艾滋病抗病毒治疗进展.doc

抗感染药学 Anti Infect Pharm 2012 March; 9(1)Meijuan Tian，等.艾滋病抗病毒治疗进展 001 综述与论坛DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2012.01-001网络出版时间：2012-1-13 15:58网络出版地址：/kcms/detail/32.1726.R.20120113.1558.001.html艾滋病抗病毒治疗进展TIAN Mei-juan1*1,朱传武 2*2, GAO Yong11Division of Infectious Diseases，School of Medcine，Case Western Reserve University，Cleveland，Ohio 44106，USA2苏州市第五人民医院，江苏苏州 215007【摘要】抗 HIV药物的研发和应用为临床控制疾病的进展发挥了重要的作用。回顾了临床常用的抗 HIV药物的研发历史，综述了目前应用于临床的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用和机制，以及对 HIV治疗的新思路和药物预防策略。【关键词】艾滋病；抗 HIV药物；高效抗逆转录病毒治疗；逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；病毒入胞抑制剂；整合酶抑制剂【中图分类号】 R 512.91【文献标志码】 A【文章编号】 1672-7878(2012)01-001-004Update on Anti-HIV TreatmentTIAN Meijuan 1*1，ZHU Chuan-wu2*2，GAO Yong11Division of Infectious Diseases，School of Medcine，Case Western Reserve University，Cleveland，Ohio 44106，USA2Suzhou No.5 Peoples Hospital，Suzhou Jiangsu 215007，ChinaABSTRACTDevelopment and application of anti-HIV drugs have played an important role in controlling HIV/AIDSdisease. The authors reviewed the history of anti-HIV drug development, and summarized the mechanism and effect ofreverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, entry inhibitor and integrase inhibitor, as well as the novel strategieson anti-HIV treatment and prevention.KEY WORDSAIDS; anti-HIV drug; HAART; reverse transcriptase inhibitor; protease inhibitor; entry inhibitor;integrase inhibitor.Anti Infect Pharm，2012，9(1):001004艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，及其治疗药物，也未获得有效预防 HIV感染的疫AIDS)首例患者于 1981年 6月被确诊以来，AIDS苗。笔者回顾了临床常用的抗 HIV药物治疗方法，病毒（human immunodeficiency virus，HIV）流行于综述了现有抗逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病1毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用WHO、联合国儿童基金会和艾滋病规划署联合发布的和机制以及对抗体 HIV治疗的新思路和药物预防2011年全球应对艾滋病行动进展报告显示，策略。2010年底全球约 3 400万人携带 HIV，94%的国家（报告的 172个国家中 162个）有国家级 AIDS战略1抗 HIV 药物研究回顾规划，世界各国对 AIDS的治疗与预防日益重视在发现 AIDS的最初几年，没有任何有效的抗（见 /chinese/News/fullstorynews.HIV药物。进入 AIDS阶段的患者的平均生存期仅asp?NewsID=16740）。虽然在治疗 AIDS药物及方为 12月左右。齐多夫定（AZT）是第一个有效的抗法的研究方面取得了很大的进展，但是，迄今为至，HIV药物，于 1987年被美国 FDA批准上市，1988年开仍 未 能 成 功 研 究 出 彻底清除患者体内 HIV的方法始广泛用于临床。该药属于核苷类抗逆转录酶抑制剂，【作者简介】：*1TIAN Meijuan，Ph D，博士后（现在 Case Western Reserve University艾滋病研究中心从事艾滋病药物及疫苗研究工作）【通信作者】：*2朱传武（1965），男，博士，硕士生导师，主任医师E-mail:全球，严重威胁着人类的健康。