和抗微管蛋白聚集活性研究 具有两个游离酚羟基的多溴代 2 2 一二羟基二苯醚类化合物 化合物7 8 和1 9 具有较好的抑制能力 而只 含有一个羟基的多溴代2 一羟基二苯醚 化合物3 1 0 1 6 3 3 3 4 和3 6 与没 有含羟基的多溴代2 2 一二甲氧基二苯醚 化合物3 2 3 5 和3 7 却没有抑制能 力 b r b r o o h 3o ho c h 3 o h o c h 3 o c h 3 牵对融b 卓斡卧b 龟玲町 9 c h 3 o h i o c h 3i o c h b 鱼 仑b r b b b 淬r y b r p y 卧 1 4 2 0 0 5 年y a m i n g x u 在研究与肿瘤有关的因素时发现从d y s i d e a s p 海洋 海绵体中分离出的两种多溴代2 一羟基二苯醚 化合物3 和6 能够抑制t i e 2 激 酶的活性 从而减小肿瘤的增长 一 同一年 澳大利亚科学家m a d h a v is a g r a w a l 等 从海绵体中分离出化合 物3 8 2 天然多溴代羟基二苯醚类化合物及其衍生物的合成研究 1 9 7 2 年s h a n n a g m 等 报道了天然多溴代2 一羟基二苯醚 化合物1 的 合成 其合成路线如下 化合物4 0 化合物4 1 簿 一刚臼蜍9 c h 3 9 c h 3 r 1 心n 匆r i 雄o c l 3 b 崩f 1 1 雄o c h s 1 匆r 1 冷o h i s r 3r 3 2 0 0 3 年西班牙科学家j e s n sa n g e ld el af u e n t e 等 1 在研究与失明有关的醛 糖还原酶抑制剂时 通过三种方法合成了4 个多溴代2 2 一二羟基二苯醚 化 合物1 8 4 2 4 3 和4 4 其结构如下 1 6 研究了它们的合成方法 共合成1 9 个溴代2 一羟基二苯醚 它们是化合物1 2 3 6 1 3 2 0 2 4 3 8 4 5 4 6 4 7 4 8 4 9 5 0 5 1 5 2 5 3 5 4 和5 5 町由b r 论o h 卧b b r 抛o h 卧向a r 呛o h 町 化合物4 5 化合物4 6 7 化合物4 7 b a b r 妙o h b r b 由b f d 洲b 向a r 奴 化合物4 8化合物4 9 化合物5 0 下 第一种方法合成化合物2 3 2 0 2 4 3 8 4 5 4 6 4 7 和4 8 合成路线如 撒c h o r 2 一b r 白b r 玲c h o 心 b 似r 一卧似 b r o h b 饼 第二种方法合成化合物1 6 和13 合成路线如下 掩 b 向 u 一卧由v 洲 第四种方法合成化合物5 2 5 3 5 4 和5 5 合成路线如下 b 向洲 呛 b rb r 匆钺h b rb r b 向 坟 研众町占 r 化合物5 9 其合成路线如下 化合物6 0 宁h 3甲h b 彦坳 i b r 化合物6 2 化合物6 1 b 移婶o h r 9 呛o h 一卧移命o h 町 2 0 四川大学硕士学位论文 3 展望 综上所述 随着研究工作的逐步深入 越来越多的天然溴代羟基二苯醚类 化合物表现出优异的性能和广泛的生物活性 进一步拓展天然溴代羟基二苯醚 类化合物的研究 以及相关生物活性的研究 并探索结构与活性的构效关系 不仅具有重要的理论意义 而且在寻找具有优良功效的新化合物 推进产品的 更新换代 使天然溴代羟基二苯醚类化合物在相关行业发挥更多的作用 使科 学技术更好地为经济建设服务等方面具有重要的现实意义 四川大学颂士学位论文 1 本课题的设计思想 计思想与目标化合物合成路线的选择 在天然产物中寻找有生理活性的化合物 从中筛选出生理活性强的 有典 型结构的化合物作为模型 并依此模型通过结构改造 合成出具有更好效果的 衍生物和类似物 是医药研究的常规思路之一 从国内外的研究文献我们知道 天然多溴代羟基二苯醚都具有较好的生物 活性 其结构特征是它们都具有以二苯醚为骨架 在醚键2 位或2 2 位存在 一个或两个酚羟基 含有溴取代基 为了拓展苯醚类抑菌剂的研究 不断寻求 高效 广谱 低毒的抑菌剂 我们模拟天然多溴代2 27 一二羟基二苯醚的结构 进行以下的溴代二羟基二苯醚类化合物的合成与生物活性研究工作 