慢性充血性心力衰竭与炎症.doc

慢性充血性心力衰竭与炎症03基础孔晓牧 张婧婕 李楠 初明 牟珣 马越（北京大学基础医学院，北京，100083）【摘要】CHF是心力衰竭慢性经过时造成的充血性心力衰竭，同时也是一个免疫激活的过程。流行病学研究显示，在CHF与炎症存在着紧密的联系。CHF过程中涉及了炎细胞及其相关细胞的激活，被激活的细胞释放多种炎症及相关因子，如TNF、IL-6、IL-10、CRP、NO、黏附因子等，对心脏功能造成直接或间接的损害。由此，抗炎提供了一种CHF防治的新思路，仍待深入的研究。【关键字】慢性充血性心力衰竭；炎症；因子；抗炎Chronic Congestive Heart Failure and InflammationKong Xiao-mu Zhang Jing-jie Li Nan Chu Ming Mu Xun Ma Yue（School of Basic Medical Science, Peking University, Beijing, 100083）【Abstract】CHF is caused by the chronic process of heart failure, while its also a state of immune activation. Clinical and epidemic evidences suggested that there was a strong association between CHF and inflammation. During CHF, inflammatory cells and other cells involved secreted inflammatory factors and cytokines, such as TNF, IL-6, IL-10, CRP, NO, adhesion molecules, which caused heart dysfunction. Anti-inflammation provides a novel sight to CHF treatment and further investigation is needed.【Key words】chronic congestive heart failure; inflammation; factor; anti-inflammation慢性充血性心力衰竭（Chronic congestive heart failure, CHF）是当心力衰竭以慢性经过时，由于钠、水潴留和血容量增加引起的充血性心力衰竭，表现为静脉淤血、组织水肿明显以及心腔扩大。CHF的病因有胸口疼痛、冠状动脉疾病、心肌梗死、高血压、急性胸腔充血等。患有CHF的病人往往有接触心血管疾病危险因素的历史，比如糖尿病、吸烟、肥胖、心脏扩大、高胆固醇等。患有CHF的患者的临床症状表现为体力劳动后的进行性呼吸困难，夜间阵发性的呼吸困难、端坐呼吸、夜间咳嗽、干咳、夜尿症、无显著特点的疲劳和外周的水肿。CHF的分型系统NYHA(New York Heart Association)按照症状逐渐严重的顺序，将CHF分为、型：NYHA的病人没有症状；NYHA在超出通常水平的活动下有症状；NYHA在正常水平的活动下有症状；NYHA在最小的运动水平甚至休息时即有症状。新近的研究表明，CHF同时也是一个免疫激活的过程，与机体的炎症过程密切相关。这提示能够降低体内炎症水平的药物对于防治CHF可能起到积极的作用。以下将就CHF与炎症间的联系，CHF中的炎症过程以及抗炎疗法对于治疗CHF的意义分别进行阐述。慢性充血性心力衰竭与炎症的流行病学研究新近的流行病学研究显示，CHF患者体内的炎症水平是提高的。Agnoletti等的研究发现，CHF的病人体内的淋巴细胞数、炎症因子肿瘤坏死因子（TNF）及其受体（TNFR-1、TNFR-2）的水平显著高于对照组1。