（有机化学专业论文）一锅法合成含氟杂环化合物的研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本论文主要以三氟乙酰乙酸乙酯为砌块一锅法合成含氟杂环化合物的研 究 主要工作分三部分 第一部分工作 以芳醛 毗唑酮和三氟乙酰乙酸乙酯为底物三组分一锅法 反应的研究 通过对反应溶剂 温度的调节 合成了一系列6 三氟甲基 2 4 5 6 四氢吡唑 3 4 b n t 喃类衍生物 并对产物的进一步转化即脱水反应进行了探索 第二部分工作 芳亚甲基吡唑酮类化合物的合成及其与三氟乙酰乙酸乙酯 反应研究 以乙醇为溶剂 在醋酸铵条件下 以较好产率合成了另一系列6 三 氟甲基 1 4 5 6 四氢吡唑 3 4 b n 比喃类衍生物 并以一锅法简化了该反应条件的 普适性和反应的方便性 第三部分工作 以芳醛 1 3 环己二酮和三氟乙酰乙酸乙酯为底物三组分一 锅法反应的研究 以d m f 为溶剂 在1 2 n h 4 0 a c 为催化剂的条件下合成了一 系列2 三氟甲基 3 478 一四氢 2 h 苯并毗喃酮衍生物 并初步探索了其在p t s o h 存在条件下的脱水反应的转化 关键词 三氟乙酰乙酸乙酯 芳醛 3 甲基 5 吡唑酮 l 3 环己二酮 吡 唑 3 4 b l l l t 喃衍生物 苯并毗喃衍生物 v a b s t r a c t t h i st h e s i sc o n s i s t so f t h r e ep a r t s as e r i e so f t r i f l u o r o m e t h y ls u b s t i t u t e dh e t e r o e y c l e s w a so b t a i n e dv i ao n e p o t t h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o n p a r ti ao n e p o tt h r e e c o m p o n e n tc o n d e n s a t i o nr e a c t i o no fa r o m a t i ca l d e h y d e 1 3 m e t h y l 一5 p y r a z o l o n e 2 a n de t h y lt r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e 3 p r o v i d e da l le f f i c i e n t m e t h o d o l o g y f o rt h e p r e p a r a t i o n o f 4 a r y l 一5 e t h o x y c a r b o n y l 一6 一h y d r o x y 3 m e t h y l 6 一 t r i f l u o r o m e t h y l 一2 4 5 6 钯仃a h y d r o p y r a z o l o 3 4 b p y r a nd e r i v a t i v e s 4 t h er e a c t i o ng a v eam o d e r a t et og o o dy i e l d u n d e rm i l dc o n d i t i o n s t h e s en e wp r o d u c t s4w e r ef u l l yc h a r a c t e r i z e db ys p e c t r a l m e t h o d sa n ds i n g l ec r y s t a lx r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i s ap l a u s i b l er e a c t i o np a t h w a y f o rt h ef o r m a t i o no f 4 w a sp r e s e n t e d p a r t1 1 af a c i l e t w o s t e pp r o c e d u r e f o rt h e s y n t h e s i s o f 6 t r i f l u o r o m e t h y l 1 456 t e t r a h y d r o p y r a z o l o 3 4 b p y r a nd e r i v a t i v e s 8 f r o mt h e r e a c t i o no f 4 a r y l i d e n e 3 m e t h y l 1 p h e n y l 5 p y r a z o l o n e s 7 w i t h e t h y l t r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e 2 av e r s a t i l ef l u o r i n a t e db u i l d i n g b l o c k w a sp r e s e n t e d f u r t h e r m o r e t oi n c r e a s et h ee f f i c i e n c