原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤诊治策略.docx

原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤诊治策略作者：曹军宁 来源：医师报 2013-08-21 14:08点击次数：2032发表评论 分享到 新浪微博 QQ书签 百度文库 人人网 开心网 豆瓣 QQ空间原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）在2008年版的“世界卫生组织淋巴瘤分类”中已经被明确为一种独立类型淋巴瘤。将PMBCL从弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中区分出来，主要是基于对PMBCL独特的临床和免疫表型，特别是对其分子生物学特征的认识。既往在REAL分型（RevisedEuropean-AmericanLymphomaClassification）中，PMBCL被认为是来源于纵隔的DLBCL的一种亚型。疾病特征属少见淋巴瘤亚型临床表型独具特色分子生物学最新研究表明，PMBCL的分子生物学特征更多地与结节硬化型霍奇金淋巴瘤基因表达有重叠，如PMBCL和结节硬化型霍奇金淋巴瘤具有相同的关键信号转导通路，即JAK-STAT通路和NF-kB通路。另外，肿瘤细胞获得性免疫豁免机制也在PMBCL发病机制中发挥了作用，即恶性细胞与其周围非肿瘤性免疫细胞的相互作用，组织学表现为炎性细胞的浸润。PMBCL的免疫表型表达CD19、CD20、CD22、CD79、BOB1、PU.1、OCT2、PAX5、BCL6和IRF4。PMBCL也表达CD30，但染色强度较霍奇金淋巴瘤弱，不表达CD15。临床表现PMBCL是一种少见的淋巴瘤亚型，仅占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%4%。PMBCL好发于3040岁成人，女性多见；也可见于大年龄儿童和青少年，临床特征与成人相同。PMBCL的首发病灶位于前纵隔，大肿块多见，可伴有胸腔积液和心包积液，或伴有上腔静脉综合征。PMBCL以胸腔局限病灶为主，很少累及骨髓，80%患者临床分期为期（表1）。在世界卫生组织分类中，PMBCL的诊断要求除外横膈以下病灶累及，以除外全身性DLBCL伴纵隔侵犯。由于明确PMBCL作为一种独立NHL亚型的时间较短，并且其发生率很低，目前缺乏针对PMBCL的前瞻性临床试验。PMBCL的治疗推荐基本来源于DLBCL的治疗研究。现有的一些PMBCL临床研究大多是回顾性研究，或是DLBCL前瞻性研究中针对PMBCL的亚组分析。化疗策略联合利妥昔单抗优于单纯化疗MinT试验是针对年龄1860岁、国际预后指数（IPI）评分为0/1的低危DLBCL患者的随机前瞻性临床试验，比较RCHOP样方案和CHOP样方案的疗效和安全性。PMBCL患者亚组分析结果显示，在全部入组的824例患者中有87例PMBCL患者，其中43例接受CHOP样治疗、44例接受RCHOP样治疗，大肿块患者化疗后接受放疗。在87例PMBCL患者中，RCHOP组的完全缓解/不确定的完全缓解（CR/CRu）率（52.3%与32.6%）、3年无事件生存（EFS）率（78%与52%）优于CHOP组（P=0.012）。两组患者3年总生存（OS）率分别为89%和78%（P=0.158）。研究表明，利妥昔单抗显著改善PMBCL患者缓解率和3年EFS率，其生存期接近DLBCL患者。该研究系随机试验中非预先设定的亚组分析结果，存在一定的局限性，可供临床参考。历史对照的回顾性研究同样显示，RCHOP方案较CHOP方案对于PMBCL有治疗优势。来自希腊的一项回顾性研究具有相对较大的样本量，76例PMBCL患者接受RCHOP治疗和45例接受CHOP治疗，加或不加局部放疗。RCHOP组、CHOP组中位随访时间分别是48个月和114个月。结果显示，两组EFS率分别是80%和47%（P0.0001），OS率分别是89%和69%（P=0.003），5年淋巴瘤相关生存率分别是91%和69%（P=0.001）。来自新加坡的回顾性研究对比PMBCL患者接受RCHOP方案（27例）与CHOP方案（14例）的疗效，CR和部分缓解（PR）患者均加放疗。