Kosar等的研究证实了CHF病人体内炎症因子TNF、白细胞介素（IL）-6、IL-10的水平均有提高，并且症状较重的NYHA型病人体内炎症因子水平高于症状较轻的NYHA病人2。这些证据都表明CHF与炎症具有重要的相关性，因此，炎症反应在CHF的发生和发展中所扮演的角色是值得研究者关注的。慢性充血性心力衰竭中的炎症过程2.1慢性充血性心力衰竭中炎细胞的激活炎症过程伴随着炎细胞的激活，CHF的炎症过程同样涉及多种炎细胞的激活。由于巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞的激活，CHF病人体内的TNF、IL -1、IL-6、IL-10、C反应蛋白（CRP）等炎症因子的水平以及炎症相关因子一氧化氮（NO）、黏附因子水平都提高了。同时，Anker等的研究发现，CHF病人体内CD4+细胞的数目显著提高，而CD8+的水平则没有显著的变化，说明CHF中免疫细胞的激活是有特异性的3。此外，在此炎症过程中也伴有其他相关细胞的作用，比如心肌细胞以及内皮细胞的激活。这些都会对CHF的发生发展产生影响。2.2 慢性充血性心力衰竭中炎症因子及其相关因子所起到作用2.2.1 肿瘤坏死因子TNF是一种主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞分泌的炎症因子。TNF蛋白包括157个氨基酸，在溶液中以同源三聚体的形式存在，约17kDa。在人体内，它的基因位于六号染色体。其生物学活性主要受可溶性TNF结合受体调节。TNF在细胞内以一种与膜结合的TNF前体的形式存在，在TNF转化酶（TACE）的作用下可以裂解释放出TNF，从而发挥其生物学效应。TNF通过其两种受体TNFR-1和TNFR-2介导的信号转导通路在细胞凋亡、炎症和免疫反应中发挥作用，其表达有高度的组织特异性。尽管TNF与TNFR-2的亲和力比其与TNFR-1的亲和力高5倍，但是TNF的生物学活性大多通过与TNFR-1的结合来实现。TNFR-1（p60）在所有的细胞中都可以表达，但是TNFR-2只表达于免疫细胞。这两种受体的主要区别为在TNFR-1中存在死亡结构域（death domain，DD），而TNFR-2中不存在，故TNFR-1在诱导细胞凋亡中起着重要的作用4。越来越多的研究显示，TNF与CHF有着密切的关系。心衰患者血液循环中TNF浓度显著高于常人，且与患CHF严重程度呈正相关变化25。TNF的表达有高度的组织特异性：正常条件下，TNF在脾、肝、肾等组织中表达；多种类型的刺激例如细菌，可以使得TNF极高水平的表达；在心肌应激、压力和超负荷容量的情况下，TNF在心脏内会大量表达；在未衰竭的心脏中没有TNF合成的迹象；衰竭的成人心脏会表达TNF受体TNFR1/2的mRNA和蛋白4。TNF在CHF中的作用机制主要体现为： 降低心肌收缩力：心肌收缩力的减弱是CHF的主要症状之一。Ca2是触发心肌收缩的关键因子，心肌收缩力与胞浆内Ca2浓度有着密切的关系。TNF可以通过阻止细胞内的钙浓度的增高诱导心肌收缩功能异常，TNF的负性变力作用是心肌钙平衡改变的直接结果2。进一步的研究显示，TNF可通过以下两种途径使得细胞内Ca2浓度降低：TNF与钠钾ATP酶（Na+K+ ATPase）。Na+K+ ATPase由一个跨膜的亚单位（催化亚单位）和糖蛋白构成的亚单位（调节亚单位）形成的分子量很大的细胞膜内在蛋白质分子，其磷酸化和去磷酸化驱动Na+和K+的主动转运，在调节心肌动作电位4期Ca2的逆转运和心肌收缩力的过程中起核心作用。Na+K+ ATPase活性增高，可以提高Na+Ca2交换，Ca2外流增多，细胞内Ca2浓度降低，使得心肌收缩力降低。