（有机化学专业论文）新型手性单膦配体的合成.pdf

中山大学硕士论文 新型手性单膦配体的合成 专业 有机化学 硕士 李飞 指导老师 邱立勤教授 摘要 不对称催化在现代有机合成化学中有着非常重要的地位 本论文首先对手 性的意义及重要性 获得手性化合物的手段和不对称催化反应的历史 现状作了 简要的综述 对于不对称催化中膦配体的重要性以及分类作了一定的说明 提出 了设计新配体的概念 自1 9 9 0 年以来 不对称催化研究得到迅速的发展且硕果颇丰 这使得不 对称催化成为有机化学研究的热点 其中 手性配体的设计和合成被认为是不对 称催化反应的关键 在过渡金属做为催化金属源的不对称催化反应中对反应活性 及对映选择性起着决定性的作用 近年来 有很多具有额外手性中心的配体被合 成出来用于不对称催化中 并取得较满意的催化效果 普遍认为 手性配体中引 入额外的手性中心 可避免配体合成过程中繁杂的拆分 有利于提高反应对映选 择性 本文致力于有额外手性中心的新型联苯类手性单膦配体的设计合成 并在 准备的过程中对该类配体合成路线进行了设计和完善 旨在应用于p d o d 配合物 催化的不对称s u z u k i 偶联反应中 改进后的反应路线采用m i t s u n o b u 反应在取 代的邻苯二酚环上引入额外的手性中心 这在此领域尚属首例 并采用s u z u k i 反应完成配体合成中关键的偶联 此合成路线操作简单 缩短了反应时间 提高 了收率和产品纯度 尽量采用环境友好型试剂和反应 本论文充分利用实验室的资源 条件 自行设计了目标配体和合成路径 并通过1 hn m r 1 3 cn m r m s 对中间体和目标产物的结构进行了表征 关键词 手性膦配体 不对称催化 s u z u k i 偶联反应 钯 中山大学硕士论文 s y n t h e s i s0 fan o v e lc h i r a lm o n o p h o s p h i n e l i g a n d m a j o r o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e l if e i s u p e r v i s o r p r o f q i ul i q i n a b s t r a c t a s y m m e t r i cc a t a l y s i si sv e r yi m p o r t a n tf o rm o d e mo r g a n i cc h e m i s t r y i nt h i s t h e s i s w ef i r s t l yp r e s e n t e dab r i e fo v e r v i e wa b o u tt h es i g n i f i c a n c eo fc h i r a l i 哆 t h ew a y st o a c q u i r ec h i r a lc o m p o u n d s a sw e l la st h eh i s t o r ya n dp r e s e n t s t a t u so ft h ea s y m m e t r i cc a t a l y s i s w et h e nf o c u s e do nt h ec l a s s i f i c a t i o no f s o m e r e p o r t e dp h o s p h a n el i g a n d s a n dd i s c u s s e dt h e i r i m p o r t a n c ei n a s y m m e t r i cc a t a l y s i s a n dp r o p o s et h ec o n c e p to fd e s i g na n ds y n t h e s i so fn e w l i g a n d s s i n c e1 9 9 0 a s y m m e t r i cc a t a l y s i sh a su n d e r g o n er a p i dd e v e l o p m e n ta n d g o t l o t so fa c h i e v e m e n t s m a k i n gi t s e l fb e c o m ea v e r yh o t f i e l do r g a n i cc h e m i s t r y a m o n gt h e m t h ed e s i g na n ds y n t h e s i so fc h i r a ll i g a n d si sc o n s i d e r e dt ob e t h ek e yo fa s y m m e t r i cc a t a l y t i cr e a c t i o n s t h e yp l a y sac r u c i a lr o l eo nt h e a c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t yi nt h et r a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e