yo ft h i sr e a c t i o n t h em o r ec o n v e n i e n to n p o t t h r e e c o m p o n e n tp r o c e s sw a sa l s od e v e l o p e dw i t has l i g h t l yl o w e ry i e l d t r e a t m e n to f 4 诵t hp 2 0 5 c o n e d h 2 s 0 4 p o c l 3 r p yo rp t s o hu n d e rt h ed r a s t i c c o n d i t i o n sd i d n t a f f o r dt h ec o r r e s p o n d i n gd e h y d r a t e dp r o d u c t s p a r th i u n d e rt h ec a t a l y z e db yn h 4 0 a c 1 2 t h eo n e p o tt h r e e c o m p o n e n t c o n d e n s a t i o nr e a c t i o no fa r o m a t i ca l d e h y d e s af l u o r i n e c o n t a i n i n g1 3 k e t o e s t e ra n d 1 3 c y c l o h e x a n e d i o n e a tr o o mt e m p e r a t u r ea f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g 3 4 7 8 t e t r a h y o 2 h c h r o m e n 一5 6 h o n e si ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s m e a n w h i l e t h ed e h y d r a t i o nc o n d i t i o nw a sa l s ob r i e f l ys t u d i e d v i 上海大学硕士学位论文 k e y w o r d s e t h y lu i f l u o r o a c c t o a c e t a t e 3 m e t h y l 5 p y r a z o l o n e s a l d e h y d e 1 3 c y c l o h e x a n e d i o n e v i i d e r i v a f i v e s 原创性声明 本人声明 所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果 参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意 签名 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权保留论文及送交论文复印件 允许论文被查阅和借阅 学 校可以公布论文的全部或部分内容 保密的论文在解密后应遵守此规定 签名 导师签名 日期 上海大学硕士学位论文 第一章前言 有机氟化学是有机化学的一个重要分支 氟化学的开端可以追溯到1 8 8 6 年 由h m o i s s a n 通过电解熔融的k h f 2 中分离得到了氟气 l 随后关于氟化学的 研究才逐渐展开 1 8 9 6 年s w a r t s 等首次合成了一氟乙酸乙酯1 2 这是一个在氟 化学发展史上具有里程碑式的事件 它标志着现代有机氟化学的开始 在随后 的一百多年里 随着对氟化学研究的不断深入 人们合成了大量的含氟有机化 合物 仅在1 9 8 9 年至1 9 9 8 年的十年问 被c a s 收录的新的含氟有机化合物就 达6 1 0 8 7 3 个1 3 对具有生物活性的含氟有机化合物的研究始于上世纪四 五十年代 1 9 4 4 年m a r a i s e 发现了m 氟代乙酸乙酯的剧毒性1 4 随后 在1 9 5 4 年 j f r i e d t 5 1 在 研究可的松 c o r t i s o n e 衍生物的过程中 发现9 位氟取代的可的松衍生物作 为糖皮激素 百u c oc o r t i e o i d 其活性要比非氟取代的高1 0 2 0 倍 这一意外发现 促进了当时对这类化合物氟取代衍生物性质 尤其是生理活性 的研究 结果 导致了许多具有应用价值的含氟药物的发现网 然而更具突破性意义的是1 9 5 7 年o u s d a n s b 发现的以5 氟脲嘧啶 5 f u 为代表的核酸拮抗剂 发展出一系列 具有良好抗癌活性的药物 如5 f u d r 5 f u d r p 等等 s c h e m e1 1 j 并且 还在自然界中发现了天然含氟的抗生素n u e l e o c i d i n e 可以说从那时起化学家们 逐渐认识到在有机分子中选择性的引入氟原予可使其生理活性发生意想不到的 变化 这为生物活性的含氟有机化合物的研究奠定了基础 并大大促进了含氟 药物的发展 现在已经有许多含氟有机化合物用于各种疾病的临床治疗 如 h a l o p c