Yester Skayian等通过一系列实验发现TNF-可以通过激活信号转导通路中的NF-B和AP-1诱导PGE2释放，从而激活与PGE2有不同亲和力的EP受体，增加浓度依赖的Na+K+通道的活性，从而降低心肌收缩力5。TNF与NO。TNF可以诱导NO的合成，低浓度的NO可以降低心肌收缩力对肌细胞起保护作用，高浓度则可能引起肌细胞的缺失，降低心肌收缩性。在左室功能低下时，心脏的NO可以抑制对肾上腺素刺激正性变力应答2。TNF诱导氧化应激导致细胞损伤：TNF通过诱导氧化应激导致心肌细胞损伤也是其在CHF中的作用机制之一。Kaur等发现，经过TNF处理后，心肌的二氧化锰岐化酶和过氧化氢酶的RNA和蛋白水平下调，谷胱苷肽过氧化物酶水平下调，同时细胞内的活性氧簇和脂质过氧化反应水平上调，提高了细胞的氧化应激，并且在发生了上述的氧化应激反应后有细胞损伤现象；炎症因子IL-10具有抗炎作用，IL-10和TNF共用可以阻止氧化应激反应的发生。因此认为是心肌细胞TNF的大量产生打破了TNF和IL-10的平衡，从而导致氧化应激的发生和细胞损伤8。TNF诱导心肌细胞和内皮细胞的凋亡：TNF可以诱导肌细胞和内皮细胞的凋亡，也会导致心力衰竭。Agnoletti等提出，TNF可诱导心肌细胞和内皮细胞凋亡的功能，并证实心衰患者的血清可以诱导细胞凋亡和人类脐带静脉内皮细胞中下调一氧化氮合酶（NOS）水平。Anker证实TNF可诱导内皮功能低下，并证实心衰患者循环中TNF水平和峰血流量负相关，与年龄、射血分数、峰氧气消耗量等因素无关6。TNF与心肌重塑：TNF诱导左室扩大的机制与其诱导的基质金属蛋白酶（MMPs）的活化有关。在持续的容量过度负荷的情况下，MMPs的活化在心室重塑进程中起了关键的作用，高应激或压力水平可激活肥大细胞分泌内皮素-1（ET-1），促使肥大细胞发生脱颗粒作用，TNF作为肥大细胞的分泌产物之一能够活化MMPs，同时刺激未成熟的肥大细胞成熟。激活的MMPs能够降解胶原基质以及作用于心肌细胞，导致心室重塑，从而诱导心力衰竭的发生.92.2.2 白细胞介素-6流行病学研究显示，在CHF患者的循环及组织中，IL-6水平是升高的。研究表明，持续过高的IL-6能够破坏细胞因子网络从而促进心肌损伤，并可能导致各种不同病因的CHF患者心肌损伤及功能障碍。IL-6主要来源于单核细胞，其分子量约为26 kD。IL-6由212个氨酸残基组成，其中包括28个氨基酸残基的信号序列。成熟的IL-6是由84个氨基酸残基组成的单链糖蛋白, 有2个潜在的N-糖基化位点和4个半胱氨酸残基, 其蛋白中部半胱氨酸丰富区可能在IL-6的活性中起关键作用。IL-6受体( IL-6R)由两条多肽链组成：a链(IL-6Ra)即特异性配体结合链；b链即信号传导链, 是分子量为130 kD的糖蛋白(GP130), IL-6Ra和GP130均可以膜形式和可溶性形式存在。IL-6首先与IL-6Ra 结合, 形成IL-6/IL-6Ra 复合物, 再与GP130结合, 形成具有信号传导功能的高亲和力复合物, 并进一步通过两种途径传递生物学信号：(1) JAK激酶途径, 活化的JAK激酶作用于APRF/STATS, 使之酪氨酸特异性磷酸化, 将信号传递至核内, 启动DNA的转录; (2) Ras/Map途径, 最终底物为NF-IL-6, 它能诱导DNA的转录。12近年来，大量证据显示炎症因子通过促进免疫炎症反应参予心力衰竭的发生发展，心衰可能是细胞因子网络的失衡，从而导致炎症反应增强的结果。IL-6作为一种多功能的炎症细胞因子, 在体内具有广泛的生物学效应，它能够参与心肌功能的异常调节，同时广泛参与不同病因心衰的发生发展过程。有研究发现血浆的IL-6水平在发生CHF时表达增加, 并且与CHF的严重程度密切相关15。IL-6的异常活化成为不同病因心衰的共同特征，并且是心衰患者预后不良的重要指标之一。IL-6在正常的心脏中是不表达的，虽然当CHF发生时，心肌细胞可以产生IL-6，但血浆中升高的IL-6主要由外周组织细胞合成16。