dr e a c t i o n s r e c e n t l y m a n yl i g a n d sw i t h e x t r ac h i r a lc e n t e r s w e r e d e s i g n e da n d s y n t h e s i z e df o ra s y m m e t r i cc a t a l y s i s a c h i e v i n gv e r ys a t i s f a c t o r yr e s u l t s i ti s c o m m o n l ya c c e p t e dt h a t t h ei n t r o d u c t i o no fa d d i t i o n a lc h i r a lc e n t e r st ot h e v 中山大学硕士论文 c h i r a ll i g a n d sc a na v o i dt e d i o u sr e s o l u t i o np r o c e s si nt h es y n t h e s i so ft h e l i g a n da n di m p r o v ee n a n t i o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o no b v i o u s l y w e d e s i g n e dan e wc h i r a lb i p h e n y lp h o s p h i n el i g a n dw i t he x t r ac h i r a ic e n t e r s a n dm o d i f i e dt h es y n t h e t i cr o u t ed u r i n gt h ep r e p a r a t i o np e r i o d t h et a r g e t l i g a n dw a sh o p e dt ob eu s e di nt h ep d i i 一c a t a l y z e da s y m m e t r i cs u z u k i c o u p l i n gr e a c t i o n t ob em e n t i o n e d w eu s e dm i t s u n o b ur e a c t i o nt oi n t r o d u c e t h ee x t r ac h i r a lc e n t e r st ot h es u b s t i t u t e dc a t e c h o lr i n g w h i c hh a dn e v e rb e e n r e p o r t e db e f o r e s u z u k ir e a c t i o nw a sa l s ou s e dt oc o u p l et w os u b s t i t u t e d b e n z e n e s n o to n l yc a nt h em o d i f i e dr o u t es h o r t e nt h er e a c t i o nt i m e i m p r o v e t h e 妒e l da n dp u r i t y b u ta l s oi se n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l y t h es t r u c t u r e so ft h ep r e p a r e dc o m p o u n d sw e r ea l lc h a r a c t e r i z e d b y1 hn m r k e yw o r d s p h o h i n el i g a n d s a s y m m e t r i cc a t a l y s i s s u z u k i c o u p l i n gr e a c t i o n p a l l a d i u m 一一 l 中山大学硕士论文 知识产权保护声明 本人郑重声明 我所提交答辩的学位论文 是本人在导师指导下完成的成果 该成果属于中山大学化学与化学工程学院 受国家知识产权法保护 在学期间与 毕业后以任何形式公开发表论文或申请专利 均需由导师作为通讯联系人 未经 导师的书面许可 本人不得以任何方式 以任何其它单位作全部和局部署名公布 学位论文成果 本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担 学位论文作者签名 奎砖 日期 卸年6 月l 7 日 论文原创性声明 本人郑重声明 所呈交的学位论文 是本人在导师的指导下 独立进行研究 工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外 本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者签名 日期 纠d 年6 月i 日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版 