2010年 11月 30日 002 ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm抗感染药学 2012 March; 9(1) E-mail: Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096能显著地减低病毒载量和恢复 CD4+淋巴细胞的数（zalcitabine）、司他夫定（stavudine）、拉米夫定量。但是，在临床应用中，由于 HIV极易出现耐药病（lamivudine）、阿巴卡韦（abacavir）、恩去他滨（emtric-毒株，因此治疗效果并不理想，AIDS患者的生命未itabine）和富马酸替诺福韦（tenofovir disoproxil fuma-能显著延长。直到 20世纪 90年代中期，由于非核rate），其中 zidovudine是第一个上市的抗 HIV药物，苷类抗逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的研发成功，也是治疗 AIDS的首选药。Zidovudine和 stavudine以及“鸡尾酒”疗法的提出，AIDS的治疗才有了根本是病毒核酸复制天然底物脱氧胸苷的类似物；Zal-性的改变。此疗法几乎可以彻底抑制 HIV病毒复citabine、lamivudine和 emtricitabine是脱氧胞苷的类制，并使免疫系统的恢复变为可能，机会性感染和肿似物；Didanosine和 tenofovir disoproxil fumarate可瘤发生的概率随之降低，从而大大降低了病死率，显视为脱氧腺苷的类似物；Abacavir可转换成鸟嘌呤类著延缓了该疾病的进展，提高了患者的生活质量，使似物的三磷酸盐，是脱氧鸟苷的类似物。此类药物比患者能长期存活。然而，尽管用于临床抗 HIV药物天然底物更好地与逆转录酶结合，因而可以阻止 HIV已有 20余种，由于 HIV的高突变率和整合性，始终双链 DNA合成，使 HIV失去复制能力。无法从感染者体内彻底清除 HIV，患者必须终身服艾立西他槟（apricitabine）是 2011年 3月获得药，而且为了避免产生耐药性，常常至少选用 3种不FDA批准的最新核苷类药物，和 lamivudine、同药剂同时治疗。高效抗逆转录病毒治疗（HAART）emtricitabine相似，同为脱氧胞苷的类似物。体外试方案的药物不良反应（ADR）复杂多样，其 ADR包括验表明该药对于 lamivudine和 zidovudine耐药的恶心、腹泻、神经精神症状以及不适感。绝大多数抗HIV株有效，新近的研究表明 apricitabine可引起HIV药物都会作用于人体的代谢途径（如脂肪代谢K65R突变，导致对 didanosine和 tenofovir diso-障碍）2，并且与临床上经常使用的药物发生相互作proxil）的耐药4。用。即使现在使用的药物 ADR已经比过去明显减少，长时间多种药物治疗的使用依然给患者的身体健康带来较大的损害。另外，不少患者难以坚持长期服用多种药物，而停药常常意味着耐药性的产生和疾病的进展。为解决上述问题，含 3种抗 HIV的药物的Atripla（含有恩去他滨、替诺福韦和依非韦伦）已经研制成功3。这种药物可以提高患者的耐受性，减低长期服用产生的 ADR。最后，在全球推广 HAART疗法的一个最大的障碍就是昂贵的医药费用及繁复的疗效监测。在进入 21世纪后，病毒入胞抑制剂、整合酶抑制剂和合剂等的应用，以及药物代谢和药物相互作用的研究，导致 HIV/AIDS治疗进入更准确的个性化阶段，真正地改善了 AIDS患者的生活质量。2.1.2非核苷类此类药物有依非韦伦（efavi-renz）、奈韦拉平（nevirapine）、地拉韦定（delavir-dine）和依曲韦润（etravirine），是特异性抑制 HIV逆转录酶的化合物。它们直接与逆转录酶活性位点结合，造成酶蛋白构象改变，导致其失活。它们还能与细胞外如血浆中的逆转录酶结合，减少游离病毒毒粒逆转录。立匹韦润（rilpivirine）是 2011年 5月获得 FDA批准的最新的非核苷类药物，和 etravirine同属第二代非核苷类药物。和其他的同类药物相比，rilpiv-irine的抑制病毒复制的效果更强，半衰期更长，而ADR较轻5。2.2蛋白酶抑制剂HIV蛋白在翻译合成以后需要蛋白酶切割以2临床常用的抗 HIV 药物形成具有功能的蛋白质，蛋白酶抑制剂可有效阻止针对 HIV复制周期的不同阶段，治疗 HIV感病毒前体蛋白的进一步加工处理，从而抑制 HIV子染的药物可分为：代病毒的合成。目前用于临床的此类药物有沙奎2.1逆转录酶抑制剂那韦（saquinavir）、茚地那韦（indinavir）、利托那韦HIV是逆转录病毒，其复制过程依赖 1种独特（ritonavir）、奈非那韦（nelfinavir）、安普那韦（ampre-的酶逆转录酶，将病毒 RNA逆转录为前病毒navir）、福司安普那（fosamprenavir）、洛匹那韦（lopi-DNA。抗逆转录酶抑制剂能够有效抑制病毒复制，navir）、安扎那韦（atazanavir）、替派那韦（tipranavir）是临床上最早应用的抗 HIV药物，其分类可分为核和达如那韦（darunavir）。当 HIV基因开始翻译时，苷类和非核苷类两类。