遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的筛查与治疗研究进展.pdf

妇产与遗传 电子版 2012 年 3 月第 2 卷第 1 期 Obstetrics Gynecology and Genetics March 2012 Vol 2 No 1 39 DOI 10 3868 j issn 2095 1558 2012 01 011 作者单位 100044北京 北京大学人民医院 杨彩虹现单位 750004 宁夏医科大学附属医院 通讯作者 崔恒E mail cuiheng20 tom com 综述 遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的筛查与治疗研究进展 杨彩虹崔恒 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤 流行病 学研究发现 至少 10 的卵巢癌表现为家族遗传倾 向 与某些遗传基因突变有关 属于遗传性卵巢癌 综合征 1 遗传性乳腺癌卵巢癌综合征 hereditary breast ovarian cancer syndrome HBOCS 是遗传性 卵巢癌综合征最常见的一种临床类型 2 是指一个 家族中有 2 个一级亲属或 1 个一级亲属和 1 个二级 亲属患乳腺癌或卵巢癌 并具有遗传倾向 3 据研 究 80 90 的 HBOCS 有乳 腺 癌 易 感 基 因 1 breast cancer 1 gene BRCA1 和乳腺癌易感基因 2 breast cancer2 gene BRCA2 的突变 4 BRCA1 BRCA2 基因分别位于染色体 17q21 和 13q12 13 上 属抑癌基因 编码的蛋白参与 DNA 修复 转 录 修饰 细胞周期调控 加速 DNA 损伤细胞的 凋亡 抑制细胞癌变 5 现将 HBOCS 高发风险的 人群的筛查和治疗方面的进展综述如下 一 HBOCS 的筛查 1 HBOCS 的风险评估 具有下述特点的患者 和家族 在临床上需要考虑遗传倾向的可能 需要 进行风险评估 1 肿瘤发生的年龄早 多在 45 岁左右或更早 2 发生双侧乳腺癌 或在同一女 性发生乳腺癌和卵巢癌两种肿瘤 3 有两名或以 上亲属患乳腺癌和 或卵巢癌 4 家族中出现男 性乳腺癌 HBOCS 的风险评估是对可疑 HBOCS 家 系中家族史和个人史进行了解 然后做出评估 以 确定个体发生卵巢癌的风险 根据美国临床肿瘤学会 ASCO 的指南 HBOCS 的风险评估需要遗传学 肿瘤学 心理学多 学科相结合 需要收集详细的家族史 并以系谱的 方式展示出来 该系谱至少需要涵盖 3 代人的病 史 同时包括受累和未受累亲属 然后 通过基因 突变概率预测评估个体或家系携带 BRCA 基因突变 的概率以及患卵巢癌的概率 一些专家还创建了评估 BRCA 突变临床显著性 风险 的 工 具 和 模 型 如 BRCAPRO Manchester Penn II Myriad II FHAT IBIS 和 BOADICEA 模 型 每种模型都有其自身特殊限制和适用范围 Panchal 等通过接受者操作曲线评估得出 Penn II 模 型最符合标准 6 如果风险评估发现 HBOCS 家系 中个体基因突变概率 10 建议其进行遗传咨询 和基因检测 2 HBOCS 的遗传咨询 对于风险评估呈高危 的人群 应纳入遗传咨询的范围 2008 年 NCCN 的指南建议 遗传咨询过程需要和咨询者讨论可 能出现的基因测试结果 如何进行监测 预防性 药物治疗 预防性手术 测试结果对心理和家庭 的影响 基因测试的费用 目前关于基因歧视的 立法和基因信息的隐私权等方面的内容 经过遗 传咨询 如果患者同意并签署知情同意书就可以 进行基因测试 3 HBOCS 的基因测试 基因测试有利于尽早 发现遗传性癌症综合症的高危人群 尽早采取预防 性措施 改善其预后 7 1996 年美国首次出现商业 用途的基因测定 目前 BRCAI 2 突变的基因测定已 成为有家族史的女性临床处理的一部分 但是 BRCA1 2 基因均比较大 而突变可以分布于整个基 因的编码区 因此使得突变的检测很难 花费很 大 直接检测高危女性 BRCA 基因突变用于遗传咨 询并无临床价值 已发现的 BRCA 基因突变位点有 数千种之多 以插入或缺失型突变为主 点突变较 少 即使发现新的基因突变也难以确定其价值 目 前发现首先检测家系中已知恶性肿瘤患者 先证 40 妇产与遗传 电子版 2012 年 3 月第 2 卷第 1 期 Obstetrics Gynecology and Genetics March 2012 Vol 2 No 1 者 的基因突变是最适宜的方式 由于该综合征具 有显性遗传特点 