生物学中的数学建模.pdf

第18卷第6期工 科 数 学Vol 18 6 2002年12月JOURNAL OF MA THEMA T ICS FOR TECHNOLOGYDec 2002 生物学中的数学建模 赵邦杰1 张志让1 赵 晟2 1 成都信息工程学院 计算机科学系 成都610041 2 中国科学院上海生命科学院生物化学细胞研究所国家分子生物学重点实验室 上海200031 摘 要 生物学与其它学科的交叉是近年来学术界讨论的一个重要话题 系统科学这一类横断科学从 其产生之初就具有其鲜明的一般性和普适性 尤其适合对生命这一开放的 有序的 复杂的系统进行研究和探 讨 近年来 这方面的发展非常迅速 生物学研究的新思路 新方法层出不穷 这无疑为广大研究人员带来崭新 的研究工具和更优化的解决方案 本文从生物建模的角度对这方面最新的研究进展进行总结 归纳 以求集思 广益 触类旁通 关键词 生物建模 系统科学 非线性过程 中图分类号 Q 120 O 29 文献标识码 B 文章编号 100724120 2002 0620001208 生物体中的遗传分子 DNA蕴涵着生命现象的庞大信息数据和复杂机制 从其最简单的数字特 性出发 我们不难发现DNA具有数学上四进制的特点 由A T G C四种脱氧核苷酸残基组成的线性 分子 数论中的基本理论让我们很容易联想到与四进制最接近的二进制 后者恰好是信息科学中表示 最小信息 位 的最著名的计数法 同时也是当代IT业的宠儿 计算机的思维语言 而当研究人 员在生物学的海量数据中艰难地前进时 他们又自然而然地选择了计算机作为他们新一代的研究工具 以帮助他们建立更强大的计算方法和数学模型 且不论DNA的四进制结构和计算机的二进制之间是 否真的可以建立起某种必然联系 生命科学和包括信息科学在内的系统科学之间的交叉融合却是不容 质疑的 随着一些原核 真核基因组的大规模测序的完成 研究人员从大量的生物学实验中发掘积累了越来 越丰富的数据 数据之间又以极其复杂的方式相互联系着 进而形成错综复杂的网络结构 解释这些原 始数据一大困难在于这些基因 生化网络的基本数据过于庞杂 因此 解决这一难题有赖于更先进的计 算方法 传统的生物学数据分析方法已越来越不足以用来充分理解这些海量数据中所蕴函的复杂信息 而系统科学历来就是在对各种各样的数据分析的过程中不断发展完善起来的 其已有的大量成果恰好 为生物学的海量数据分析提供了多方面 多角度的解决方案 从而使生命科学在定理 模拟 仿生 预测 等方面有了长足的进步 从早期的人口控制论到当今的基因组 后基因组计划 生命科学的信息化过程 已历经了从简单到复杂 宏观到微观 粗放到精细 零散到系统的过程 其间不论生物学本身还是系统科 学都随着其自身的飞速发展更紧密地结合到一起 相互促进 相互影响着 1 上下求索 生物建模的历史回顾 系统论大概是最早被引入生物学的系统科学 一般系统论的创始人贝塔朗菲本身就是一位生物学 家 他成功地将微积分引入生物学中 创立了理论生物学和一般系统论 1 一般系统论旨在成为非物理 领域科学走向精确理论的一种主要方法论 强调把有机体当作一个整体或系统来看待 它认为各种不同 收稿日期 2002203208 1995 2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 的学科有着通过交叉渗透走向综合的趋势 将微分方程引入生物学正体现了早期的生物建模尝试 著名的指数定律就被用于描述某些细菌和 动物的个体生长 动植物群体的无约束生长 马耳萨斯人口定律 稍微考虑精细一点 将一阶微分方程按 泰勒级数展开并再保留第二项便能得到一S形曲线的方程 经典的酶催化反应曲线 这种建模方法 看似简单 但其应用一直非常广泛而且经久不衰 2000年著名的英国 自然 杂志中的一篇论文就采用 了类似的方法描述了一个遗传性神经衰退中细胞死亡的 一次打击 模型 2 文章中先使用一阶微分方 