有权将学 位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆 院系资料室被查 阅 有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索 可以采用复印 缩印或其 他方法保存学位论文 学位论文作者签名 船 i 彳主 日期 睥g 月1 1 日 中山大学硕士论文 1 1 引言 1 1 1 手性的意义 第一章前言 具有手性的两个对映异构体分子结构彼此间的关系就如左手和右手间的关 系一样 相似但不能完全叠合 手性现象广泛地存在于我们周围的世界 由于人 们对生命过程的不断研究 手性在现代科技中的作用日益重要起来 已经引起人 们的广泛关注 手性在自然界有着极其重要的作用 一对对映异构体在非手性环境中存在着 完全相同的性质 但是在手性环境中往往表现出不同 甚至相反的性质 往往两 种对映体中一种可能是有活性的 另一种则是无活性 甚至是有毒的 或者二者 可能具有不同程度或种类的活性 在本世纪6 0 年代的欧洲 不少孕妇服用了沙 利度安后 产下畸形婴儿 后来研究发现 只 t h a l i d o m i d e 具有止吐和镇静的作用 而 t h a l i d o m i d e 却对胚胎有强烈的致畸作用 鉴于这种致命的副作用 从1 9 9 2 年起 美国f d a 要求在申报手性药物时 必须对每一种异构体的药物的性质和 药理作出说明 l 这就使得医药等的生产逐渐向光学纯物质的方向发展 0 n v o r t h a l i d o m i d e s t h a l i d o m i d e f i g1 1 手性化合物不仅在药物领域具有广阔的应用和发展前景 同样在农药 食品 添加剂 香料 材料等领域也具有很大的发展空间 此外 近十几年来诞生的旋 光高分子材料的性能也显示出与其光学构型的密切关系 例如手性液晶材料 手 性高分子材料方面的研究与应用1 2 o 1 中山大学硕士论文 1 1 2 不对称催化技术的特征及应用 通常主要有三种方法可用于获得具有光学活性的物质t 消旋体拆分 底物或 手性试剂诱导以及不对称催化 其中消旋体拆分和底物或者手性试剂诱导虽各有 利弊 但利用不对称催化的方法却可由少量的手性催化剂制得大量新的光学活性 物质 既可以避免繁琐的拆分 又不需要大量手性试剂 是目前获得手性物质最 有效的方法之一 因此受到了广泛关注 不对称催化有化学催化和生物酶的不对称催化两种主要方法 其中 发展最 完善 应用最广泛的是化学催化 化学催化可分为有机小分子催化和金属催化 有机金属催化因为反应条件十分温和 反应效率比较高等特点 使得有机金属催 化的不对称反应已经成为近年来有机催化化学研究中最热门的领域之一 不对称 催化正进入一个新的发展阶段 不对称催化的核心问题 是设计合成具有高活性和高对映选择性的催化剂 而手性配体是手性催化剂产生不对称诱导的最重要的部分 3 其中 手性配体的 研究对获取高产率和高e e 值的手性催化剂起着至关重要的作用 目前已经合成 了手性膦 手性亚砜 手性环戊二烯 手性胺 手性醇等配体 其中研究最多 应用最广泛的则是手性膦配体 迄今为止 已陆续合成出2 0 0 0 多个手性膦配体 但真正工业化应用的还不 多 以b n a p 为代表的手性膦配体的成功 极大地推动了手性膦配体的研究与应 用 目前 新型手性膦配体的设计和合成 以及应用于不对称催化反应的研究非 常活跃 1 2 手性膦配体研究进展 膦配体种类繁多 本论文着重介绍以下三种类型的手性膦配体 p 手性膦配 体 二茂铁类手性膦配体 联芳环手性膦配体 2 中山大学硕士论文 1 2 1p 手性膦配体 p 手性膦配体是磷原子上带有不对称中心的手性膦配体 在早期进行的均相 不对称催化氢化研究中 p 手性膦配体取得了一些较好的成果 1 9 6 8 年 h o m e r d 组首次利用甲基苯基丙基磷与金属铑形成的配合物催化脱 氢氨基酸的不对称氢化 得到了3 1 5 e c 值 稍后 k n o w l e s 等以p m a p 2 为 配体和金属铑形成配合物做为催化剂 催化脱氢氨基酸的不对称氢化 e e 值可增加 到9 0 不对称催化反应领域取得了革命性的进展 在此基础上又报道了利用手 性双齿膦配体d i p a m p 3 催化不对称反应 产物的e e 值可高达9 6 4 帮人卧m 伊0 0 嚣的中h p m a p d i p m a p 2 3 f i g 1 2 1 9 9 8 年 i m a m o t o 掣5 1 合成的手性双膦配体b i s p 4 该配体被用于催化脱 氧氨基酸酯的不对称氢化反应 并取得很高的对映选择性 此配体性质稳定 即 使在高温下也不会消旋化 m e 几 r r p p m e b i s p 4 f i g 1 3 19 9 9 年 b u r g e s s 等合成了类似于p 手性的膦配体5 此配体将具有手性的取 代基引入苯环 在催化不对称烯丙基烷基化反应中也有不错的p p 值旧 3 中山大学硕士论文 5 3 p f i g 1 4 2 0 0 5 年 m e d i c i t t l 等合成了 系y u p 手性膦配体6 7 并将其与r u 形成的配合 物用于催化苯乙酮的不对称氢转移反应 但立体选择性较差 磷原子上含有手性 中心的配体6 