基因检测首先检测受累亲属 如 果发现该亲属携带某 HBOCS 相关突变基因 家系 成员就可以进行定向突变基因分析 阳性结果表明 该成员携带突变基因 发生相关恶性肿瘤风险增 加 阴性结果表明该成员不存在受累亲属所携带的 突变基因 发生相关恶性肿瘤的风险与普通人群是 相同的 其次 可以利用在特定的种族和特定地理位置 的人群有特定的突变位点进行检测 BRCA1 和 BRCA2 的特定位点突变在德系犹太人 法裔加拿大 人 冰岛人 瑞典人群中聚集 对于这些特殊人群 中的患者及亲属可以进行特定位点突变的监测 有 利于用最小成本发现高危女性 目前 关于中国人 HBOCS 的突变位点的检测进行的很少 协和医院的 陶陶研究发现了一些新的致病性 BRCA 基因突变和 尚不明意义的变异位点 其中 BRCAI5589del8 重复 出现 并可能具有部分始祖效应 BRCAI 基因在中 国 HBOCS 的发病中 可能起着更为重要的作用 其中以 BRCAI 外显子 11 最为常见 而非致病性基 因变异的热点区域也集中于 BRCA1 和 BRCA2 两个 基因的外显子 11 今后我国相关研究应将外显子 11 作为 BRCA 基因热点区域加以研究 另外 HBOCS 家系中女性成员在 2l 岁前发生 卵巢癌的概率非常低 因此大多数学者并不推荐对 HBOCS 家系中的 2l 岁以下女性进行基因检测 除 非坚决要求在幼年进行预防干预时 才进行检 测 8 二 HBOCS 的临床干预 对于发现 BRCA 基因致病性突变的患者 应 在充分的知情同意和遗传咨询后进行适当的临床 干预 而对于未发现明确致病性突变或因经济等 原因未进行基因检测 但家族遗传倾向明显的患 者 也应当进行充分的遗传咨询并选择适当的临 床干预方式 1 加强监测 对于 HBOCS 家系高危女性中要 求保留生育和卵巢内分泌功能者 以实施密切监测 为主 携带 BRCA 基因突变的妇女自 25 岁或者在 家族中卵巢癌的最早诊断年龄的前 5 10 年起应每 半年进行 1 次阴道超声联合血清 CA125 水平的检 查 另外应经常进行乳腺自检并且每年进行 1 次乳 腺摄片 但是近期有研究发现对于 HBOCS 家系高 危女性进行监测作用有限 并不能提高其生存率降 低死亡率 9 这需要进一步进行大规模的调查研 究 目前还需要探索新的监测方法 2 预防性药物治疗 对于要求保留卵巢内分泌 功能的高危女性可以选择预防性药物治疗 口服避 孕药 oral contraceptive OCP 是遗传性卵巢癌预 防性药物治疗中惟一被文献报道有效的药物 并被 2007 美国临床肿瘤学会 American Society of Clini cal Oncology ASCO 推荐使用 Beral 等 10 发现使 用口服避孕药超过 5 年可能使有家族史的女性罹患 卵巢癌的风险减少 50 Whittemore 等 11 发现雌孕 激素联合制剂可以降低那些有 BRCA1 或 BRCA2 基 因突变卵巢癌家族病史的女性患卵巢癌的风险 也 可以降低普通人群患卵巢癌的风险 然而 一些研 究认为使用它可以提高 BRCA1 突变携带者患乳腺 癌的风险 12 后来一项基于大样本的研究发现使用 当前配方的口服避孕药并没有增高 BRCA 突变携带 者患乳腺癌的发病风险 甚至可能减少 BRCA1 突 变携带者乳腺癌发病风险 13 目前 OCP 预防卵 巢癌的同时是否增加乳腺癌的风险尚存在争议 3 预防性手术 目前预防性卵巢切除术被认为 是降低 HBOCS 及相关妇科恶性肿瘤发病风险最有 效的方法 14 Rebbeck 等 15 16 建议高危妇女最好 在 35 岁之前生育完成后立即进行预防性卵巢切除 术 来降低卵巢癌发病率 因为卵巢切除术后还可 能发生输卵管癌和原发性腹膜癌 所以建议同时切 除两侧输卵管及临近的腹膜 17 双侧卵巢输卵管切 除术使 BRCA 突变携带者的卵巢癌 输卵管癌或原 发性腹膜癌症的患病风险下降 98 乳腺癌和卵巢 癌患病风险下降 54 15 预防性手术的注意事项 手术前必须和患者讨 论是否希望保留生育功能及能否接受提前手术绝 经 告知其如果术中冰冻考虑癌变 必须行盆腔淋 巴结清扫及网膜切除 并且取得知情同意 手术可 以选择通过腹腔镜手术也可以选择开腹手术 术中 必须完整观察腹膜表面 检查横膈 肝 网膜 肠 管 阑尾 结肠旁沟 子宫 附件及盆底 发现异 常必须取活检送冰冻 收集腹腔冲洗液进行细胞学 检测 要注意完整切除卵巢输卵管 术后要对卵巢 输卵管进行连续切片观察以发现隐匿癌 如果行腹 腔镜手术 标本需装入标本袋后取出 以免隐匿癌 在切口播散 术后除了乳腺癌患者以外需要给于激 妇产与遗传 电子版 2012 年 3 月第 2 卷第 1 期 Obstetrics Gynecology and Genetics March 