中位随访时间为31个月，RCHOP组、CHOP组患者PFS率分别是88%和36%（P=0.002），OS率分别是87%和57%（P=0.04）。鉴于目前的证据，尽管缺乏前瞻性随机对照临床试验，人们仍可认为联合利妥昔单抗较单用传统化疗可改善PMBCL患者的疗效和生存。第三代强烈化疗方案优于CHOP但未超越RCHOP在利妥昔单抗问世之前，一些医学中心采用第三代的强烈化疗方案，如MACOP-B方案、剂量增强方案，或在一线治疗后用大剂量化疗加外周血干细胞移植进行巩固治疗。大部分应用强烈化疗的研究显示了生存优势，OS率达80%左右，远优于CHOP方案。然而，在利妥昔单抗时代，RCHOP可获得与强烈化疗相似或更优越的长期生存率，安全性更好。加用利妥昔单抗是否可进一步提高强烈化疗的疗效？在Zinzani等报告的研究中，45例PMBCL患者接受R-BACOP-B/VACOP-B方案化疗联合放疗，CR率为80%。中位随访28个月，估计5年无复发生存（RFS）率88%、5年OS率为80%。相比之前的研究，即BACOP-B方案可达87%的CR率和87%的5年生存率。可见增加利妥昔单抗并未比BACOP-B方案有更好的生存获益。DA-EPOCH-R方案显示良好生存优势PMBCL患者即使应用了免疫化疗（如RCHOP），仍然有部分患者不能达到足够的肿瘤缓解，需要增加纵隔局部放疗，且后续仍有20%左右患者疾病进展。2002年发表的一项研究结果显示，DA-EPOCH方案治疗大B细胞淋巴瘤患者具有很好的生存结果。研究方案中未包含放疗，也可改善PMBCL患者生存。在此基础上，由美国国立癌症研究所（NCI）资助的一项DA-EPOCH-R方案治疗PMBCL的单臂期临床试验结果发表在2013年的新英格兰医学杂志。该研究入组51例初治PMBCL患者，给予DA-EPOCH-R治疗68周期，同时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防。治疗结束后患者接受18FDG-PET-CT扫描，PET-CT阳性者6周后重复扫描。所有患者均不接受放疗。中位随访63个月后，51例患者的EFS率为93%，OS率为97%。回顾性分析16例接受DA-EPOCH-R治疗并且未接受放疗的PMBCL患者的生存情况，中位随访37个月，全部患者无病生存。另外，从既往的DA-EPOCH（不加放疗）研究中复查病理诊断识别18例PMBCL患者，中位随访16年，EFS率为67%，OS率为78%。DA-EPOCH-R较DA-EPOCH显著改善患者的EFS率（P=0.007）和OS率（P=0.01）。前瞻性研究中的51例患者治疗结束时接受CT评价，36例患者有肿瘤残留。对36例患者行PET-CT扫描，其中18例患者标化摄取值（SUV值）高于纵隔血池值，但仅有3例患者肿瘤进展；另外18例PET-CT阴性患者均未复发。因此该研究提示，PET-CT对PMBCL的敏感性为100%，特异性为54%，阳性预测价值为17%，阴性预测价值为100%。结果表明，DA-EPOCH-R治疗PMBCL可以获得良好的生存结果，避免纵隔放疗及其所带来的远期不良反应。PET-CT对于治疗后残留纵隔肿瘤的阳性预测价值低，治疗后可能存在炎症细胞浸润，导致FDG摄取增高。放疗临床获益待进一步明确PMBCL患者中，纵隔大肿块者比例高达60%。局部放疗通常是综合治疗的一部分，很多研究的治疗方案常包括对大肿块的放疗，如MinT试验，但是放疗的价值一直存在争议。法国的回顾性研究表明，PMBCL患者接受剂量增强化疗比CHOP联合放疗可获得更好的无疾病进展率（P=0.01）。在利妥昔单抗时代，特别是对于免疫化疗后获得CR的患者，放疗是否还能够进一步提高局部控制和长期生存率？目前尚无前瞻性临床研究可以直接回答这个问题。纵隔放疗对于长期生存患者的远期不良反应，可以从霍奇金淋巴瘤研究中得到借鉴。在今后的研究中，应该结合PET-CT结果指导是否放疗，如免疫化疗后PET-CT阴性患者是否还需要对原局部病灶进行放疗。结语PMBCL是一种少见的NHL亚型，目前治疗推荐主要基于DLBCL的临床研究和部分回顾性研究结果。尽管第三代强烈化疗的疗效和生存结果优于CHOP方案，但未优于RCHOP。第三代化疗联合利妥昔单抗疗效和生存结果不优于第三代方案，与RCHOP方案相似。目前，RCHOP-21是各肿瘤中心最