a 与p t p d i r 等形成络合物并应用于不同的催化反应中 但未获 得良好的立体选择性 6 ar t b u br i p r r 7 ar t b u b r i p r f i g 1 5 8 一1 1 是一些近年来合成的其他p 手佳膦配体 但由于光学纯的p 手性的膦 配体合成非常困难 反应中有发生消旋化的倾向 所以这方面的应用和发展受到 很大限制 近些年此领域发展较慢 鲜有报道有较好催化效果的新型p 一手性膦配 体 4 中山大学硕士论文 8 p h 2 p 门m p h 2 p hp h 1 0 1 2 2 二茂铁类手性膦配体 9 f i g 1 6 在不对称催化研究中 二茂铁类膦配体由于其良好的催化活性且自身性质稳 定 受到广泛的重视 迄今为止 二茂铁衍生物作为配体己成功地应用于多种催 化反应中 二茂铁类手性配体己成为不对称催化领域发展最快的一支 自从1 9 7 4 年 首例二茂铁膦配体b p p f a 合成以来 化学家们合成出了众 多有高活性的手性二茂铁膦配体 m a t h e y 等 8 研究了一种新型的带有吡啶环的二 茂铁类似物膦配体1 2 该手性膦配体被认为在不对称催化方面具有潜在的应用价 值 9 1 0 1 2 0 0 1 年 h a y a s h i 等设计并合成了一系列二茂铁类手性膦配体1 3 1 5 研究发 现它们在不对称烯丙基烷基化反应中有非常好的催化活性 产物c e 值高达9 9 l l t o g m i 等合成出带吡唑的新型手性膦配体1 6 该配体与金属p d 形成的配 合物在催化不对称烯丙基烷基取代反应中具有很高的立体选择性 1 2 1 环戊烯并环 己烷二茂铁面手性膦配体1 7 由于其刚性结构 被用于r u 催化的不对称催化氢化 脱氢氨基酸的反应和不对称硼氢化反应中 皆具有优秀的立体选择性 1 3 5 中山大学硕士论文 1 2 r 国 f e p h 2 p 1 3 1 5 1 6 r 1 4 p p h 2 矧阼k 娘嗍2 1 7 f i g 1 7 2 0 0 3 年 j o h a n n s e n 等设计并合成了富电子的二茂铁膦配体1 8 并用于催化 s u z u k i 反应 尤其对难以反应的氯代芳基和芳基硼酸有很好的催化活性 此膦配 体对空气稳定 克服了普通的催化s u z u k i 反应的配体易氧化失活的缺点 可用于 工业生产 1 4 1 b a r b a r o 等人 1 5 合成了一系列新型手性二茂铁一亚胺膦配体1 9 并用 于钯催化不对称烯丙基烷基化反应 对1 3 二苯基丙 2 烯基醋酸酯和丙二酸二 甲酯的烯丙基烷基化反应的催化可以得到定量的产率和高达8 0 的e e 值 1 8 手宁 19r 2 良 m e 2 c 5 h 3 c 6 h 5 c 6 h c 2 h 5 c h 3 f i g 1 8 2 0 0 4 年 j a m i s o n 等人 1 q 设计并合成出一系列p 手性二茂铁膦配体2 0 a k 其中2 0 d 催化炔烃 亚胺和三乙基硼化合物的三分子烯丙基胺化反应得到较好的 产率 6 中山大学硕士论文 7 p h2 0a 舻州o i y ib 舻2 e t c s h 4 鬟 辩心弓搿ar 2 iprc6h4af o 1 i i 茎 肛2 被逸e h 4 舻 卧如心 f i 1 9 f i g 1 2 0 0 5 年 z h a n g 等人 合成了二茂铁类膦配体2 1 和2 2 用于r h 催化不对称 氢化 其中 配体2 1 a 的催化效果最好 氢化得到9 3 的8 e 值和9 9 的转化率 但是配体2 1 b 和2 2 的催化反应的转化率以及e e 值都不高 f i g 1 1 0 2 0 0 7 年 f u k u z a w a 等人f 1 8 1 合成了二茂铁膦配体2 3 和2 4 其中 配体2 3 的 铑和钌配合物可有效地催化烯烃和酮的不对称氢化 产物e e 值高达9 9 7 配 体2 4 的钯配合物对不对称烯丙基烷基化有较好的催化效果 2 3ar p h br c y p h 2 4 f i 1 l l 一 i g 11 1 2 0 0 9 年 a n d r e a sp f a l t z 等人 1 9 1 首次合成了二环p 手性二茂铁配体2 6 将其 应用于铑和铱催化的不对称氢化反应 并得到了满意的结果 其中2 6 a 与铱形成 配合物催化烯烃的还原 可以得到定量的产率和7 1 的e e 值 s c h e m e1 7 声阳印 爱挖 鼬 即 必 痔 北 菱颖 中山大学硕士论文 一最r z 谚 2 6 cr i p r l s c h e m e1 1 总之 近年来新型二茂铁手性膦配体的不断出现 且很多都具有较高的催化 活性 因此这类配体今后仍将是金属催化研究的热点之一 1 2 3 联芳类手性膦配体 具有轴向异构现象的手性联芳环类化合物在对映选择性反应中是一类非常 重要的手性配体 是过渡金属催化的不对称反应中效果最好的配体类型之一 设 计并合成新型膦配体一直是化学家们研究的热点 自1 9 8 0 年 n o y o r i 成功地合成了著名的b i n a p 双膦配体后 以b 1 n a p 衍生物为代表的联芳类手性配体发展极为迅速 已先后合成出数百个有良好催化 效果的手性联芳类膦配体 这些配体主要包括联萘类手性膦配体 联杂环类手性 