1 天然多溴代2 2 一二羟基二苯醚具有较好的抑菌活性 但其来源受到 一定的限制 且一般均为混合物 分离提纯过程复杂 且使成本增加 为了获 得结构简单 抑菌效果好 且来源方便 成本更合理的溴代二羟基二苯醚类抑 菌剂 我们拟模拟天然多溴代2 2 一二羟基二苯醚类化合物的基本结构 选用 2 2 2 4 和4 4 一二羟基二苯醚进行溴代反应 通过合理而简便实用的合 成方法 获得同天然多溴代2 2 一二羟基二苯醚类化合物具有类似结构的目 标化合物 并针对目前一些医学和农业有害菌进行抑菌活性实验 以期得到一 些具有优良抗菌性能的模拟天然抑菌剂 并考察取代基对活性的影响 2 具有较好抑菌活性的天然多溴代2 2 一二羟基二苯醚类化合物的两个 羟基均位于二苯醚醚键的邻位 但至今为止 并无确凿证据证明羟基在其他位 置时化合物就没有活性或活性很低 因此 我们拟合成溴代2 4 和4 4 一二 羟基二苯醚类化合物 并针对一些医学和农业有害菌进行抑菌活性研究 并考 察取代基的数目和羟基的位置变化对于目标化合物的生物活性的影响 以期从 更大范围内选择性能优良的新的抑菌化合物 四川大学硕士学位论文 3 天然多溴代2 27 一二羟基二苯醚分子中分别位于二苯醚醚键邻位的溴 原子和羟基在一定条件下可能要发生分子内的环化形成高毒性多溴代二嚼英类 化合物 为此 我们设计的所有目标分子的溴原子均不在二苯醚醚键的邻位 因而整个分子不会形成高毒性的二嗯英类化合物 2 目标化合物的合成路线 参考各种文献报道方法油一 我们按以下的路线合成目标化合物 邺 9 洲 a b 毗 h 9 坳 h 9 v 洲 b r b r 一吼 所用中间体2 a 2 c 及合成的目标化合物结构如下 中间体2 a 2 c 印v b rb r o ho ho h 莎呛卣u h p 取h 三溴代产物 四溴代产物 t m2 t m3 1 m5 t m6 t m7 t m t m1 0 其中t m 2 t m 4 t m 5 t m6 t m7 t m 8 和t m l 0 为新化合物 叶 洲 卑卧p 卧 融 洲 卑卧洲9叶 洲审卧洲9卧 卧w 卧 洲审卧洲审卧洲妒所 四川大学硕士学位论文 第三章溴代二羟基二苯醚类化合物的合成 光谱仪 p e r k i n e l m e r 1 6 p c f t i r 红外光谱仪 k b r 压片法 共振波谱 1 hn m r v a r i a ni n o v a 一4 0 0 型核磁共振 c d c i a g i l e n t 5 9 7 3 一气一质联用仪 美国 f i n n i g a n m a t 4 5 1 0 型质谱仪 元素分析仪 a r l o e r b a 1 1 0 6 元素自动分析仪 意大利 2 试剂 所用试剂和溶剂均为化学纯或分析纯 除特别注明外 没有经过进一步处 理 硅胶h 硅胶g f 2 5 4 青岛海洋化工试剂厂 对氯苯酚 天津市光复精细化工研究所 邻氯苯酚 国药集团化学试剂有限公司 对甲氧苯酚 国药集团化学试剂有限公司 硫酸二甲酯 成都市金山化工厂 毗啶 上海化学试剂厂 乙醇 成都科龙化学试剂厂 一 丙酮 成都科龙化学试剂厂 乙酸乙酯 成都科龙化学试剂厂 d m f 天津化学试剂厂 二氯甲烷 成都科龙化学试剂厂 三氯甲烷 成都科龙化学试剂厂 石油醚 成都科龙化学试剂厂 浓硫酸 成都科龙化学试剂厂 其余试剂 溶剂 均为成都科龙化学试剂厂 2 5 四川大学硕士学位论文 3 1 邻甲氧基氯苯的合成 在5 0 0m l 三颈瓶中加入2 4 0i l l lh z o 1 3 4 4gk o h 充分搅拌溶解 冷却 后 再加入2 5 7 0g 邻氯苯酚 使之充分反应 冷却 然后加入2 7 7 2g c h 书0 4 强烈振荡 装上回流冷凝管 缓慢加热至内温1 0 0 用t l c 板监测反应进程 反应结来后 冷却 先用分液漏斗分出有机层和水层 水层用乙醚萃取 2 0 m l 3 合并有机层 先用5 n a o h 溶液洗涤 再用水洗 用无水c a c l 干燥 过夜 过滤 重蒸得产物 产率9 0 3 2 对甲氧基氯苯的合成 在5 0 0m l 三颈瓶中加入2 4 0 l lh 1 3 4 4gk o h 充分搅拌溶解 冷却 后 再加入2 5 7 0g 对氯苯酚 