程描述外层核层 ONL 厚度或细胞数随细胞年龄t变化的关系 dONL t dt t ONL t 1 t 0e A t delay 2 t 0e A t delay 3 t 0 4 其中 t 表示年龄t的细胞的死亡风险 delay表示神经细胞死亡开始发生前的时间 作者对其提出三种可能性 指数递减的 2 指数递增的 3 或恒定的 4 风险 对来自患者的数据 进行非线性回归分析后发现这些疾病引起的神经细胞死亡风险符合指数递减或恒定的规律 从而提示 单个神经元的死亡时间是随机的 指数递减和恒定的死亡风险的差别在于前者的死亡还和活细胞的数 目成负相关 而后者却无关 基于这一点 研究者提出了 一次打击 模型 个体神经元的死亡在时间上是 由单个很少见的灾难性事件随机触发的 分子计算生物学作为大量应用了各种生物建模方法的出色代表 经过近一个半世纪的发展 它已成 为当今生命科学研究中不可或缺的研究工具 M iescher于1869年发现DNA 二十多年后他提出遗传 信息可能存在于化学符号组成的线性序列中 正如所有语言的单词和概念可以用二十四到三十个阿拉 伯字母表达出来一样 1949年 Chargaff等人发现DNA中A T G C的数字规律 又是二十年后 DNA和蛋白质之间的数字谜底 三联体密码子被揭开 3 随着越来越多的基因序列被确定 Zuckerkand1和Pauling于1962年首次将序列的变化和进化关系联系到一起 从而开创了一个新的领 域 分子进化 4 1972年 Gatlin首次将信息论引入序列分析 他引入了等或然率中的序列分歧D1和相 邻碱基间的独立性分歧D2的对数测量 从而第一次用定量的方法证明了这些自然界的序列的高非随 机性 5 同年 Dayhoff建成了第一个蛋白序列数据库 6 紧接着 Erdmann建立了核酸数据库 7 而 Pipas M c M ahon Studnicka等人则开始对RNA二级结构进行计算机预测 8 9 八十年代后 随着大规 模测序技术的革新 分子生物学进入了基因组时代 1980年 第一篇关于计算分子生物学的综述发表在 著名的 科学 杂志上 10 标志着生物信息学早期探索阶段的结束和新纪元的到来 到目前为止 已有了 若干种专门关于生物学的杂志 大量的生物学模型和计算工具已被设计和开发出来 大型的各类生物数 据库 如GenBank P IR SW ISS2PROT等 也已建成并通过互联网供全世界的科学家研究共享 正如 新的生物化学工具常预示着新的发现一样 新的计算工具并不仅仅意味着带给生物学家们更轻松的生 活 而是以提供对我们自身和我们在这个星球上所共享的有机体的真正的新的理解和发现 11 2 系统科学 生物建模的基石 如图1所示 生物界向来被认为是一种开放的 有序的 复杂的系统 传统的研究方法多采用还原论 的方法将其简化为有序的简单的系统来处理 或以定性的描述为主 定量的计算为辅 这在一定的范围 内的确解决了大量的问题 也为生物学的发展积累了大量的数据资料 提供了线索 总结了经验 但这并 不足以揭示生命运动的本质 系统科学的产生和蓬勃发展恰巧为此提供了一系列行之有效的解决途径 使人们可以从不同侧面 不同深度去分析 理解生命科学中的某些普遍规律 把人类的认识从以实物为 中心的水平提高到以系统为中心的水平 系统科学内容广泛 主要包含一些非线性学科 如著名的系统 论 System Theory 控制论 Cybernetics 信息论 Informatics 协同论 Synergetics 超循环论 2工 科 数 学 第18卷 1995 2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved Hypercycle 灾变论 Catastrophe Theory 耗散结构论 D issipative Structure Theory 混沌论 Chaos Theory 分形论 Fractal