r i d o l 8 1 f l u o x e t i n e 9 c i p r o f l o x a c i n 1 0 1 h a l o t h a n e 1 l e f a v i r e n z 1 2 1 c a s o d e x l l 3 1 和p e r f l u o r o d e c a l i n t l 棚 s c h e m e1 2 在1 9 9 0 年以前 上市的药物中 大约有2 2 0 个含氟药物 占合成药物的8 而到1 9 9 7 年含氟药物就增加到了 1 5 0 0 个 1 0 1 而且最近发展的一些农药中 很大一部分也是含氟化合物 例如由 m o n s a n t o 和b a y e r 公司联合开发的用于冬小麦的广谱除草剂j v 4 8 5 是一个含有 四个氟原子的化合物 含氟化合物还可用作性能优良的染料 高分子功能材 料以及含氟液晶材料等 1 6 1 上海大学硕士学位论文 o f 列 0 h i 9 f c o r t i s o n e 5 f u d rn u c l e o e i d i n e s c h e m e1 1 h o 八 c 从l b h a l c l p e r i d o l a n t i p s y c h o t i c c i p r o f l o x a c i n a n t i b a c t e r i a l f 3 c 一 j h r o u e 诹 s 盯一n r 诹 s c h e m e1 2 参名 f b r h a l o t h a n e a n a e s t h e t i c f l u o x e t i n e a n t i d e p r e s s a n t h n p e r f l u o r o d e c a l i n b l o o ds u b s t i t u t e e f a v i r e n a j v4 8 5 氟原子或含氟基团的引入能显著地改变有机化合物的生理活性是由于氟原 子的以下独特性质决定的 1 7 1 第一 氟原子半径与氢原子 羟基非常接近 r f 1 3 5x1 0 舶m r r t 1 2 0 x 1 0 邶i n r o l l 1 4 0 x1 0 d om 使得氟原子代替分子中的氢原子或羟基后整个分 2 上海大学硕士学位论文 子体积变化不大 因而不会被生物体内的酶受体所识别 能毫无困难地代替非 氟母体进入生物体的代谢过程 伪拟效应 第二 氟原子的电负性是所有元素中最高的 c 2 5 h 2 1 f 4 o 分子中 引入氟原子后电子云分布将会发生偏移 从而分子的偶极矩和酸碱性将受到影 响 邻位基团的性质 分子构型也将发生变化 许多含氟有机化合物与相应的 非氟化合物相比 往往化学性质 物理性质均有很大的变化 反应性也相差很 大 而在代谢过程中则表现为含氟底物与受体的结合方式不同于非氟底物 从 而引发代谢上的障碍或有时会导致复杂的化学反应 形成共价键 使受体不可 逆失活 第三 碳 氟键的键能很高 c f 4 8 5k j m o l c h 4 1 6k j m 0 1 而且氟原子 很难以正离子或自由基的形式离去 因此在代谢过程中酶往往不能以断裂碳 氢键的方式来断裂碳 氟键 从而使得含氟化合物虽然能够参与代谢过程 但是 又具有明显的抗代谢性并由此产生种种效应 一氟醋酸之所以剧毒 就是因为 它可伪拟醋酸进入生物体参与羧酸循环 与草酰醋酸结合产生n 一氟代柠檬酸 但由于c f 键的存在使得而后的代谢无法进行 l 钔 第四 将氟原子引入有机分子能增加其亲脂性 从而含氟化合物在生物体 内对膜 组织的穿透能力增强 提高了含氟化合物在生物体内的吸收和传输速 度 这在药物设计中尤为重要 1 9 1 最近也有研究表明 由于含氟基团独特的亲脂性 当在生物大分子如蛋白 质中引入含氟基团后会影响蛋白质的折叠或蛋白质 蛋白质相互作用 从而改变 蛋白质的生理活性口o 所有这些特性使得含氟有机分子在药物化学 天然产物 化学和农药化学等领域有着独特的作用 例如在分子生物学中 含氟有机分子 作为探针或酶抑制剂对于研究小分子一大分子或大分子 大分子之间的相互作用 有着独特的作用 而这对于人们从分子水平上理解生物体内的生理活动起着越 来越重要的作用 众所周知 杂环化合物是有机化学中最为庞大的一类化合物 并广泛存在 于自然界中 在现今的有机化合物中 杂环化合物的数量约占总数的三分之一 由于其在工业 农业及医药等领域的广泛应用以及在有机合成中的重要作用 上海大学硕士学位论文 2 l 2 3 1 杂环化合物始终是有机化学领域的一个热门课题 得到了化学家们的高 度重视 而含氧杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支 作为医药 农药 染料和其他精细化工产品的中间体 含氧杂环化合物及其衍生物的应用越来越 广泛 随着有机氟化学的兴起和发展 含氟杂环化合物越来越引起人们的关注 尤其是1 9 5 7 年5 氟尿嘧啶类抗癌药的合成 为生物活性的含氟杂环化合物的研 究奠定了基础 并极大地促进了含氟杂环化学的发展 经过长期的不懈努力 有机化学家们已经发展了许多合成含氟有机杂环化 合物的方法 归纳起来 这些方法可以分为以下两类 一 直接氟化法 就是利用各种直接或间接的氟化试剂与碳氢体系的杂环 