膦配体和联苯类膦配体 1 2 3 1 联萘类手性膦配体 b i n a p 在学术和工业上的使用皆有很好的活性 化学家们也对b 1 n a p 类手 性膦配体进行优化 以期获得更好的活性或者使反应更温和更环保 但大部分是 在萘环或苯环上引入一些基团 进而改善配体在催化某些反应中的活性 并没有 取得突破性进展 1 9 9 2 年 t r o s t 等利用联萘的阻转性 通过简单的酯化反应 在联萘酚的骨架 上引入膦 形成一种手性双膦配体3 2 1 2 0 1 该配体用于p d 催化的烯丙基化反应 8 大一 寥 r 珉 巧乎药 中山大学硕士论文 取得了良好的效果 1 9 9 8 年 c h a n 等 2 l 用与b i n a p 相同结构的二胺与b u l i 反应后再与p h 2 p c i 反 应得到相应氮膦配体的2 7 和2 8 这类配体和r h 形成的配合物在催化烯胺化合物 的不对称加氢反应中对映选择性可高达9 9 2 0 0 0 年 p u l a c c h i n i 等人成功地合成了与膦相连的芳基具有不同结构的手性 膦配体2 9 1 2 2 1 这种手性膦配体与铑形成配合物用于催化乙酰胺基丙烯酸衍生物的 不对称氢化反应 其性能优于b i n a p s 2 9 b 作为配体与p d 形成配合物催化1 3 二苯基 2 烯丙基乙酸酯的烯丙基烷基化反应 产物的e e 值可高达8 5 远远高于 s b i n a p 作为配体的效果 e e 值为3 4 叩帅叽啡帅 啡嗍2 洲即吣 洲即h 的 2 9 aa m p h ba r 争t o i ca t p t o i f i g 1 1 2 2 0 0 1 年 t a m i o 2 3 1 等人设计并合成了一系列2 位带有芳香基的联萘类单膦手 性配体3 0 a f 并用于钯催化不对称1 3 环戊二烯和三氯硅烷的硅烷化反应 效果 最好的是配体3 0 f 催化1 3 环戊二烯的反应 得到9 0 的e e 值 pa f 电弋 m e 弋 眠 3 0 abc m e m e f i g l 一1 3 2 0 0 3 年 d e n i s 等人 2 4 合成出两个光学纯含氟膦配体3 1 和3 2 并应用于不对 称催化反应 最好的结果是钯催化1 3 二苯基 2 丙烯酯的不对称烯丙基取代反 9 m勺 中山大学硕士论文 应 产物的e e 值达到8 7 3 1 p c e h 4 p o c h z c t f ls z o c h 2 c o f l s p c s h 4 p o c h 2 c 7 f 1 s 2 p c 6 h 4 p o c h 2 c 7 f 1 5 2 f i g 1 1 4 一 卜 2 0 o 年 z h a n g 等x t 5 1 合成了一系列膦 膦胺类配体3 3 它们的r h 配合物催 化不对称氢甲酰化苯乙烯衍生物的反应中有好很好的活性 产物卯值可达到9 6 以上 研究发现膦胺分子上的空间位阻决定了配体的活性 位阻越大 p p 值越低 s r 3 3 ar m e s r 3 3 b r e t s r 3 3 cr b n 洲器器 r s 3 3 b 1 2 3 2 联杂环类膦配体 r s 3 3 d f i g 1 1 5 r s 3 3 e 经过近1 5 年的发展 联杂环类膦配体的合成研究已取得了一定进展 b r o w n 等自1 9 9 1 年以来已合成了多种杂环膦配体3 4 3 7 配体3 4 采用异喹啉环上的氮 原子与膦共同参与配位 且具有良好的催化效果 遗憾的是在不对称催还反应过 程中易消旋化 经过改进后 设计的膦配体3 5 9 n y f i 藏功地应用于不对称烷基化反 应 e e 值高达9 8 在不对称硼氢化反应中 r u 和3 5 9 所形成的配合物具有很 1 0 中山大学硕士论文 高的立体选择性 但是对于某些底物的催化诱导性能较差 p a r 2 3 5 aa r 3 m e c 6 h 4 3 6 ba r 3 5 m e 2 c 6 h 3 ca t 2 f u l da r b j n a p h e n y i ea r 3 c f 3 c s h 4 fa r 3 5 c f 3 2 c e h 3 ga r 3 p h 3 7 p p h 2 f i g l 1 6 1 9 9 5 年b e n i n c o r i 等报道了第一例取代的联苯并噻吩手性膦配体3 8 2 6 与 b i n a p 相比 这种膦配体与过渡金属的配位能力略为增加口刀 接着 b e n i n c o r i 等合成了n n 键连的其它杂环类手性膦配体3 9 4 1 2 引 配体4 0 和4 1 与p d 形成的 催化系统在催化不对称h e c k 反应时 产率可达到7 6 v 9 3 e e 值高达8 6 9 6 效果优于b i n a p 2 9 3 8 3 9 4 0 4 1 n a o n a p p h 2 p p h 2 f i g l 1 7 1 9 9 9 年h i e m s t r a 报道了二苯并呋喃及其衍生物的手性膦配体4 2 4 4 该配 体在催化脱氢氨基酸的不对称氢化私酮酸酯的不对称还原反应中 显示出令人 1 1 中山大学硕士论文 满意的立体选择性 但遗憾的是需要的反应时间较长 3 0 1 v i r g i l 等设计了的新型联杂环类单膦配4 