Gaertner等人的研究证实了肺上皮是CHF 发生时合成和储存IL-6的主要部位，并暗示由于IL-6能够调节肺内皮细胞的通透性，因此可能与CHF发生时常伴发肺水肿的特征相关17。在心衰发生过程中IL-6主要通过4个途径产生11：应激激活途径：缺血、缺氧、感染等可激活有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）、信号转导物和转录激活剂（signal transducer and activator of transcription,STAT）、钙调神经磷酸酶（calcineurin）通路，这些信号通路能够激活转录因子NF-B及AP-1，促进IL-6基因表达，导致IL-6大量产生；氧自由基激活途径：炎症因子能诱导氧自由基的产生，而氧自由基也能促进炎症因子的释放；炎症因子的放大作用：炎症因子通过正反馈环路具有自我放大效应，并可将炎症细胞募集到受损心肌部位，使局部细胞因子增加、炎症反应效应增强。自主神经系统的应激反应：心衰时,交感神经兴奋及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活, 导致去甲肾上腺素(NE)增加,血管内皮细胞和平滑肌细胞表达IL-6 增加,从而引起IL-6含量升高15。高水平的IL-6在CHF中产生的作用包括：对心肌细胞的直接损伤：IL-6的升高可以刺激中性粒细胞表面黏附分子的表达，进而诱导了中性粒细胞的黏附穿内皮迁移以及对心肌的浸润及损伤。同时，IL-6还可以刺激内皮细胞表面细胞间黏附因子-1(ICAM-1)的表达, 增加内皮层的通透性，加快中性粒细胞与心肌细胞的黏附过程，尤其是IL-6在局部可刺激中性粒细胞的氧化性爆发, 从而释放氧自由基, 加重心肌细胞损害。促进心肌细胞肥大：IL-6及其家族的其他细胞因子，如心营养素-1（cardiotrophin-1，CT-1）、抑瘤素M（oncostatin M）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor）通过增强刺激其共同受体亚单位GP130，诱导GP130形成同源二聚体，激活JAK并使GP130磷酸化，从而激活多个信号途径，促进心肌肥大的发生。Denise等人的研究表明10，心肌损伤发生时心肌细胞内IL-6GP130STAT3信号转导途径在多水平上都发生对了改变，并推断这些改变可能是造成心肌肥大的主要因素。Denise等人在研究发现，CHF发生时血浆IL-6水平升高，心肌细胞GP130表达水平不变，但其磷酸化水平增高；下游JAK2水平也无明显变化，但磷酸化水平减少；而此信号通路的效应器信号分子STAT3的表达水平和磷酸化水平均明显下降。STAT3在心肌损伤发生后的心肌细胞保护作用中是必须的，特别是它能够在发生心肌梗死和心肌缺血-再灌注损伤时保护心肌。STAT3在这些病理应激状态下能够保护心肌细胞的机制源于它能够作为转录因子直接介导抗凋亡蛋白和某些细胞保护蛋白（如Bcl-xl,HSP70,锰过氧化物歧化酶等）的表达，其结果是代偿性地诱导了心肌细胞肥大，造成局部血管再生，促进未成熟心肌细胞的存活和增殖，并最终提高心肌功能。因此，CHF发生时血浆中IL-6水平的增高可能是机体针对心肌损伤时心肌细胞内STAT3水平降低的一种代偿反应。IL-6GP130STAT3信号转导途径诱导的心肌细胞肥大在形态上具有以下特征: 细胞长度增加, 宽度无明显变化, 肌原纤维以肌小节的方式高度集结, 并成串排列, 肌小节长度无明显变化, 表明其引起的细胞变化与新的肌小节形成有关。整体水平看IL-6通过GP130诱导的心肌肥大具有容量负荷诱导的肥大特征, 而G蛋白偶联的细胞因子所引起的心肌肥大, 主要表现为压力负荷性心肌肥大12。