化合物反应 从而向分子中引入氟原子或含氟基团 如 s c h e m e1 3 s c h e m e1 3 f 2 c h a c 0 2 h f a 等答庇 6 o h o w e 常用的氟化试剂有两种 一是亲核性氟化试剂 如氟化氢 碱金属氟化物阱 2 5 1 a g f c a f 2 2 6 氟化季铵盐 2 7 1 a s t 口s s f 4 2 9 d a s t 3 0 x e f 2 3 1 1 等 二是亲 电性或亲电自由基型氟化试剂 如f 2 a c o f 3 2 1 c s s 0 4 f 3 3 1 等 另外还有电化 学氟化法0 4 1 直接氟化法经过化学家们的长期研究 已经在含氟杂环化学中得到广泛应 用 但是这种方法还是有其不容回避的缺点 一 这种反应一般需要使用有毒易爆或价格昂贵的氟化试剂口5 1 或需要 剧烈的反应条件 二 由于氟烷基自由基的高反应性能 这类反应的化学选择性及区域选 择性一般较差 产率也不高 三 直接氟化的方法一般只能制备低碳氟烷基取代的化合物 对于制备 4 妁h o h 上海大学硕士学位论文 高碳氟烷基取代的杂环化合物通常是无能为力的 四 这种方法需要预先制备特定结构的杂环化合物 这也是利用它所面 临的一个不小的障碍 二 砌块法 即利用廉价易得的含氟原料合成出具有特定官能团的含氟分 子片断 然后利用它们的特征反应 进一步转化为在分子的特定位置有氟原子 或氟烷基取代的杂环化合物 3 7 4 4 1 如 s c h e m e1 4 n a o m e c 5 h c 0 2 e d 2 r n h c o n h r 1 五石百 删百1 m o 耐1 r h o a c 2 2 f 3 娘c x r n 1 而 蔷i 芦 以a r 利用砌块法合成含氟杂环化合物 一般反应条件温和 产物单一 产率较 高 反应中一般不涉及c f 键的断裂或生成 在特定产物的合成中有较高的选 择性 另外 含氟材料的工业化也给含氟砌块的合成创造了有利条件 因此 近年来这种方法得到了极大的发展 舡4 9 以下是近年来发展的含三氟甲基的一些砌块 s c h e m e1 5 s c h e m e1 5 b r b fb i r c i f 3 c j o h f 3 c v n h f 3 c 人n a rf 3 太n a r f 3 c o t s f 3 c 瓜p s 0 2 p h o f 3 c 八矽 r f oo x 办 氐oc o c h 3 c 4 h 6 2 8 8 3 7 c p c n 3 0 c a h 6 4 6 0 4 7 d p n 0 2 c 6 h 4 l9 1 5 7 e p b r c 6 h 4 1 9 0 6 7 i o b r c 6 h 4 l6 5 7 7 9 0 f c 6 h 4 18 1 8 7 h m c 1 c 6 h 4 l7 9 9 7 i o o h c 6 h 4 21 0 0 1 0 7 j f u r a n 一2 r l 4 1 1 7 k i s o c 3 h 7 8 a a l lr e a c t i o n sw e r ep e r f o r m e da tr t i nc e h s o ha ss o l v e n t 3 1m m 0 1 7 1 m m 0 1 n h 4 0 a c 1m m 0 1 嗍i s o l a t e dy i e l d s c n or e a c t i o n o c c u r r e d 在t a b l e 3 1 0 e 可以看出 无论是苯环上带有给电子取代基还是吸电子取代 基的芳醛 反应都能顺利进行 但给电子取代基给出相对低的产率 从表中我们 发现芳香杂环和脂肪醛反应不予进行 目前还不能解释 2 4 上海大学硕士学位论文 我们给出了上述反应可能的反应机理 s c h e m e3 6 00 咏少从 日 2 s c h e m e3 6 第四节化合物结构的鉴定 新化合物8 的结构得到了1 h n i v i r1 9 f n m r k m s 和元素分析的证实 现以 化合物8 a 为例来说明它们结构的确定过程 i l l ii l ie l 4 i l i i i 炒lw11v i 弼 f in ii1 l f i g3 1 化合物8 a 的1 hn m r 3 0 0m n z c d c l 3 上海大学硕士学位论文 f i g3 2 化合物8 a 的1 9 fn m r 2 8 2m h z c d c l 3 化合物8 a 的1 hn m r 3 0 0m h z c d c h 谱共有七组峰组成 f i g3 1 7 7 2 3 m 1 0 h a r h 5 9 3 s 1 h o h 4 2 5 他 1 1 1h z 1 h c 两 4 0 4 q 7 2h z 2 i i c h 2 3 1 1 d 1 1 1h z 1 h c h 1 6 4 s 3 h c h 3 0 9 6 j 27 2 8 z 3 h c h 3 表明含有十个芳氢 一个羟基氢 一个乙氧基 4 2 5p p m 和3 1 1 p p m 处的两组相互偶合的d 峰说明存在一对相邻的次甲基 另外还有一个甲基 上的三个氢 在它的1 9 fn m g 2 8 2m h z c d c l 3 谱q 1 f i g3 2 c f 3 的化学位移 在一8 