5 在催化不对称烷基化反应中可 得到6 7 8 7 的e e 值 3 2 f i g l 1 8 2 0 0 0 年c h a r t 3 3 1 报道了联吡啶p p h o s 类手性膦配体4 6 和4 7 与金属钌形成配合 物催化q b 不饱和羧酸的不对称氢化 在室温和较低的氢气压力下 4 6 和4 7 催化 e 二甲基丁酸 2 烯的不对称氢化分别得到9 6 和9 7 的e e 值 o m eo m e m e o m e o p p h 2 p p h 2 o m e 4 6 s p p h o s m e o m e o p p h 2 p p h 2 o m e 4 7r p p h o s f i g l 一1 9 2 0 0 8 年 k w o n g 小组 3 4 设计并合成了一系列氨基膦配体4 8 5 0 用于催化 芳基磺酸酯和芳基硼酸s u z u k i 偶联反应 其中配体4 9 的催化活性最好 催化3 5 二甲基磺酸酯和2 甲基苯硼酸的偶联反应能达到9 7 的产率 4 8r p h 4 9r c y 5 0r i p r f i g l 一2 0 联杂环类膦配体是近二十年才发展起来的 而杂环化合物的种类较多 可合 1 2 中山大学硕士论文 成出大量膦配体衍生物 因此该类手性膦配体有非常大的研究空间 有进一步研 究的可能 1 2 3 3 联苯类膦配体 联苯类膦配体与联萘类膦配体的结构相似 仅采用联苯骨架代替联萘 但联 苯类膦配体比联萘类膦配体更易于修饰 可引入具有不同电子效应或位阻的基 团 自1 9 8 3 年s c h m i d t 等合成了一系列联苯类膦配体以来 化学家们已合成并设计 了许多不同取代基的联苯类膦配体 例如5 1 5 2 并应用于不对称催化反应中 r 1 r r p a r 2 p a r 2 r 1 p p h 2 p p h 2 p h 5 1 5 2 5 3 5 4 罢菩粥劭喜o c 6 h 3 r 1 h m e n m e 2 c f 3 4 n a s 0 3 c 6 h i 酥 r 2 h o m e 4 m e o c 6 h 4r 3 o m e c f 3 c h 3 f i g 1 2 l 由萘环和苯环偶联的苯单膦配体5 3 被用于不对称氢硅烷化反应可获得很好 的立体选择性 9 1 e e 3 5 2 0 0 1 年 f r a n c i n e 合成了双氧膦配体5 4 3 6 1 在催化反应中达至l j 3 0 3 5 的 e e 值 但遗憾的是在磷原子上仅含有吸电子的取代基时 联苯类配体反应活性则 很差 2 0 0 2 年 q i u 等 3 7 通过一般的柱色谱分离得到有额外手性中心的配体5 5 和 5 6 s c h e m e2 该配体中额外的手性中心可以有效地提高催化剂的催化活性和对 映选择性 2 0 0 4 年 q i u 小组 3 8 又设计并合成了分子内闭环的桥联手性双膦配体 5 7 s c h e m e3 采用5 7 做配体和钌生成络合物催化a 酮酯和量 酮酯的不对称氢 化 均能得到很好的c e 值 1 3 中山大学硕士论文 o h o h i b r 2 h a c r t t s c i e t 3 n 堡望 垒丛 r e f l u x h s i c l 3 b u 3 n t o l u e n e r e f l u x o t so t i 一 p h 2 o p d m s o r t a n b u l i t h f b p h 2 p c i p o p h 2 p o p h 2 p p h 2 p p h 2 p h 2 a l d a t h f b l 2 d i i o d o e t h a n e s c h e m e1 2 1 4 p h 2 o p 之泠叩m 2 妙吼科p h 2 享i 淞v 人工 中山大学硕士论文 b 众 h 火 c s 2 c 0 3 d m s o h 2 0 2 a c e t o n ep h 2 o p h 2 o r o 早m 2 l 古m 2 h s i c l 3 b n b u l i p h 2 p c i p o p h 2 p o p h 2 s c h e m e1 3 2 0 0 3 年 h e n s c h k e 等a 1 3 9 合成了新型配体x y l t e t r a p h e p 5 8 5 8 与r u 琊形 成的手性二胺配合物催化酮的不对称氢化反应有较好的效果 p x y l 2 p x y l 2 p x y l 2 p x y l 2 r 一5 8 s 5 8 f i g 1 2 2 2 0 0 4 年 b u c h w a l d d x 组 用富电子联苯手性膦配体5 9 催化s u z u k i 交叉偶联反 应 配体5 9 对空气稳定 可工业化生产 有很好的工业应用前景 用于催化2 6 二异丙基苯硼酸和氯苯偶联 得到9 9 的产率 配体6 0 和6 1 催化s u z u k i 偶联反应 效果也十分理想 1 5 丁 驭拶 a v 2 2 卧 卧 中山大学硕士论文 p c y a o m a i p r p c y 2 5 96 0 6 1 f i g 1 2 3 联苯类双膦手性膦配体主要通过u l l m a n n 偶联反应制得 单膦联苯手性配体 