加重心室重构：心肌细胞的重构是造成心肌僵硬度增加及心室心肌泵血功能受损的主要因素，它与胶原的过度沉积有关。IL-6可以增加间质纤维化和胶原沉积，在心肌梗死的大鼠模型中，IL-6的水平升高与之后的I型、III型胶原沉积密切相关11。抑制心肌细胞的兴奋收缩偶联：动物IL-6实验证实，IL-6可以直接影响心肌收缩功能。IL-6介导的心肌收缩性下降可能是心肌能量需求降低的一种适应代偿反应。IL-6一方面可以通过改变肌浆网的功能，使心肌细胞内cGMP浓度升高, 迅速降低收缩期胞浆的Ca2+水平而直接抑制心肌收缩；另一方面，IL-6也可以通过NO依赖途径降低肌丝对Ca2+的敏感性而间接发挥负性肌力作用11。 影响内分泌系统：研究表明, 给予小鼠饲养IL-6(50 103 U /L) , 结果和基线比较心肌细胞心钠肽和脑钠肽基因表达均显著增加, 说明IL-6可能通过这一途径促进CHF的发生16影响自主神经功能：ARONSON等16用时域和频域法进行心率变异性分析来研究IL-6对CHF病人自主神经功能的影响, 在校正一些影响因素后发现IL-6水平与正常R-R间期的标准差、5 min节段平均正常R-R间期标准差的平均数、总能谱、极低能谱呈显著负相关, 说明CHF患者IL-6水平的升高可能影响自主神经功能。产生-肾上腺素受体脱敏作用13, 15。2.2.3 C反应蛋白 CRP是一种重要的炎症因子，可由多种细胞分泌。心肌细胞在缺氧应激时可分泌CRP。Anand等的研究显示，体内CRP高于平均水平的人发生严重型CHF的比例显著多于CRP水平低于平均的人，提示CRP可以作为CHF的预测分子。目前认为，CRP的作用主要是通过以下两条途径得以体现：为免疫细胞的吞噬作用激活经典的补体途径以及调理素配体；放大IL-1引起诱导型一氧化氮合酶（iNOS）生成的作用，从而通过NO的作用间接促进心衰的发生18。2.2.4 一氧化氮NO分子实质上是一种自由基,几乎可在所有的哺乳动物细胞内产生，并在心脏内介导多种信号通路。NO是由L-赖氨酸在3种不同亚型NOS的作用下合成的，包括神经元型NOS（nNOS）、诱导型NOS(iNOS)及内皮型NOS(eNOS)。NO具有高度亲脂性，极易通过细胞膜，可直接进入靶细胞。原生型一氧化氮合酶（cNOS）生成的NO先与含的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后NO从载体释放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的NO与sGC中的Fe结合使之激活，产生cGMP而发挥其生物学效应。NO可与体内许多的生物活性分子如O2、H2O2等反应生成一种活性氮中间体过氧化亚硝酸根离子(ONOO-)19, 20， ONOO-不仅本身具有强氧化性和细胞毒作用,而且易和H+形成不稳定的酸ONOOH ,进一步分解为毒性更强的自由基如NO2和OH-等21,这些自由基可直接作用于机体的组织器官,另一方面新生的自由基又可引发体内的自由基链式反应,加强已经存在的自由基反应,结果加重对机体的损伤,如OH-可重新与生物分子(RH) 作用,引起RH的非酶促过氧化连锁反应。NO是舒张血管的主要因子, 具有强大的松弛血管平滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，NO渗出血管内皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化酶(sGC)产生环鸟苷酸(cGMP)，从而松弛血管平滑肌，引起血管舒张22,且血管周围出现了NOS阳性的炎性细胞和巨噬细胞23,这些细胞中含有iNOS,病理情况下,易合并微生物感染,释放多种毒素如内毒素和刺激机体释放细胞因子,内毒素和细胞因子能诱导巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞内iNOS激活,生成大量的持续达高水平的NO,发挥细胞毒和免疫信使作用24,使呼吸道毛细血管后静脉浆细胞渗出增多，皮细胞脱落，功能变性，甚至细胞死亡，从而使炎症反应加重25。