3 6 0p p m 表明c f 3 和饱和碳原子相连 因此8 a 可能的结构为环状的半缩 醛的形式 8 a 的m s 显示如下 7 0 e v e 1 m z 4 4 7 1 6 8 2 6 1 畔f 3 c 0 2 e t h 9 1 2 5 7 7 c 6 8 s 1 0 0 6 9 c f 3 5 6 9 7 在它的取谱中 3 3 5 7 锄 1 7 4 5c i i l 1 处的吸收带说明其结构中包含有o h 和c o o e t 基 元素分 析结果为 a n a l c a l c d f o rc 2 3 h 2 i f 3 n 2 0 4 h 2 0 c 5 9 4 8 e4 9 6 n 6 0 3 f o u n d c 5 9 4 8 h 4 9 7 n 5 8 8 结合反应的原料 我们推测满足以上要求的结构只可 能为 8 a 2 6 上海大学硕士学位论文 我们又以化合物8 c 为代表做t x m y 晶体分析 进一步证实了其结构 f i g 3 3 值得一提的是有部分产品是络合了一分子的水 或络合一分子的乙醇的形 式 可以从它们的1 h n m r 和元素分析中看出 f i g3 3 8 c 的分子结构和分子堆积图 为了清楚的展示化合物8 c 结构 t a b l e 3 2 列出了部分键长和键角 t a b l e3 2 s e l e c t e db o n dl e n 垂ha n db o n da n g l eo f c o m p o u n d8 c 上海大学硕士学位论文 第五节一锅法合成1 4 二苯基 5 乙氧羰基 6 一羟基一3 一甲基 6 三 氟甲基一1 4 5 6 一四氢吡唑 3 4 一川吡喃化合物 在上一节中分步法中 醋酸铵用作m i c h a e l 加成反应中的碱成功地合成出了 l 禾二苯基 5 乙氧羰基 6 羟基 3 甲基 6 三氟甲基 1 456 四氢吡唑 3 4 b p t 匕喃衍 生物 基于我们前期的一锅法三组分反应的工作积累 我们产生出了这样地想法 如果用醋酸铵作碱 能否一锅法合成该系列化合物 于是我们回过头来再次尝试 了苯甲醛1 a 为例 1 苯基 3 甲基 5 吡唑酮6 和三氟乙酰乙酸乙酯3 在醋酸铵存在 的条件下一锅法合成预产物4 a 反应结果也十分令人满意 得到了比分步法略低 的以6 0 的收率得到目标化合物8 a s c h e m e3 7 p h c h o 1 a s c h e m e3 7 n h 4 0 a c 吓3 邺嘴丽 p h 接下来自然的想到了6 三氟甲基 1 456 四氢吡唑 3 4 b p g 喃 8 a i 这一系列 化合物的进一步转化 与6 三氟甲基 2 456 四氢吡唑 3 4 b p l 喃 4 a i 脱水反应 的情形相似 6 氟甲基 1 4 5 6 四氢吡唑 3 4 b f l l 匕喃 8 a i 在尝试了各种反应条 件都没能得到相应的脱水产物 s c h e m e3 8 另外我们还尝试了其作为烯醚衍生 物跟苯硫酚的加成反应 反应不能进行 分析其结果 原因可能是吡唑并吡喃环 的存在 苯硫酚作为亲核试剂很难进攻吡喃环上的双键 s c h e m e3 8 上海大学硕士学位论文 第四章2 一三氟甲基一3 4 7 8 一四氢一2 伊苯并吡喃酮衍生物的合 成研究 第一节一锅法合成2 三氟甲基 3 4 7 8 四氢 2 h 苯并u t t n 南酮衍 生物 苯并吡喃及其衍生物广泛存在于各种天然有机化合物中 其中苯并二氢 吡喃衍生物有报导称其对乳腺癌细胞有一定的影响 8 7 1 对抗骨质疏松也有一定 的疗效作用 以及有很好的降血糖作用哺9 1 h a n t z s c h 反应一直是近几年研究得比较多的一类反应嗍 最近 s k k o 和他的合作者们报导了一种比较新颖的二氢吡啶化合物 d h p s 的合成方法 以催化量的碘作为反应条件 s c h e m e4 1 p a 庀h o s c h e m e4 1 c h 3 c o c h 2 c 0 2 e t n h o a c c 2 h s o h r t 基于三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟砌块方便易得的优点 我们又尝试了三氟 乙酰乙酸乙酯 3 与l 3 环己二酮 9 芳醛 1 在1 2 n h 4 0 a c 存在的条件下 以 d m f 作溶剂一锅法三组分的反应 室温下搅拌 t l c 跟踪反应 常规处理得到 产物1 0 a s c h e m e4 2 接下来我们对底物进行了拓展 均以良好的产率得到相 应的产物 t a b l e4 1 p a 虻h o l a j 9 s c h e m e4 2 c f 3 c o c h 2 c 0 2 e t 3 r c e h s m c l c e h 4 p b r c e h 4 p c h 3 c 6 h 4 p c h 3 0 c e h 4 d m f r 上 p n c h 3 2 c 8 1 4 4 p n 0 2 c e h 4 m n 0 2 c e h p f c 6 h 4 m f c e h t a b l e4 1 2 删 3 4 7 8 四氢 2 搏苯并吡喃酮衍生物的合成 a e n t r y a ri na l d e h y d ep r o d u c t1 0 