Theory 等 它们既相互关联渗透 又各具特点 侧重不同 1 图1 系统论的世界观 象限 复杂有序的系统 如生物系统 象限 复杂无序的系统 如混沌 分形的系统 象限 简单无序的系统 如统计学 分子物理学研究的系统 象限 简单有序的系统 如经典力学 机械运动系统 生物化学系统论 BST 是分析生物化学反应网络的方法学框架的数学基础 并已发展成一种可有 效分析相当大的系统的较成熟的方法 Eberhard等人最近提供了一个基于BST的酵母糖代谢模型 用 于分析和解释酵母热休克中的糖代谢基因表达模式 12 他们采用了BST中的一种特别高效的模型 S系统 一种协同的 可饱和系统 进行优化 计算的结果描述了一个热休克状态下高度协同的系统 既 提高了生产速度又控制了中间产物并减小了花费 在此之前 S 系统还曾被成功地应用在对三羧酸循 环 13 柠檬酸 14 血红细胞 15 16 和尿素代谢 17 18 的分析中 它们都是由数十个变量组成的复杂生化网 络 S系统还被用于在基因网络和代谢途径中推导定性关系 最近 A kutsu等人在有噪音的布耳网络模 型的基础上增添了一个定性网络模型 其中细胞的调节规则被表示为定性规则和嵌入网络结构 也提出 一些算法用以从时间序列数据推导出定性关系 然后 使用一个用于从时间序列数据推导S系统的算 法 从而优化了单一的布耳网络 19 控制论是研究可控系统的科学 它专门考察系统与环境诸多联系中的控制和通讯方面的联系 其主 要的方法有功能模拟方法 黑箱方法和反馈方法 对大脑皮层海马区的导航能力的功能模拟使得模拟大 鼠在一含有障碍的连续环境中的导航过程成为可能 20 该模型把海马区看作一 感知图 即一对学习 访问过的地方的暂时顺序和储存环境进行拓扑再现的异性偶联的神经网络 模型不需要复杂的图像搜 索算法 而且允许在探索中 潜在的学习 即空间再现的建立不需要任何加强 功能模拟的侧重点在于 系统在功能行为上的等效性 以期从中找出这些具有相似功能的各种不同系统的统一机制 上述导航模 型将生物学中海马神经元的导航功能用两种不同的异性偶联的神经网络进行模拟 三者均能成功地完 成相似的导航功能 从而揭示其共同本质在于它们都是基于 感知图 这一抽象概念的 黑箱方法则通过 考察系统的输入 输出及其动态过程来定量或定性的认识系统的功能特性 行为方式 以及内部结构和 机理 前面所述的关于遗传性神经衰退中细胞死亡的 一次打击 模型是一个很好的例子 2 反馈是控制 论的核心概念 即指系统中输出对输入和再输出的影响过程 反馈控制也是控制论中的基本控制方式 此外 在多步反应中还有前馈的概念 生物学中的诸多过程 如代谢途径 信号传导网络 神经调控等 都 蕴涵着反馈这种控制机制 去心脏纤颤的新进展通过引入一个新的性能评估参数rho作为衡量时间和 能量的相对重要性来到达更优化的反馈控制 优化了的去心脏纤颤模型将能量消耗和所需去心脏纤颤 3第6期 赵邦杰等 生物学中的数学建模 1995 2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 时间能同时优化到最小 21 反馈也是一种基因网络中普遍存在的控制机制 正反馈或自催化很早就被 认为是双稳态系统或二元系统的基础 这里 生物学的研究又同时涉足到信息论 协同论的领域里来 在 双稳态系统里 两种稳定状态间的转换可以由系统的输入参数的变化引发 如爪蟾卵母细胞两种成熟态 之间的转换是由孕酮诱导的 对孕酮不同浓度级别的响应转换成二元的细胞命运开关揭示了卵母细胞 中有丝分裂激活蛋白激酶 MA PK 级联反应中的正反馈机制 22 最近 A ttila Becskei等的工作则巧妙 地将生物化学实验设计和数学模型有机地结合到一起 23 他们首先使用常规的分子生物学手段在酵母 中构建了一个基于正反馈的真核基因表达开关 如图2 该系统由一系列体外构建的含报告基因 与报 告基因融合在一起的转录激活子基因 