首先合成 Gag-Pol前体蛋白，蛋白酶将 Gag-Pol前2.1.1核苷类目前临床常用的有齐多夫定体蛋白切割分离，使之成为结构蛋白 Gag和功能（zidovudine）、地丹诺辛（didanosine）、扎西他滨酶 Pol。蛋白酶受抑制时，则无法形成有功能的蛋ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm抗感染药学 2012 March; 9(1) E-mail: Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096 003 白，因而无法合成新的具有感染性的 HIV颗粒。入细胞基因组的原病毒的存在，其常处于潜伏状2.3病毒入胞抑制剂态，无法被人类免疫系统识别，从而无法清除。所HIV包膜蛋白 gp120与 CD4 +细胞膜上 CD4 +以，研究者希望通过药剂激活它从而杀死它；组蛋白受体和辅助受体（CCR5或 CXCR4）结合是 HIV感去乙酰酶抑制剂，常用来治疗淋巴瘤，能够激活 HIV染的第一步，入胞抑制剂可有效控制 HIV进一步感原病毒9，其安全性已得到验证。目前研究中的组蛋染其他的靶细胞。该类抑制剂有两类，即 CCR5辅白去乙酰酶抑制剂有：丁酸钠、曲古抑菌素 A、助受体拟似物和融合抑制剂。目前用于临床的融合SAHA、oxamflatin、丙戊酸等，其中丙戊酸是唯一应抑制剂为恩夫韦肽（enfuvirtide），CCR5辅助受体拟似用于临床实验的药剂10。DNA甲基化抑制剂，这类物为麦瑞韦若克（maraviroc）。恩夫韦肽具有 36个氨药物常用来治疗癌症和骨髓增生异常综合征（myelo-基酸的肽类化合物，可与 HIV跨膜蛋白 gp41相结dysplastic syndromes，MDS)。地西他滨 (decitabine)合，使病毒与细胞膜融合所需要的构象改变，阻断是 1种治疗 MDS的 DNA甲基化抑制剂可以激活病毒进入细胞而抑制感染6。原病毒，尤其在和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用Maraviroc为小分子 CCR5拮抗剂，可阻断时 11。白介素-7(IL-7)由体内自然产生，在正常条件HIV gp120和辅助受体 CCR5结合，阻断 HIV的侵下，具有促进 HIV入侵的 T-细胞的发育和增值。最染7。2007年 8月，FDA批准 maraviroc用于 CCR5近研究显示白介素-7能促进 AIDS患者体内的病毒嗜性的耐药性 HIV病毒，2009年 11月批准用于未RNA含量上升，显示其能激活潜伏的原病毒，但是，曾用过抗病毒药物的患者，具耐受性良好，阻断后续抗病毒治疗能否完全清除病毒仍有待观察，该药CCR5受体对免疫系统尚未发现有负面影响。剂目前正在临床 II期实验中12。但是值得注意的是，2.4整合酶抑制剂长时间应用这种激活病毒复制的药剂是否会激活癌整合酶抑制剂阻断 HIV整合酶的正常功能，该基因，导致癌症的产生，须要实验验证。酶是插入到宿主细胞基因组中的整合前复合物的关3.2基因治疗键成分。整合酶为均一的二聚体，属多核苷酸转移酶基因治疗最有名的是“柏林患者”，他移植了一类，并具有核酸内切酶的活性，其 Asp64、Asp116和个可以产生不感染 HIV的 CCR5受体的 T-细胞的Glu152氨基酸残基高度保守，其中任何一个改变均骨髓，从而在 45月中没有检测到病毒。而在期使整合酶的活性丧失。临床试验中，AIDS患者接受不含 CCR5的细胞，虽雷特格韦（raltegravir）于 2007年 10月获 FDA批准进入临床用于出现多重耐药的患者；2009年 7月被批准用于未曾用过抗病毒药物的患者。Raltegravir可抑制 HIV整合酶活性，致使 HIV前病毒基因组DNA不能插入宿主细胞基因内，因而不能进一步产生子代病毒。患者对该药的耐受性良好，在为期 96周的二期临床试验中没有患者中途停药8。2.5合剂类此类药品包括核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂双汰芝(combivir，齐多夫定拉米夫定)、三协唯(trizivir，拉米夫定齐多夫定阿巴卡韦)、曲凡达(truvada，富马酸替诺福韦恩去他滨)和依帕徐康(epzicom，阿巴卡韦拉米夫定)；非核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂阿曲派拉(atripla，依非韦伦富马酸替诺福韦恩去他滨)，以及蛋白酶抑制剂合剂克拉曲拉(kaletra，洛匹那韦利托那韦)。然未能清除病毒，但使 CD4 +细胞数量显著上升（见 /2011_confer-ence/croi2011/docs/0304_2010a.html）。基因治疗由于插入外源基因，存在致癌的危险。3.3预防感染用药策略联合国 AIDS规划署近日在日内瓦发布公报称，最新研究表明，未感染 HIV者服用抗逆转录病毒药物可大幅降低在异性性交中感染 HIV的风险。该公报称，美国华盛顿大学国际临床研究中心在肯尼亚和乌干达两国将 4 578对双方中有一人已感染 HIV病毒的伴侣分为三组，即抗逆转录病毒药物tenofo-vir组、tenofovir与 emtricitabine合剂组、安慰剂组；前两组较安慰剂组感染 HIV的概率分别低 62%和 73% (/astda/resources/PrEP_PressRelease-UW_13Jul2011.pdf)。