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表观遗传学及相关疾病 LOREMIPSUMDOLORLOREM 表观遗传学 Epigenetics 概念 基因的DNA序列不发生改变的情况下 基因的表达水平与功能发生改变 并产生可遗传表型的遗传现象调控机制 DNA甲基化组蛋白修饰染色质重塑非编码RNA DNA甲基化 目前研究得较多 较清楚的表观遗传调控机制 01 生物体内甲基化状态 基因的持续低甲基化状态 eg 管家基因的甲基化状态 基因的去甲基化状态 eg 一些控制生长发育的特异性基因的激活 基因的高甲基化状态 eg 人类女性生殖细胞内X染色体失活的基因修饰 基因激活 基因沉默 DNA甲基化 在甲基转移酶Dnmt的作用下 将S 腺苷甲硫氨酸提供的甲基共价结合到胞嘧啶的第5位碳原子上 生成5 甲基胞嘧啶的过程 组蛋白修饰 02 主要修饰作用包括 甲基化 乙酰化 磷酸化 泛素化 SUMO化 腺苷酸化ADP 核糖基化 生物素化和脯氨酸异构化等 这些修饰作用会导致染色质构象发生改变 从而调节基因的表达 乙酰化 激活基因的转录低乙酰化 抑制基因的转录 影响基因表达的途径 通过改变基因的生存环境 如电荷量和pH值等 增强或减弱转录辅助因子对基因表达的作用 直接影响染色质的构造和存在状态 进而对蛋白与基因的相互作用产生改变 作为信号影响其下游蛋白的表达 进而改变基因的表达 染色质重塑 03 定义 是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质和核小体变化为基本特征的生物学过程 染色质重塑可导致核小体位置和结构的变化 从而染色质结构发生改变 重塑包括多种变化 一般指染色质特定区域对核酶稳定性的变化染色质重组过程中 核小体滑动可能是其重要机制 它不改变核小体结构 但改变核小体与DNA的结合位置染色质重塑是在能量驱动下核小体的置换或重新排列它改变了核小体在基因启动子区的排列 增加了基础转录装置和启动子的可接近性染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合物中的关键蛋白发生突变 导致染色质重塑失败 即核小体不能正确定位 并使修复DNA损伤的复合物 基础转录装置等不能接近DNA 从而影响基因的正常表达 非编码RNA 04 非编码RNA ncRNA 是指没有编码蛋白质的RNA 这些RNA虽然没有编码蛋白质 但是它们仍然含有遗传信息并具备相应功能 参与蛋白质翻译过程 非编码RNA的表达直接导致基因沉默 eg Xist 17kb RNA的表达可造成X染色体失活非编码RNA通过与染色质的相互作用 导致基因的失表达 对转录的调节 又称为转录基因沉默 transcriptionalgenesilencing TGS 作用 对转录后蛋白表达的调节 即转录后的基因沉默 post TGS PTGS 机制 01 肿瘤 03 糖尿病 05 心血管疾病 02 神经系统疾病 04 自身免疫性疾病 ONTENTS 相关疾病 C 肿瘤的发生和发展不仅与细胞内的基因突变和缺失等所致的核苷酸序列改变有关 还和非核苷酸序列改变引起的基因调控失衡有关 案列Yagi等在149例大肠癌组织中通过基因甲基化定量分析发现基因的甲基化状态在肿瘤细胞中存在差异 而且这些基因的甲基化状态与结直肠癌患者的预后显著相关Marsit等通过大规模外周血DNA甲基化的检测发现CpG岛高甲基化组与低甲基化组相比 膀胱癌的患病率增加5倍 表明血液系统DNA甲基化形态与膀胱癌病理发展进程相关应用通过检测相关组织样品DNA甲基化的状态 可作为肿瘤危险性的相关指标 一 肿瘤 DNA甲基化的改变 组蛋白修饰 非编码RNA的表达都与神经干细胞的稳定性相关 这些表观遗传学的改变可以协调神经干细胞分化过程中各个基因的表达情况 案列Jiang等发现 在神经退行性疾病包括亨廷顿病和帕金森病治疗中 去乙酰化酶抑制剂可以促进特定基因的转录 起到神经保护 防止和延缓神经功能失调的作用Meza Sosa等认为 miRNA不仅对神经系统正常发展起着重要作用而且对于神经病理学改变也同等重要 二 神经系统疾病 在遗传因素与环境因素相互作用下 引起的胰岛素绝对缺乏或相对缺乏的状态 案列Miao等研究称 INS基因启动子上游蛋白H3K9的乙酰化水平在T1DM患者中有显著改变 这种改变可能使机体更易患T1DMZhang等研究发现通过抑制组蛋白去乙酰化酶 SIRTl 的活性 可引起IRS 2 一种调节胰岛素信号通路的关键物质的低磷酸化 从而对胰岛素信号通路的转导造成影响应用糖尿病治疗的新型研究方向 三 糖尿病 自身免疫性疾病的形成主要涉及自身反应性淋巴细胞的激活 进而开启各种基因表达的表观遗传改变 案列研究表明 除了特定序列的 结合因子 细胞染色质在自身免疫性疾病的发病中也起着举足轻重的作用干扰素调节因子 是新发现的 家庭成员 其表达水平的高低影响免疫细胞的活化和分化 并与某些疾病的发病机制有一定相关性 四 自身免疫性疾病 心血管疾病是环境与遗传因素共同影响的复杂疾病 隐藏在非编码序列中的遗传机制更能说明环境因素对心血管疾病的影响案列Pons等发现了一个新的治疗心血管疾病表观遗传靶向 Vallaster等认为 先天性心脏病的发生与表观遗传调控有关 Nkx2 5一个关键的转录因子 调控心肌前体细胞的发展 Han等总结出ATP依赖的染色质重塑和修饰对胚胎心脏的发展以及成人心脏疾病发病机理的影响 五 心血管疾病 参考文献 1 李文 边育红 褚晓倩 表观遗传学及其疾病相关性 N 中国细胞生物学报 2013 35 2 229 233 2 王琳 表观遗传学与疾病发生发展的研究进展 J 世界最新医药信息文摘 2016 16 53 58 59 3 杨柏龄 张帆 表观遗传与相关疾病的研究进展 J 人民军医 2014 57 8