激活子调控元件的表达质粒组成 当把激活子调控元件和激活子 基因构建到同一质粒中或共同整合到染色体上时 一个自催化正反馈的 基因电路 就被构建出来 他们 通过调节四环素响应转录激活子 rtTA 的基因拷贝数或控制其诱导剂 强力霉素 Doxycycline 的浓 度来得到可人工调整的激活水平 基因电路 的输入 基因电路 成功的将其中的模拟信息 激活的 水平 一连续的一维梯度参数空间 转换为二元数字信息 0 和 1 分别代表报告基因表达的低 和高的稳定态 图2 基因电路 rtTA 转录激活蛋白 GFP 报告基因 tetreg 转录激活蛋白 rtTA 的DNA结合位点 科学研究中不同学科之间的交叉渗透已是司空见惯的现象 在信息技术方面 随着芯片技术的高速 发展 超大规模集成电路已快达到100纳米的水平 这已接近半导体制造工艺的极限 为了克服这一问 题 科学家们正试图从其它的方面跨越这一障碍 其中一个很活跃的领域就是生物计算机的研制 1994 年 第一篇关于DNA计算的文章发表在美国 科学 杂志上 文章利用DNA解决了一道关于在给定的 有向图中寻找是否存在哈密尔敦路径的算法 27 哈密尔敦路径是指在给定的有向图中从给定顶点出发 沿图中给定的边遍历所有顶点一次 最终到达给定终点的路径 文章中巧妙地将每个顶点用一段特异的 含20个碱基的DNA序列表示 任意一条有向边也用一条DNA序列表示 这条序列由该边起始顶点的 3 端的10个碱基和终止顶点的5 端的10个碱基组成 从而具有方向性 将这些DNA序列放在一起进 行DNA连接反应 由于DNA连接反应的特点 只有末端互补的DNA才能发生反应并连接到一起 最 终 反应的产物将包含所有可能的顶点之间的路径 通过PCR的方法 以给定起点和终点所对应的 DNA序列作引物 扩增后得到所有只由给定顶点出发 到给定顶点终止的路径 对这些DNA再进行电 泳分析可以得到只含有顶点数减一个边的路径集 然后将这些DNA序列变性后依此通过分别连接有 各顶点对应的单链DNA序列的亲和柱 从最后一个亲和柱上洗脱得到的DNA序列就是哈密尔敦路径 的所有解 对DNA测序分析后即可得到结果 所有已知的其它算法都具有在最坏的情况下呈指数型增 长的复杂度 当顶点数和边数较大时 即便是每秒万亿次的超级计算机要解决这一问题也需要数年乃至 天文时间 而由于DNA连接反应可以以皮 微摩尔级 10 11 1017 的水平进行并行性的运算 用现在的生 物实验技术在一个月的时间内便能完成 这台 DNA分子计算机 在解决这种并行性的非线性问题上远 4工 科 数 学 第18卷 1995 2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 远超过了基于串行方式执行运算的任何计算机 两年后 同样在 科学 杂志上 另一篇关于如何让DNA 进行 加法 运算的算法也被设计出来 28 最近 科学家们还利用RNA解决了棋类问题中的 骑士问 题 29 利用抗体 抗原的特异识别 类似DNA分子中互补粘性末端的特异识别 人们还提出了基于蛋 白质的生物计算机 30 诺贝尔化学奖得主Eigen从分子演化的角度来考察生物体内发生的快速化学反应 最终于1971年 正式建立了超循环论 该理论最早被大量地应用在讨论生命起源的问题上 并由此提出了进化的化学进 化 分子自组织进化和生物学进化三个阶段 生物学中许多现象都可以用该理论来进行定量化的探讨和 分析 超循环的形成提示了从无生命到活的化学所经历的重要的一步 大量数目的超循环蕴含在生命系 统的复制网络之中 共生现象就是一种典型的超循环结构 类似的结构也能在分子水平上存在 两个或 更多的自复制式样的集合通过一循环催化网络内连起来 自催化复制之上的交叉催化作用的重叠将超 循环的各成员整合成一个单独的系统 后者通过一个非线性自催化的二级 或更高的 形式再生 两个不 同的 相互竞争的自复制多肽以共生的方式催化着彼此的生成 