美国疾病控制中心（USCDC）在博茨瓦纳 1 200名异性恋男女3 AIDS 治疗新思路、新成果中也进行了同样的实验，未感染 HIV者服用 tenofo-3.1原病毒的激活vir与 emtricitabine合剂，感染 HIV的概率降低 63%完全从患者体内清除 HIV最大的阻碍是整合(/nchhstp/newsroom/PrEPHetero- 004 ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm抗感染药学 2012 March; 9(1) E-mail: Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096sexuals.html)。这样的结果和临床实验 CAPRISA4 Pedro C，Wainberg MA.Resistance profile of the new nu-13cleoside reverse transcriptase inhibitor apricitabineJ.Jvir与 emtricitabine合剂在男同性恋人群的临床实验）14和 HPTN 052 trial（病程早期抗逆转录病毒治疗）的结果相似 (/web% 20documents/PressReleases/HPTN052PressRe-leaseFINAL5_12_118am.pdf)。这是抗 AIDS斗争的Antimicrob.Chemother，2010，65:213-217.5 Frank G，Alexy Y，Anton P，et al. Short-term antiviral ac-tivity of TMC278-a novel NNRTI-in treatment-naiveHIV-1-infected subjectsJ.AIDS，20（13）:1721-1726.6 Lalezari JP，Eron JJ，Carlson M，et al. A phase II clinicalstudy of the long-term safety and antiviral activity of en-重要突破。fuvirtide-based antiretroviral therapyJ.AIDS，17:691-然而，值得强调的是，由于对 HIV了解和检测698.手段的不足，因而无法准确地衡量“治愈”这个名词7 Elkamp JM，Rockstroh JK. CCR5 antagonists: compari-的标准，即使在患者体内检测不到 HIV，也不能说son of efficacy，side effects，pharmacokinetics and interac-明该患者已被治愈；其次，缺乏动物模型，也对治疗tions-review of the literatureJ. Eur J Med Res，2007，12:药物的研发造成了障碍，猿猴免疫缺损病毒（simi-an immunodeficiency virus，SIV）在猴子体内的感染和清除依然只能说“接近”HIV在人体内的相应过程。因此，药物的研发更需要在志愿者中临床实验的数据支持。409-417.8 Martin M，Bach-Yen N，Eduardo G，et al.Rapid and dura-ble antiretroviral effect of the HIV-1 integrase inhibitorraltegravir as part of combination therapy in treatment-na-ive patients with HIV-1 infection: results of a 48-weekcontrolled studyJ. J AIDS，2007，46:125-133.4结语9 Matalon S，Rasmussen TA，Dinarello CA. Histone deacet-虽然近年来在 AIDS治疗的药物和方法上取得ylase inhibitors for purging HIV-1 from the latent reser-voirJ. Mol Med，2011，17:466-472.了很大的进步，但是，如何降低患者治疗药物费用负10 Lehrman G，Hogue IB，Palmer S，et al.Depletion of la-担，减小 ADR，药物间相互拮抗作用仍是今后研究的tent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept studyJ.重点。研发 1种抗 HIV更加有效、ADR更小的新药Lancet，2005，366:549-555.以及探索抗逆转录病毒药物的治疗性疫苗也依然是11 Kauder SE，Bosque A, Lindqvist A，et al. Epigenetic regu-抗 HIV药物研发的主要方向。lation of HIV-1 latency by cytosine methylationJ.PLoS参考文献Pathog，5:e1000495.12 Karim1 QA，Karim SSA，Frohlich JA，et al.Effectiveness1 Yong Gao, M D and Ph D professor. A way leading to anand safety of tenofovir gel，an antiret