y i e l d b 1 l a c 6 h 5 l o a 9 2 1 1 1 2 l bm c i c r 矗h i cp b r c 止1 4 l dp c h 3 c 6 h 4 l ep c h 3 0 c 6 1 1 4 i f p n c h 3 2 c 6 h 4 l gp n 0 2 c d h l hm n 0 2 c 6 h 4 l ip f c 6 h 4 l jm f c 6 1 h l ko f c 6 i h 1 l c d 5 1 3l mf u r a n 2 y l一 一 a 舢lt h er e a s o nw e r ep e r f o r m e da tr t i n2m ld m f 1 1r e t 0 0 1 3 1r e t 0 0 1 9 1r e t 0 0 1 h 0 5e q u i v 0 5m m 0 1 n h 4 0 a c 1m m 0 1 嗍i s o l a t e dy i e l d s c n o 删叽 却 眇 昭 罟宕 跖 虬 盯 髓 一 帖脏叫舱盯略嘶 哺 一 一 咖 兰m m卅挑 耋埘埘 一 一 2 3 4 5 6 7 8 9 上海大学硕士学位论文 第二节化合物结构的鉴定及可能的机理 可出乎意料的是产物并不是我们所预料的那样会生成吡啶环的衍生物 以 化合物1 0 a 为代表 对化合物的四谱进行解析 f i g4 1 化合物1 0 a 的1 hn m r 3 0 0m h z c d c b f i g4 2 化合物1 0 a 的1 hn m r 2 8 2m h z c d c l 3 3 1 上海大学硕士学位论文 化合物1 0 a 的1 hn m r 3 0 0m h z c d c l 3 谱 f i g4 1 共有九组峰组成 7 2 6 7 0 8 m 5i i g r h 5 5 7 s 1h o h 4 0 4 q j 7 2h z 2 h c i 1 2 3 9 4 j 1 1 7 n z 1 h c h 2 9 8 1 1 7 h z 1 h c 田 2 6 0 2 h c h 2 2 3 4 帆2h c h 2 2 0 4 n l 2h c h 2 1 0 0 心了 7 2h z 3 h c h 3 p p m 表明含有五个芳氢 一个羟基氢 一个乙氧基 3 9 4p p m 和2 9 8p p m 处的两组相互偶合的d 峰说明 存在一对相邻的次甲基 另外还有三对相邻亚甲基上的氢 在它的1 9 f n m r 2 8 2 m h z c d c l 3 谱q 3 t i g4 2 c f 3 的化学位移在 8 4 1 9p p m 表明c f 3 和饱和碳原 子相连 1 0 a 的m s 显示如下 7 0 e v e i m z 3 8 4 m 3 4 6 3 1 1 m c 0 2 e q 4 7 3 2 2 4 1 m 一1 f 弗0 2 e t 1 0 0 6 9 c f 3 6 6 2 0 在它的m 谱中 3 4 6 5g i n 1 7 4 1c i n o 处的吸收带说明其结构中包含有o h 和c o o e t 基 元素分析表明不 含氮 结果为 a n a l c a l e d f o rc 1 9 h 1 9 t 3 0 5 c 5 9 3 8 e4 9 5 f o u n d c 5 9 2 9 h 4 7 8 结合反应的原料 我们推测满足以上要求的结构只可能为 根据上面给出的结构我们推测该反应的可能的反应机理如下 s c h e m e4 3 艄 c 一岫出 3 l s c h e m e4 3 1 0 下 l 上海大学硕士学位论文 第三节脱水反应的初步研究 接着我们还尝试了化合物1 0 的脱水反应 与前面的脱水反应条件相似 尝 试了各种脱水剂的影响 相当有趣的是 在这一系列产物中 发现只有在p t s o h 1 2e q u i v t o l u e n e 加热回流的箭烈条件下 脱水反应才得以进行 反应混合 物经加热回流1 2 1 1 r 后 用1 蕾n m r 跟踪 发现除了原料的c f 3 峰外在 6 7p p m 左右有一单峰 说明该c f 3 与s p 2 杂化的c 相连 预计为脱水后的产物 但反 应物并没有完全转化 延长至2 4h r 后 l l a 1 1 b l l e 的分离产率分别为6 3 7 5 7 8 而在p o c i 3 p y c o n e d h 2 s 0 4 p 2 0 5 等条件下都不能顺利脱水 s c h e m e4 4 l o a c s c h e m e4 4 t o l u e n e r e f l u x a r c 6 h s a r n 4 0 l c s h 4 b p b r c s h o a ro 融 劝 1 l a c 由于时问关系 我们还来不及对所有得到的产物1 0 进行脱水反应 但从上 面三个结果足以说明这一系列能顺利地脱水得到相应的脱水产物 移 e 上海大学硕士学位论文 全文工作总结 本论文主要研究了以三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟砌块 三组分一锅法合成 了一系列含氟杂环化合物 反应的机理都是首先在碱存在的条件下芳醛与活泼 亚甲基化合物发生k n o e v e n a g e l 缩合反应 