这个系统就是一个清晰的最小限度的超 循环网络的例子 31 理论生物学家们还使用这一理论描述了一套病毒增殖的动态方程 提出植物病毒 增殖现象和转基因植物抗病机制的定理解释 32 二十世纪五 六十年代开始出现的灾变论是一门新兴的数学分支 它主要研究连续发展过程中出现 突然变化的现象 以及这些现象与连续变化因素之间的关系 在药物作用机理方面的研究中 研究人员 通过使用三 氮 唑核苷作为突变剂以及脊髓灰质炎病毒作为模型RNA病毒描述了一个误差灾变的生 物学直接证据 33 系统科学不仅仅在对生命现象的建模中起着广泛的指导作用 从更高的层面来说 系 统科学所蕴涵的新颖的思维方法在生物学自身的研究领域中的应用也使传统生物学逐渐从还原论的缚 束中摆脱出来 灾变论中所关心的平衡点之间突然的相互转换问题在对微管动态稳定性的研究中同样 被生物学家们所重视 酵母中中期微管组装的对称模型就提示微管的动态解聚和组装之间是一个微管 末端同步灾变的过程 34 对来自爪蟾卵细胞质抽提物中微管组装的实验发现生理条件下的微管组装是 一个二维过程并得到了一个灾变的频率和微管末端结构状态直接相关的模型 35 还有一些研究小组则 发现一种中性微管偶联蛋白 tau蛋白的一个结构域的重复数目 其磷酸化水平的差异也是影响微 管解聚和灾变的重要因素 36 另一个例子是分裂酵母中DNA复制控制问题 真核生物细胞周期中的中 心事件就是决定DNA复制 S期 的开始 严格的控制使细胞周期正常地运作 能防止在不发生有丝分 裂时DNA复制的重复发生 内复制 或DNA完全复制好之前起始有丝分裂 有丝分裂灾变 这些 控制中涉及的一些基因水平上的相互作用在酵母中已被证实 根据这一证据 Novak等利用生物化学的 动力学原理 结合对分裂酵母一些突变株的行为观察 提出了一个酵母中 开始点 控制的分子模型 37 由此我们看到 在生物学家们试图使用现代生物技术揭示生命这些复杂系统的物质基础时 他们也逐渐 自觉地以系统科学的思维方式和认知角度来观察和解释实验结果 耗散结构论 混沌理论和分形理论都是非线性科学研究领域中所取得的重要成果 三者之间相互补 充 密切联系 耗散结构理论侧重从热力学观点出发研究在开放系统和远离平衡条件下自发形成的自组 织 混沌理论则从动力学角度研究不可积系统轨道的不稳定性 而分形理论是从几何学角度研究不可积 系统几何图形的自相似性 是定量描述耗散结构和混沌现象的有力工具 生命体就是一个开放的 远离 平衡态的 自发形成的有序的自组织系统 即一耗散结构 其有序性的形成和维持都要赖以外界能量的 消耗和供给 混沌是非线性耗散系统中存在的一种普遍现象 可以把它看作一种确定的随机性 确定性 由其内在的原因而不是外来的噪声或干扰所产生 即过程是严格确定的 而随机性是指其不规则的不可 预测的行为 混沌 分形现象宏观上多表现出无序而复杂 而在微观上其各个部分却是有序的 肿瘤的发 生过程中涉及大量的染色体和分子水平上的基因失常的发生 并表现出混乱随机的形式 但这一发生过 程却有着严格的确定性 即所谓的 基因学上的混沌 38 研究人员通过比较两种相关的前列腺癌细胞 系的细胞内的微小运动显示了这一系统中的混沌 这些微小运动导致了它们在活动性和转移能力上较 大的差别 39 基于混沌理论的非隔离模型已被用于计算药物在肿瘤区的分形维数 一肿瘤异质性的参 数 以评估药物对转移恶性黑素瘤的治疗中的吸收情况 40 动 植物体内的气管 血管 神经网络 根系 5第6期 赵邦杰等 生物学中的数学建模 1995 2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co Ltd All rights reserved 等结构都具有分形的结构 肿瘤入侵过程中的免疫反应实际体现了自组织系统中的竞争关系 研究显示 分形维数的研究可以先于病理的征兆揭示细胞动力学的趋势 41 42 Oprisan等人还建立了一个肿瘤发 生学的计算模型 