NO通过激活cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）降低心肌细胞内肌原纤维细丝对Ca2+的敏感性26，可促使鸡感觉神经元微管重新组装、轴突缩短27，S-亚硝基化肌动蛋白和微管蛋白28，从而调节细胞骨架。NO能增加细胞原癌基因的表达,加速心肌细胞凋亡,抑制心肌收缩29 。国内外大量实验研究表明过量NO对心肌产生损害作用主要表现在以下几个方面:(1)NO过多可引起细胞内铁明显丢失,造成细胞生长和增殖受影响30;(2)NO过多可直接与巯基化物反应,生成亚硝基硫醇,任何蛋白质只要含有对其功能有关键作用的巯基,都可以成为NO的作用目标，从而产生细胞毒性作用31;(3)过多NO可抑制三羧酸循环的关键酶顺乌头酸酶,减少ATP 的合成;(4)过多NO及其产物可氧化DNA,引起DNA链断裂,碱基修饰,从而引起细胞凋亡30。通过以上机制,高水平的NO可使心力衰竭病情加重。研究表明，NO在扩张性心肌病和CHF中高表达，其中心肌NOS mRNA和 NOS的酶活性增强32。NOS可通过导致细胞凋亡，降低内皮缩血管素诱导的肌限蛋白（MLP）的含量33。通过介导炎性环境来增加心肌的机械压力导致心衰34。目前，NO在心衰中的作用仍然存在争议。血管内皮细胞通过释放NO松弛血管平滑肌和抑制内皮细胞增殖，同时释放内皮素收缩血管和促使内皮细胞增殖。生理情况下，这一机制对维持血管外周阻力和局部血管的收缩状态起着重要的作用35。2.2.5 黏附因子 黏附因子家族包括细胞内黏附因子（ICAM-13，VCAM-1），整合素以及选择素（L，P，E-selectin）等。黏附因子的功能包括介导白细胞与白细胞间，白细胞与胞外基质，白细胞与内皮细胞的相互作用，在炎症过程中扮演着重要的角色。流行病学研究显示，黏附因子在CHF病人体内水平是提高的3。2.3 慢性充血性心衰治疗中的抗炎疗法以上的研究显示了CHF与炎症之间存在着相关性，而一系列抗炎疗法也广泛应用于CHF的治疗与预防中。抗风湿药物(DMARDs)可用于治疗由于风湿性关节炎引起的CHF。DMARD本身被用于类风湿性关节炎(RA)的治疗。早期的研究显示了它们的毒性,而近期的研究多显示了它们良好的疗效。有关联合应用DMARD的各项研究纳入了多种类型(早期或已被确诊为RA)的患者,使用了不同的试验设计(递增、平行或递减)和转归评价标准。最新研究结果显示,正在接受任何一种DMARD治疗可使急性心梗危险降低20%，其中甲氨蝶呤、来氟米特和其他传统DMARD分别使急性心梗危险降低19%、72%和33%。DMARD在改善类风湿关节炎患者关节症状的同时，还可显著降低其急性心梗危险。但DMARD对心血管系统的作用还需要更多研究来证实36。非类固醇类抗炎可以抑制环氧合酶2(COX-2)，减少前列腺素的合成，降低炎症水平，不增加急性心梗的发生36，37。 给予糖皮质激素可以使PG合成减少，NOS下调，并调节IL-1、IL-2、TNF、IFN-、IL-10等炎症因子的水平，同时可使急性心梗危险增高38。3 结语CHF的疾病进程与机体的炎症过程密切相联，这提示研究者降低炎症可能会对CHF的防治起到积极的作用。而临床上，许多已经应用于防治CHF的药物的确具有抗炎的作用。尽管对CHF的炎症研究已经引起了广泛的关注，并取得了一定进展，但炎症与CHF之间的相互关系及其具体机制，以及将抗炎疗法更加有效地应用于CHF防治，仍有待于研究人员不懈的努力。参考文献：1. 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