然后三氟乙酰乙酸乙酯作为m i c h a e l d o n o r 与第一步反应生成的烯发生m i c h a e l 加成后最终自身环合 两个系列的吡 唑并吡喃衍生物的吡喃环上与氧相邻的碳上的羟基都不能和相邻碳上的氢以一 分子水的形式脱去 无论是在p 2 0 5 浓h 2 s 0 4 或p o c l 3 p y 以c h c l 3 或甲苯作 溶剂的条件下 还是p t s o h t o l u e n e 的强酸性的剧烈条件下 只有2 三氟甲基 3 4 7 8 四氢 2 t 苯并吡喃酮衍生物在p t s o h t o l u e n e 的条件下 回流2 4 h 左右 才能脱去一分子水 所有新化合物都通过四谱得以鉴定 典型的化合物的结构 还得到了单晶x r a y 衍射的证实 4 i a l r c e h 5 p c h 3 c 6 h 4 p b r c b h 4 o b r c e h 4 o c i c 8 心 o c h 3 0 c 6 h 4 p n 0 2 c b h 4 f u r a n 2 y l o f c e h 4 a b c d e f 口 h l 1 0 i a j r c 6 h s m c c 8 h 4 p b r c 6 h 4 p c h 3 c b h 4 p c h 3 0 c b h 4 p n c h 3 2 c e h 4 p n 0 2 c b h 4 r m n 0 2 c o h 4 p f c 6 h 4 m f c 6 h 4 l i b c d e f g h i j 新化合物一览表 倒a i l r c 6 h 5 p c h 3 c 6 h 4 p c h 3 0 c 8 h 4 p n o z c 6 h 4 p b r c e h i o b r c 6 h 4 o f c b h 4 m c i c b h 4 o o h c e h a b c d e f g h j r c e h 5 a m c i c 6 h 4 b p b r c 6 h i c 上海大学硕士学位论文 实验部分 1 h n m r 谱用b r u k e r a m 3 0 0 3 0 0 m h z 型核磁共振仪测定 t m s 作内标 1 9 f n m r 谱用b r o k e r a m 3 0 0 2 8 2 m h z 型核磁共振仪测定 以c f 3 c 1 为外标 高场为负 除非特殊说明核磁共振测定均用c d c l 3 作溶剂 红外光谱 m 用 p e r k i n e l m e r9 8 3 型红外分光光度计测定 固体样品采用k b r 压片法 液体样品 采用液膜法 低分辨质谱用h p 5 9 8 9 a 型质谱仪测定 电子能量为7 0 e v 高分 辨质谱用f i n n i g a nm a t8 4 3 0 型质谱仪测定 x r a y 由r i g a k uf c r d i f f r a c t i m e r 测定 元素分析均由中科院上海有机所分析测试中心测定 熔点未经校正 柱 层析用烟台化工厂生成的硅胶 h 1 0 4 0 p 所用溶剂和试剂除特殊说明外均按 标准方法纯化或处理 一 6 三氟甲基 2 4 5 6 一四氢吡唑 3 4 b p t 喃衍生物的合成研究 1 3 甲基 5 毗唑酮与芳醛的k n o e v e n a g e l 缩合反应 典型操作步骤 在2 5 m l 圆底烧瓶中加入苯甲醛 1 0 6 9 l o r m 0 1 和3 一甲基一5 一吡 唑酮 0 9 8 9 1 0 m m 0 1 塞上橡皮塞 并在塞子上插一针头 直接加热到1 3 0 c 左 右 半小时后反应结束 冷却 所得固体测得熔点为2 0 5 2 0 7 l i t m p 2 0 4 0 c c 2 h 5 0 h 与文献报道很接近 直接用它来做下一步m i c h a e l 加成反应 2 芳亚甲基吡唑酮与三氟乙酰乙酸乙酯的m i c h a e l 加成反应 典型操作步骤 在1 0 m l 蛋形瓶中依次加入苯亚甲基吡唑酮 0 1 8 6 9 l m m 0 1 三 氟乙酰乙酸乙酯 o 1 8 4 9 l m m 0 1 和e b n 0 0 5 1 9 0 5 r e t 0 0 1 于5 m l 乙醇中加热回 流 4 h 后t l c 显示反应完全 停止加热 冷却 旋转蒸发仪上除去溶剂 石 油醚 乙酸乙酯 3 1 v 为淋洗剂柱层析得淡黄色固体4 a 0 1 4 3 9 3 8 3 一锅法合成6 三氟甲基 2 4 5 6 四氢吡唑 3 4 b 吡喃衍生物 典型实验操作 室温下往3 甲基一5 吡唑酮 0 0 9 8 岛ir e t 0 0 1 的甲醇 5m l 溶液 中加入等当量的苯甲醛1 a o 1 0 6g 1m m 0 1 和三氟乙酰乙酸乙酯2 0 1 8 4 9 l m m 0 1 后 再加入催化量的p i p e r i d i n e o 0 4 3 9 0 5m m 0 1 加热至回流 4 小时 圭塑奎兰堡主兰堡笙奎 后 t l c 显示反应完全 减压旋转蒸发除去甲醇 然后柱层析分离 以石油醚 乙酸乙酯 3 i v v 为淋洗剂得6 氟甲基 2 4 5 6 四氢吡唑 3 4 b 吡喃衍生物 4 a o 2 5 6g 6 9 5 e t h o x y c a r b o n y l 6 h y