它如同体内肿瘤一样能产生类似的模式 它们具有相同的分形维数频谱 41 42 Oprisan等人还建立了一个肿瘤发生学的计算模型 它能如同体内肿瘤一样能产生类似的模式 它们具 有相同的分形维数频谱 43 数字的模拟可以揭示肿瘤在一些早期免疫 系统 肿瘤作用过程中逃 避免疫防御系统监控的过程 该计算模型也能模拟免疫的 外科的 化学的和放射疗法的治疗 以及它们 的效果 3 生命 信息的源泉 随着生命科学和信息科学日新月异的发展 二者的密切结合逐渐向着规模化 系统化的方向发展 广泛涉及着诸多领域的交叉与合作 其中最直接而重要的环节就是对生命科学进行模型构建 用信息学 的方法理解生命现象 当前紧锣密鼓进行着的人类基因组计划的基本目标就是从DNA水平识别 提取生命的静态信息 预计到2005年 人类将拥有人 小鼠 大鼠 一些鱼类 以及更多的脊椎 非脊椎动物基因组的全序列 这 与信息技术的飞速发展和计算能力的提高是分不开的 即便在两年前 在如此短的时间内得到如此庞大 的数据也是不可能的 对庞大基因组序列的比较也随之面临着更大的挑战 W ebb M iller在最近一篇综 述中对此提出了五点急需解决的问题 1 需要有改进的软件以便能排列对齐两个基因组的庞大序列 其自身必须具有严格的统计学基础 2 需要一个工业化的基因预测系统以便有效地将基因组序列比 较 序列的内在特性和从蛋白序列和EST数据库搜索的结果结合起来 3 排列对齐更多基因组序列的 可靠而自动化的软件 4 更好地显示和浏览基因组序列对齐方式的方法 5 改进了的评估基因组对齐 软件的正确性和性能的数据集和方法 44 从中我们可以看到这些关键问题的解决都主要依赖于先进算 法和模型的提出和改进以及更高性能的计算机的出现 基因组计划之后的主要挑战之一是如何正确分析生命的基本组成物质 DNA RNA 蛋白质 脂 糖 金属离子 有机小分子之间相互作用及其调控的动态过程 这些过程通过细胞的生物学功能得以 表现出来 45 生物学研究的重点已从生物体的物质结构特点转移到生物功能上 生物活性分子之间的 运动规律 生命事件的信号传导网络是当前生命科学中的核心内容 借助人类在结构生物学上已取得的 丰硕成果 功能性生物学家们正广泛地使用着包括基因预测 序列相似性搜索 功能基因组学等多种生 物信息学手段 46 另一方面 科学家们还尝试着直接从更高的层次上对生命现象进行信息化 这样 各 种功能性模型便孕育而生了 前面关于系统科学在生命科学中建模的大量例子正是这一趋势的体现 生命系统是复杂而有序的系统 其复杂性不仅仅在于其物质基础本身的复杂度和多样化 还表现在 这些物质基础之间网络化的相互动态关系和运动方式上 前者是生命系统 静态 的复杂性 而后者则反 映了生命 活 的特征 生物学的研究用信息论的语言来说就是在对这些生命信息进行识别 提取之后研 究其传递 处理 再生 调节和组织原理从而达到认知的目的 致谢 上海生物化学细胞研究所宋建国研究员对本文提出了宝贵的意见 特此感谢 参 考 文 献 1 魏宏森等 开创复杂性研究的新科学 系统科学纵览 M 成都 四川教育出版社 1991 2 Clarke G et al A one2hit model of cell death in inherited neuronal degenerations J N ature 2000 406 195 3 T rifonov E N Earliest pages of bioinformatics J Bioinformatics 2000 16 5 4 Zuckerkandl E et al M olecular disease evolution and genic heterogeneity A In Kasha M and Pullman B eds C N 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