使之充分反应 冷却 然后加入2 7 7 2g c h s o 强烈振荡 装上回流冷凝管 缓慢加热至内温1 0 0 用t l c 板监测反应进程 反应结束后 冷却 先用分液漏斗分出有机层和水层 水层用乙醚萃取 2 0m l 3 合并有机层 先用5 n a o h 溶液洗涤 再用水洗 用无水c a c l 干燥 过夜 过滤 重蒸得产物 产率9 3 3 3 2 2 一二甲氧基二苯醚 中间体1 a 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的5 0 0m l 三颈瓶中依次加入 2 7 2 8g 0 2 2m 0 1 邻甲氧基苯酚 2 8 5 0g 0 2 0m 0 1 邻甲氧基氯苯 2 7 6 0 g 0 2 0m 0 1 无水k 正也 0 9 0gc u c l 1 0m l 吡啶 于1 5 0 下加热反应 用 t l c 监测反应进程 反应完后用真空泵减压蒸馏得到白色 纯净的中间体1 a 四川大学硕士学位论文 3 4 2 4 一二甲氧基二苯醚 中间体1 b 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的5 0 0m l 三颈瓶中依次加入 2 7 2 8g 0 2 2m 0 1 邻甲氧基苯酚 2 8 5 0g 0 2 0m 0 1 对甲氧基氯苯 2 7 6 0 g 0 2 0m 0 1 无水k c 如 0 9 0gc u c l 1 0i i l l 吡啶 于1 5 0 下加热反应 用 t l c 监测反应进程 反应完后用真空泵减压蒸馏得到白色 纯净的中间体1 b 3 5 4 4 一二甲氧基二苯醚 中间体1 c 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的5 0 0m l 三颈瓶中依次加入 2 7 2 8g 0 2 2r 0 1 对甲氧基苯酚 2 8 5 0g 0 2 0m 0 1 对甲氧基氯苯 2 7 6 0 g 0 2 0m 0 1 无水k 2 c 0 3 0 9 0gc u c l 1 0m l 毗啶 于1 5 0 下加热反应 用 t l c 监测反应进程 反应完后用真空泵减压蒸馏得到白色 纯净的中间体1 c 3 6 2 2 一二羟基二苯醚 中间体2 a 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的2 5 0m l 三颈瓶中依次加入 1 1 5 0g 0 0 5 0m 0 1 2 2 一二甲氧基二苯醚 1 7 2m l 冰醋酸 5 0 6 3g 0 2 5 m 0 1 氢溴酸 4 0 加热回流 以t l c 监测反应进程 反应完后先减压除去冰醋 酸得棕黄色固体 用1 0 的n a o h 溶液溶解固体 调节溶液p h 值为7 再用乙醚 3 2 0m l 萃取水溶液 分出有机层用水洗 3 x 2 0m l 再用无水硫酸钠干 燥过夜 过滤 减压除去溶剂得淡黄色中间体2 a 3 72 4 一二羟基二苯醚 中间体2 b 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的2 5 0m l 三颈瓶中依次加入 儿 5 0g 0 0 5 0m 0 1 2 4 一二甲氧基二苯醚 1 7 2m l 冰醋酸 5 0 6 3g 0 2 5 完后先减压除去冰醋 p h 值为7 再用乙醚 再用无水硫酸钠干 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的2 5 0m l 三颈瓶中依次加入 1 1 5 0g 0 0 5 0m 0 1 4 4 一二甲氧基二苯醚 1 7 2m l 冰醋酸 5 0 6 3g 0 2 5 t 0 0 1 氢溴酸 4 0 加热回流 以t l c 监测反应进程 反应完后先减压除去冰醋 酸得棕黄色固体 用1 0 的n a o h 溶液溶解固体 调节溶液p h 值为7 再用乙醚 3 2 0m l 萃取水溶液 分出有机层用水洗 3 2 0m l 再用无水硫酸钠干 燥过夜 过滤 减压除去溶剂得淡黄色中间体2 c 4 目标化合物的合成 4 溴 2 5 溴 2 羟基苯氧基 一苯酚 t m1 