可通过交叉偶联反应路线合成 包括s u z u k i 偶联反应 k u m a d a 偶联反应 s t i l l e 偶联反应等 均能获得较高的收率 其中应用最广 效果最好 对环境污染最小 的是s u z u k i 偶联反应过程 所以近些年来 关于单膦配体的研究报告 主要集中 在催化s u z u k i 不对称偶联反应的应用中 催化效果也十分理想 1 3s u z u k i 反应研究进展 1 3 1s u z u k i 偶联反应概述 联芳类双膦手性膦配体主要通过u l l m a n n 偶联反应制得 单膦联芳手性膦配 体可通过s u z u k i 偶联反应 k u m a d a 偶联反应 s t i l l e 偶联反应等合成 均能取得较高 的收益 但在已发现的过渡金属催化的芳 芳基偶联反应中 s u z u k i m i y a u r a 偶联 反应是目前制各联芳基化合物及其衍生物应用最为广泛的方法 也是最具有工业 化前景的碳 碳键形成方法 1 3 2s u z u k i 偶联反应的背景介绍 s u z u k i 偶联反应是由日本北海道大学的s u z u k i 教授等人在1 9 7 9 年发现的一 个经典的偶联反应 4 n 它是有机卤化物或者类卤化物与有机硼化合物之间进行的 交叉偶联反应 是构建碳 碳键的最有效的方法之一 4 2 1 由于s u z u k i 偶联的反应 条件相对比较温和 反应对底物具有较好的兼容性 并且可以使用水作为溶剂或 助溶剂 加之使用的试剂为有机硼试剂 反应安全 无毒副产物生成且反应后处 1 6 中山大学硕士论文 理简便 所有这些优点都使得s u z u k i 反应广泛应用于天然产物的全合成f 4 3 1 及一 些复杂化合物的合成 并且在工业生产中占有越来越重的地位 传统的合成联苯的s u z u k i 偶联是以n a z c 0 3 为碱 苯或甲苯为溶剂 以 p d p p h 3 4 为催化剂催化苯硼酸和卤代芳烃的交叉偶联 s c h e m e4 m a r x a r b o h 2 x c i b r i 1 3 3s u z u k i 偶联反应的发展 p d p p h 3 4 n a 2 c 0 3 s c h e m e1 4 心 夸对 近年来 为了提高s u z u k i 偶联反应的效率和适用范围 对配体 添加剂和 反应条件等方面进行了广泛的研究 赋予了该反应更多的经济性和环境友好性 正常的情况下 在s u z u k i 偶联反应的过程中 如果没有配体或添加剂来稳定p d 则p d 在反应结束前发生聚集沉淀 导致催化剂变性且反应不完全 1 3 3 1 膦配体及其钯配合物催化s uz u k i 反应研究进展 由于只有p d o 能催化s u z u k i m i y a u r a 反应 且反应过程中p d o 很容易团聚 而失活从而使反应无法继续进行 所以在s u z u k i 反应中常用膦配体来稳定 活 化p d 盐 最常见的瞵配体是三苯基磷 无数研究结果表明 富电子 体积大 的膦配体与不同的p d 源生成的催化剂对偶联反应具有很高的催化活性 1 9 9 8 年 l i t t k e 和f u 报道了p d 2 d b a 3 i u 3 做为催化剂 4 5 蛔 c s e c 0 3 做为 碱 对大多数的氯代苯与苯硼酸反应都具有很高的催化活性 f u 等人 4 7 发现钯 源和膦配体的类型对所得催化剂的活性有很大影响 p d 2 d b a b p t b u 3 做为催化剂 催化苯硼酸与卤代苯的反应能够得到较理想的结果 但只有使用p c y 3 p d o a c 2 做催化剂才可以使三氟甲磺酸酯基苯与苯硼酸的反应顺利进行 2 0 0 0 年c a m m i d g e 等人合成了联二萘结构的单膦化合物6 4 这是报道的第 一例不对称s u z u k i 偶联反应 4 8 发现单膦配体a 的催化效果最好 s c h e m e1 5 1 7 中山大学硕士论文 呷r 吣3 6 2r h c h 36 3r t h c 3 h 7 c h 3 r a 觥m 眨6 4 r h c h 3 s c h e m el 5 2 0 0 6 年 b a c h w a l d 等用p d 2 d b a 3 和p d o a c 2 为钯源 6 5 和 为配体 催 化杂环芳基氯代物的s u z u k i 交叉偶联反应 结果得到了不错的产率 4 9 因为含 氮 氧和硫的杂芳基卤代物 特别是杂环芳基氯代物和杂环芳基氟代物 以及含 氮 氧和硫杂环芳基硼酸的反应活性低 一般认为它们的s u z u k i 交叉偶联反应 非常困难 所以b a c h w a l d 等人的研究使s u z u k i 反应应用范围更加广泛 工业生 产成为可能 m e o p c y 2 o m e i p r 6 6 f i g 1 2 4 2 0 0 9 年 l e e 等 合成一系列具有较高活性的膦卡宾钯配合物6 7 7 0 其 中以7 0 效果最好 2 0 0 9 年 t s u j i 等 5 1 在三芳基膦配体中引入聚乙二醇链得到配体7 1 并应用 于氯代芳烃和芳基硼酸的s u z u k i 反应中 获得十分满意的结果 1 8 中山大学硕士论文 队 v 足n p h p