d r o x y 3 一m e t h y l 4 p h e n y l 舶r i f l u o r o m e t h y l 2 4 5 6 t e t r a h y d r o p y r a z o i o 3 4 b l p y r a n 4 a w h i t es o l i d m p 1 9 1 2o c f t i r l m k b r c m 1 3 3 3 4 2 9 2 2 1 7 2 7 1 6 0 3 1 4 9 7 1 1 7 8 1 0 2 2 7 0 1 4 2 4 1 hn m r 晶 c d c l 3 7 3 和7 2 0 i n 5h a r h 4 3 0 j 1 1 7n z 1h c 哪 3 9 8 q 7 2 h z 2 h c h 2 3 1 0 j 2 1 1 7 h z 1 h c 聊 1 6 3 s 3 h c h 3 o 9 4 也 7 2h z 3h c h 3 p p m 1 9 vn m r c d c l 3 2 8 2m n z 占 8 3 5 3 s 3 f c f 3 p p m m s 7 0 e v e i m z 蜘 3 7 0 订 1 3 6 9 m 一1 1 3 5 1 m 一1 h 2 0 3 1 8 6 m c f 3 c o c h 2 c 0 2 e t 6 4 1 8 5 m 1 c f 3 c o c h 2 c 0 2 e t 1 0 0 1 0 9 m c f s c o c h 2 c 0 2 e t c 6 h 5 4 8 6 9 c f 3 6 4 a n a l c a l c df o rc i t h 7 f 缸n 2 0 4 c 5 5 1 4 h 4 5 9 n 7 5 7 f o u n d c 5 5 1 8 h 4 6 1 n 7 4 5 5 e t h o x y c a r b o n y l 6 一h y d r o x y 3 m e t h y l 4 t o l y l 6 t r i f l u o r o m e t h y l 2 4 5 6 t e t r a h y d r o p y r a z o l o 3 4 b l p y r a n 4 b w h i t es o l i d m p 2 0 2 3o c f 1 取u 伥b r c m l 3 3 3 8 2 9 2 4 1 7 2 8 1 6 0 2 1 5 0 0 1 1 7 7 1 0 2 1 4 2 4 1 h n m r 西 c d c l 3 7 1 4 7 0 7 0 n 4 h a r n 4 2 5 j 1 1 7 h z l h c 功 4 o o q 7 2 h z 2h c h 2 3 0 6 j 1 1 7 h z 1 h c 均 2 3 4 s 3h c h 3 1 6 5 s 3 h c h 3 o 9 6 化 7 2 h z 3 h c h 3 p p m 1 9 fn m r c d c l 3 2 8 2m n z j 8 3 5 7 s 3f c f 3 p p m m s 7 0 e v e i m z 呦 3 8 4 m 2 3 6 5 m 一1 h 2 0 5 2 0 1 m i c f 3 c o c h 2 c 0 2 e t 1 0 0 2 0 0 m c f a c o c h 2 c 0 2 e t 5 8 1 8 5 c f 3 c o h c h 2 c 0 2 e t 5 1 1 0 9 m c f 3 c o c h 2 c 0 2 e t c t h 7 5 0 6 9 c f 7 5 a n a l c a l c x lf o rc 1 8 h 1 9 f 3 n 2 0 4 c 5 6 2 5 h 4 9 5 n 7 2 9 f o u n d c 5 6 0 9 h 4 9 2 3 7 上海大学硕士学位论文 n 7 3 1 4 4 b r o m o p h e n y i 5 e t h o x y c a r b o n y l 6 h y d r o x y 3 m e t h y l 6 t r i f l u o r o m e t h y l 2 4 5 6 t e t r a h y d r o p y r a z o l 0 1 3 4 b l p y r a n 4 c w 1 l i t es o l i d m p 1 7 2 3 c f t i r m c m 3 3 2 6 2 9 2 3 1 7 2 8 1 6 0 1 1 5 2 0 1 4 8 8 1 1 7 5 1 0 8 9 1 0 7 1 1 0 1 8 7 3 0 4 7 7 1 h n m r 晶 c d c l 3 7 4 6 d j 7 2 h z 2 h a r 田 7 1 1 d j 7 2 h z 2 h a r h 4 3 1 1 1 4h z lh c h 3 9 9 q 7 2n z 2h c h 2 3 0 3 似j 1 1 4 h z lh c n 1 6 9 s 3 h c h 3 1 0 0 化j 27 2h z 3h c h 3 p p m 1 9 fn m r c d c l s 2 8 2m n z j 8 3 3 9 s 3 f c f 3 p p m m s 7 0 e v