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入1 0l l l l 混合溶 剂矿 二氯甲烷 v 乙酸乙酯 l 1 0 8 1g o 0 0 4 0m 0 1 中间体2 a 加 热回流 将1 4 1g 0 0 0 8 8m 0 1 溴溶于1 0 i i i l 混合溶剂v 二氯甲烷 v 乙 酸乙酯 1 l 中 缓慢滴入三颈瓶中 继续搅拌反应3 h 以t l c 监测反应进 程 二氯甲烷 反应毕 冷至室温 用1 0i n l3 的n 硝鼽水溶液洗涤三次 再 水洗三次 分出有机层 干燥 过滤 蒸除溶剂 得浅黄色固体粗产物 粗产 物经柱色谱分离矿 石油醚 v 氯甲烷 l 1 得到白色粉末状t m1 产 率8 2 hn m r c d c l a 4 0 0 m h z 万 7 2 0 3 d d 7 8 8 2 0h z 2 h a r h 6 9 8 5 d 7 2 0h z 2 h a r h 6 9 4 2 d 7 8 8h z 2 h a r h 5 6 1 5 s 2 h 0 h i r k b r v 3 3 7 0 1 5 9 4 1 2 0 9 9 1 4 7 9 8c m m s 船台 3 6 2 5 2 3 6 0 1 0 0 3 5 8 4 9 均为分子离子同位索峰 峰高约l 2 1 为分子中含 四川大学硕士学位论文 有2 个溴原子的特征质谱峰形 分子量与分子结构相符 a n a l c a l c df o r c 2 h 8 b r 2 0 3 c4 0 0 4 h2 2 4 f o u n dc4 0 0 2 h2 2 4 4 6 溴一2 一 5 溴一2 一羟基苯氧基 一苯酚 t m2 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入l oi l l l 混合溶 剂矿 二氯甲烷 矿 乙酸乙酯 1 l 0 8 1g 0 0 0 4 0t 0 0 1 中间体2 a 加 热回流 将2 1 lg 0 0 1 3m 0 1 溴溶于1 0i l l l 混合溶剂v 二氯甲烷 矿 乙 酸乙酯 l l 中 缓慢滴入三颈瓶中 继续搅拌反应6 5h 以t l c 监铡反应 进程矿 石油醚 矿 二氯甲烷 1 1 反应毕 冷至室温 用 l om l3 的 n a 盎0 1 水溶液洗涤三次 再水洗三次 分出有机层 干燥 过滤 蒸除溶剂 得浅黄色固体粗产物 粗产物经柱色谱分离矿 石油醚 矿 二氯甲烷 2 l 得到白色粉末状t m2 产率7 9 hn m r c d c l 自4 0 0 m h z 万 7 4 7 7 d 乒2 0 h z h a r h 7 2 2 5 d d 8 8 2 4h z l h a r h 7 0 4 4 d 芦2 4h z l h a r h 6 9 8 0 d i 2 4h z l h a r h 6 9 3 4 d 卢8 4h z l h h r h 5 8 3 8 s l h 0 h 5 6 8 2 s i h o h i r k b r r 3 3 2 0 1 5 8 8 1 2 1 4 9 3 6 8 2 4 6 9 6c m l m s 施 4 4 2 3 3 4 4 0 9 7 4 3 8 1 0 0 4 3 6 3 5 均 为分子离子同位素峰 峰高约i 3 3 1 为分子中含有3 个溴原子的特征质 谱峰形 分子量与分子结构相符 a n a l c a l c 1 cdf o rc 者l b r0 3 3 28 4 h6 1 f o u n dc3 2 7 6 h1 5 9 4 6 二溴一2 一 3 5 二溴一2 一羟基苯氧基 一苯酚 t m3 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入1 0m l 混合溶 剂矿 二氯甲烷 矿 乙酸乙酯 1 l 0 8 1g 0 0 0 4 0m 0 1 中间体2 a 加 热回流 将2 8 8g 0 0 1 8m o t 溴溶于l oi n l 混合溶剂矿 二氯甲烷 p 乙 酸乙酯 l l 中 缓慢滴入三颈瓶中 继续搅拌反应9h 7 以t l c 监测反应进 程v 石油醚 矿 二氯甲烷 2 1 反应毕 冷至室温 用l oi i l