2012 Vol 2 No 1 41 素替代治疗直到 50 岁 因为据研究乳腺癌患者激 素替代治疗增加复发风险 18 所有突变携带者有 1 6 的患原发性腹膜癌的累积风险 术后还需 要针对原发性腹膜癌进行监测 目前对于预防性手 术后监测原发性腹膜癌的意义还没有明确的评 估 19 4 阻断 HBOCS 向后代传递的措施 据研究携 带 BRCA1 2 基因突变的妇女向其子代传递相同突 变的机率达 50 目前阻断这种传递有两种方法 一种是在怀孕早期进行绒毛活检或羊水评估 如果 胎儿携带突变则选择流产 第 2 种方法是进行试管 受精 胚胎植入前进行基因诊断 取没有携带突变 的受精卵植入宫腔 20 5 针对 HBOCS 基因缺陷的靶向治疗 HBOCS 患者的 BRCA 基因缺陷细胞 基因转换 单链退火 及促发准确的非同源末端重组过程都表现为下调 从而导致了 DNA 链损伤后的错误修复倾向及基因 组的不稳定性 提高了 BRCA 基因缺陷细胞对铂类 药物如顺铂 卡铂等 DNA 损伤因子的敏感性 目 前 铂类尤其是卡铂已经广泛应用于临床 BRCA 基 因突变癌症患者的治疗 HBOCS 患者 BRCA 基因突变所致的 DNA 修复 缺陷为 HBOCS 提供了另一个治疗方案 这一方案 主要通过抑制 DNA 修复蛋白聚乙烯二磷酸腺苷聚 合酶 PARP 实现 PARP 是参与单链 DNA 断裂 基础切除修复过程的关键核酶 在 HBOCS 肿瘤细 胞中因为 BRCA 基因缺陷导致 DNA 双链修复功能 异常 而患者的正常组织中还有一个正常的同位基 因 DNA 双链修复功能还具备 PARP 抑制剂可以 使单链断裂 DNA 聚集 进而导致双链 DNA 在复制 叉处断裂 正常细胞因为还保留双链修复功能 所 以细胞不被破坏 而肿瘤细胞的两个等位基因都已 经突变 功能缺失 双链修复功能缺失 肿瘤细胞 最终死亡 21 这就是利用 PARP 抑制剂和 BRCA 基 因突变功能缺失协同致死性原理来治疗 BRCA 缺陷 肿瘤 是针对 BRCA 突变肿瘤细胞的特异性治疗 目前已经有几种 PARP 抑制剂的静脉和口服剂型进 入临床实验阶段 其中阿斯利康公司生产的一种口 服小分子 PARP 抑制剂奥拉派力伯 olaparib 已经 进行了 I 期和 II 期临床试验 Fong 等 22 报道 Olapa rib 对于 BRCA1 或 BRCA2 突变相关癌症有抗癌性 毒副作用很轻微 关于 Olaparib 用于 BRCA1 或 BRCA2 基因突变晚期上皮性卵巢癌治疗的 I 期和 II 期临床实验报道 采用实体瘤评价标准和 CA125 检 测来评价其治疗效果 认为 Olaparib 对于 BRCA1 或 BRCA2 基因突变晚期上皮性卵巢癌有很好的治疗效 果和耐受性 23 25 三 展望 目前 对 HBOCS 的遗传咨询 筛查和早期干 预 正在引起妇科肿瘤专家们的重视 相信随着遗 传学的基础理论和检测技术的不断发展 HBOCS 的 患者将会被早期发现 同时根据遗传个体化特点 届时将采取个体化治疗方案 对于提高 HBOCS 患 者整体生存质量将有重大的意义 并且随着 PARP 抑制剂的研究进一步深入 将来 PARP 抑制剂有可 能用于预防 BRCA 突变的高危女性发生 HBOCS 这 将是历史性的突破 参考文献 1 Pal T Permuth Wey J Betts JA et al BRCAl and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases Cancer 2005 104 12 2807 2816 2 Boland CR Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes Fam Cancer 2005 4 211 218 3 Lynch HT Snyder CL Lynch JF et al Hereditary breast ovarian cancer at the bedside role of the medical oncolo gist J Clin Oncol 2003 21 14 740 753 4 Ford D Easton DF Stratton M et al Genetic heteroge neityandpenetranceanalysisoftheBRCA1and BRCA2genes in breast cancer families Am JHum Genet 1998 62 3 676 689 5 Pavelka JC Li AJ Karlan BY Hereditary 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