h v 内丫n 认矿 p h 3 p p i d c i 6 7 早且r h c y a p p d c i 6 9 p 9 以n p h p h 3 p p d c 早以on p h c y 3 p p d c l 7 0 7 1 f i g 1 2 5 3 1 3 3 2n 杂环卡宾类配体及其钯配合物催化s u z u k i 反应研究进展 由于膦配体一般具有较高的毒性 在空气中不稳定 对环境不友好以及价格 昂贵等局限性 所以近年来化学工作者们开始寻找合适的氮配体来催化该反应 1 9 9 8 年 h e r r m a n n 等人第一次报道了n 杂环卡宾配体7 2 并应用于s u z u k i 偶联反应中 5 2 1 并取得满意的结果 稍后 h e r r m a r m 小组合成了一种新型的带有 双金刚基的n 杂环卡宾配体7 3 5 3 该配体可以使各种间位取代或者对位取代的 氯苯与苯硼酸在室温下发生偶联反应 对邻位取代的氯苯却因为位阻的原因没有 好的催化效果 2 0 0 3 年 g l o r i u s 等人制备了具有柔性骨架的咪唑盐配体7 4 5 4 其与p d 配 合可以在室温得到邻位取代的联苯化合物 产率在8 0 以上 2 0 0 5 年 r o h i t 等用一种容易制备的含氮杂环卡宾n h c t 5 催化高位阻的 1 9 中山大学硕士论文 芳基氯代物 烯丙基氯代物与高位阻的苯硼酸的s u z u k i m i y a u r a 交叉偶联反应 在温和的反应条件下 高产率得到目标产物 s s n o l a n 等使用含氮杂环卡宾n h c 类配体催化芳基氯代物s u z u k i m i y a u r a 交叉偶联反应合成联苯及其衍生物 条 件温和 速度快 产率很高 5 6 1 广一一 h o 铲 m e n a i v n e r r 1 7 2 7 3 7 4 r 吖八n r k n h c 7 5 f i g 1 2 6 2 0 0 6 年 o r g a n 掣5 7 合成了一系列对空气和水稳定的p d n h c 配合物7 6 7 8 反应条件温和 速度快而且产率很高 2 0 0 9 年 l u o 等 5 8 1 报道了冠醚类p d n h c 配合物7 9 该配合物在不用惰性 气体保护下于纯水中可高效地活化溴代芳烃 r rr 时矽氘拎彤 文 o i 7 6r i p r r h 7 7r e t r h 7 8r r m e f i g 1 2 7 1 3 3 3 环钯类化合物催化s u z u k i 反应研究进展 环钯化合物是指分子内由给电子原子所稳定的含有p d c 键的环金属化合 物 p d 通过与化合物分子内存在的p n s o 等给电子原子配位 使相邻 2 0 固 移 中山大学硕士论文 的c h 键活化并形成c p d 键的四元 五元或六元环的螯合物 环钯催化剂具有 容易制备 活性较高 对空气稳定等特点 所以近年来得到人们的广泛关注 环 状金属有机化合物已在催化剂 立体选择性合成 非线性光学液晶材料以及区域 选择性合成等方面得到广泛应用 1 9 9 5 年 h e l m a n n 5 9 等制备了环钯有机化合物8 0 并用作s u z u k i 偶联反应 催化剂 催化效果比较理想 但反应温度要高达1 3 0 应用环钯有机化合物 8 1 6 0 1 催化含供电子或吸电子取代基的溴代苯的s u z u k i 偶联反应 反应温度为 1 1 0 时 催化活性就比8 0 高 8 2 和8 3 能催化空间位阻大 含供电子基团的不 活泼溴代芳烃 催化效果均十分理想 8 2 略大于8 3 但反应温度较高 1 3 0 6 1 6 2 1 而环钯催化剂8 4 6 a 1 在氯苯做底物时 在室温下就可高活性地进 行反应 含硫环钯催化剂8 5 1 在空气和水中都稳定 且容易制得 但该配合 物对供电子基和电中性的氯苯 即使在升高温度下转化率仍然不高 r 8 1 8 38 4 f i g 1 2 8 2 0 0 6 年 c h e n 小组 6 5 1 合成新的c n s 一型环钯化合物8 6 并将其应用于 s u z u k i 偶联反应 可以获得很高的转化率 2 0 0 8 年 g o n g 小组 6 叼报道了以环己基膦基联苯为配体合成的二茂铁亚胺类 环钯化合物8 7 和8 8 在催化有吸电子基的氯苯时能得到较满意的结果 2 1 e 一二 如m弱 m 蟹 m 参 洲唇 中山大学硕士论文 d c p b l d c p b 8 7 p c y 2 f i g 1 2 9 肆r p c y 2 1 3 3 4bn 双齿配体及其钯配合物催化s u z u k i 反应研究进展 近年来 双齿配体因具有半配位效应 6 7 侧在钯催化的反应中得到广泛应用 6 9 7 0 1 由于磷 氮双齿配体与钯的配合物在催化反应中 能形成稳定的五元或六 元环 并且p m 或n m 键的差别而出现半配位行为 从而有利于底物进攻 所 以逐渐引起科学家们的关注 2 0 0 0 年 b u c h w a l d 等 7 1 合成了系列联萘型配体8 9 并应用于催化溴代芳烃 和苯硼酸的s u z u k i 反应 当r 为 m e r 为c y 时催化活性最好 此时配体为 p n 双齿配体 r p r 2 r h n m e r c y t b