l3 的n a 2 s 0 3 水溶液洗涤三次 再水洗三次 分出有机层 干燥 过滤 蒸除溶剂 得浅黄 色固体粗产物 粗产物经拄色谱分离v 石油醚 v 二氯甲烷 4 l 得到白 色粉末状t m3 产率7 6 hn m r c d c l 4 0 0 m h z 占 7 4 6 4 d l 2 0h z 2 p i a r h 7 0 1 0 d 户2 4i l z 2 h a r u 5 9 3 3 s 2 1 1 o h i r k b r v 2 9 四川大学硕士学位论文 3 3 3 9 1 5 7 2 1 2 0 8 9 5 6 8 4 4 6 9 6c m m sm z 5 2 2 1 5 5 2 0 6 5 5 1 8 1 0 0 5 1 6 6 6 5 1 4 1 6 均为分子离子同位素峰 峰高约1 4 6 4 1 为分子中含有4 个溴原子的特征质谱峰形 分子量与分子结构相符 a n a l c a l c df o rc 娜h 0 3 c2 7 8 4 h1 1 7 f o u n dc2 7 8 0 h1 1 6 4 一 5 一溴 2 羟基苯氧基 一苯酚 t m4 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入1 0i i i l 混合溶 剂矿 二氯甲烷 矿 乙酸乙酯 1 l 0 8 1g1 0 0 0 4 0m 0 1 中间体2 b 加 热回流 将o 7 0g 0 0 0 4 4 t 0 0 1 溴溶于l o i n l 混合溶剂v 二氯甲烷 矿 乙 酸乙酯 l l 中 缓慢滴入三颈瓶中 继续搅拌反应2h 以t l c 监测反应进 程v 二氯甲烷 矿 乙酸乙酯 1 5 1 反应毕 冷至室温 用1 0m l3 的 n a 2 s 0 水溶液洗涤三次 再水洗三次 分出有机层 干燥 过滤 蒸除溶剂得 浅黄色固体粗产物 租产物经柱色谱分离r 二氯甲烷 r 乙酸乙酯 2 0 1 得到白色粉末状t m4 产率7 5 hn m r c d c l 4 0 0 姗z 占 7 0 8 1 d d 户8 8 2 4h z 1 h a r h 6 9 4 8 d j 9 2h z 2 h a r h 6 8 9 6 d 户8 4 h z l h a r h 6 8 4 7 d j 9 2h z 2 h a r h 6 8 3 8 d 声2 4h z 1 h a r h 5 6 5 9i s 1 h 0 h 4 8 4 3i s 1 h o h i r k b r r 3 2 8 8 1 4 3 0 9 0 0 8 1 8 7 7 7a m m s 届店 2 8 21 1 0 0 2 8 01 9 5 峰高约l 1 分子离子同位素 峰 a n a l c a l c df o rc 2 池b r 嘎 c5 1 2 7 h3 2 3 f o u n dc5 1 2 2 h3 1 7 2 溴一4 一 5 一溴一2 羟基苯氧基 一苯酚 t m5 的合成 在一带有磁力搅拌器 温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入1 0m l 混合溶 剂v 1 氯甲烷 矿 乙酸乙酯 l 1 0 8 1g 0 0 0 4 0m 0 1 中间体2 b 加 热回流 将1 4 1g o 0 0 8 8 m 0 1 溴溶于1 0 i i l l 混合溶剂r 二氯甲烷 矿 乙 酸乙酯 l 1 中 缓慢滴入三颈瓶中 继续搅拌反应4h 以t l c 监测反应进 程 二氯甲烷 反应毕 冷至室温 用l om l3 的n a 2 s o 水溶液洗涤三次 再 水洗三次 分出有机层 干燥 过滤 蒸除溶剂 得浅黄色固体粗产物 粗产 物经柱色谱分离矿 石油醚 矿1 氯甲烷 l l 得到白色粉末状t m5 产 率8 0 hn m r c d c l 4 0 0 姗z 艿 7 1 9 4 d j 2 4h z l h a r h 7 1 2 3 d d 户8 4 2 4 h z l h a r h 7 0 4 1 d j 8 8h z 1 h a r h 6 9 8 8 d d 四川大学硕士学位论文 7 兰8 8 2 8h z 1 h a r h 6 9 1 2 d j 1 8 8 i z i h