药剂学靶向制剂考点归纳.doc

第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。1.被动靶向制剂 即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。2.主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。3.物理化学靶向制剂 是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。用栓塞制剂阻断靶区的血液供应与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也属于物理化学靶向。近年来发展起来的结肠靶向药物制剂也在本章中一并介绍。（二）靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数衡量：1.相对摄取率rere=（AUCi）p/（AUCi）s式中，AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下面积，下标p和s分别表示试验药物制剂和药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，等于或小于1表示无靶向性。2.靶向效率tete=（AUC）靶/（AUC）非靶式中，te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性，te值愈大，选择性愈强。3.峰浓度比cece=（cmax）p/（cmax）s式中，cmax为峰浓度，每个组织或器官中的ce值表示药物制剂改变药物分布的效果，ce值愈大，表明改变分布的效果愈明显。二、被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂，包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等。（一）脂质体脂质体系指将药物被类脂双分子层包封成的微小泡囊，也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊。类脂双分子层厚度约4nm。脂质体根据其结构所包含的类脂质双分子层的层数，分为单室脂质体和多室脂质体。含有单一类脂质双分子层的泡囊称为单室脂质体，其中粒径约2080nm的称为小单室脂质体，粒径在0.11m之间的单室脂质体称为大单室脂质体；含有多层类脂质双分子层的泡囊称为多室脂质体，粒径在15m。脂质体结构示意图见图。图 单室和多室脂质体结构示意图（a）单室脂质体；（b）多室脂质体1.脂质体的组成、结构与特点 脂质体是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂制成的。类脂分子在水中浓度到达一定时，其极性基团面向外侧的水相，非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状双分子层。磷脂分子的亲水端呈弯曲的弧形，形似“手杖”，与胆固醇分子的亲水基团相结合，形成“U”形结构，两个“U”形结构相对排列，则形成双分子层结构。图 卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式（示意图）1.强亲油基团；2.亲水基团；3. 季铵盐型阳离子部分；4.磷酸酯型阴离子部分；5.亲油基团2.脂质体的两个重要理化性质（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。（2）荷电性：含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。3.制备脂质体的材料 形成脂质体双分子层的的膜材主要由磷脂与胆固醇组成。（1）磷脂类：包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂。（2）胆固醇：具有调节膜流动性的作用，被称为脂质体的“流动性缓冲剂”。当低于相变温度时，磷脂中加入胆固醇可使膜减少有序排列，增加流动性；高于相变温度时，加胆固醇可增加膜的有序排列，减少膜的流动性。4.脂质体的制备方法 脂质体的制备方法很多，常用下列几种：（1）注入法：将类脂质和脂溶性药物共溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚）作为油相，水溶性药物加入磷酸盐缓冲液中作为水相。然后将油相经注射器缓缓注入加热至5060并用磁力搅拌器搅拌）的水相中，继续搅拌挥尽有机溶剂，即得脂质体。所得产品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数小于2m。（2）薄膜分散法：将类脂质与脂溶性药物溶于三氯甲烷（或其他有机溶剂）中，然后将三氯甲烷溶液在烧瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；加入含有水溶性药物的磷酸盐缓冲液，不断振摇或搅拌，即可生成脂质体，其粒径约为15m。（3）超声波分散法：将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入溶有类脂质及脂溶性药物的有机溶剂中，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中制成脂质体混悬型可供注射用。凡经超声波分散的脂质体，绝大多数为单室脂质体。多室脂质体经超声波进一步处理，亦能得到相当均匀的单室脂质体。（4）逆相蒸发法：将磷脂等膜材溶于三氯甲烷、乙醚等有机溶剂中，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1：31：6）进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂。达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，在减压下继续蒸发，制得水性混悬液。本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷酯酶、核酸等。（5）冷冻干燥法：将类脂质经超声处理，使其高度分散于缓冲盐水溶液中，加入支撑剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。此法适合于包封热敏感性药物。此外，脂质体制备方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等，不再详细介绍。6.脂质体的质量评价 脂质体的粒径大小、粒度分布、包封率和稳定性等可直接影响脂质体在体内的分布与代谢。除应符合中国药典有关制剂通则的规定外，目前控制的项目如下：（1）形态、粒径及其分布：脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球，可用光学显微镜法观察，粒径小于2m时须用扫描电镜或透射电子显微镜观察，均应提供照片。可用光学显微镜、电感应法（如库尔特计数法）、光感应法（如粒度分布光度测定仪）或激光衍射法测定脂质体的粒径及其分布。（2）包封率和载药量测定：包封率=（脂质体中包封的药量/系统中包封与未包封的总药量）100%包封率不得低于80%。载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，即载药量=（脂质体中所含药物重/脂质体的总重）100%（3）突释效应或渗漏率的检查：在体外释放试验时，表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应。开始0.5小时内释放量要求低于40%。脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化，可由下式计算：渗漏率=（产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量/产品在贮藏前包封的药量）100%（4）靶向制剂评价：脂质体应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。通常以小鼠为受试对象，静脉注射脂质体后，测定不同时间血药浓度，并定时处死动物剖取脏器组织，匀浆分离取样，以同剂量药物作对照，比较各组织的滞留量，进行药动学处理，评价脂质体在动物体内的分布。（5）脂质体氧化程度的检查：脂质体含有的磷脂容易被氧化，这是脂质体突出的问题。中国药典2010年版规定采用氧化指数为指标。此外，脂质体制剂还应分别符合有关制剂通则 （如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等）的规定。若脂质体制成缓释、控释、迟释制剂，则应符合缓释、控释、迟释制剂指导原则的要求。（二）靶向乳剂乳剂的靶向性特点在于它对淋巴系统的亲和性。油状药物或亲脂性药物制成O/W型乳剂静脉注射后，药物可在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。水溶性药物制成W/O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统。W/O/W型和O/W/O型复乳口服或注射给药后也具有淋巴系统的亲和性，复乳还可以避免药物在胃肠道中失活，增加药物稳定性。（三）微球1.概述 微球系药物与适宜高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1250m之间。一般制成混悬剂供注射或口服。根据临床用途不同微球大致可以分为靶向微球和非靶向微球二类。非靶向性微球的主要目的是缓释长效，如左炔诺孕酮聚3-羟基丁酸酯微球等。口服、皮下植入或关节腔内注射的微球一般都属于以缓释为目的的非靶向性微球。由于靶向原理不同，靶向微球又可分为三类：普通注射微球这类微球经静脉或腹腔注射后，由于生物体内的生理作用使微球选择性的聚集于肝、脾、肺等部位，属于波动靶向制剂；栓塞性微球注射大于12m的微球于癌变部位的动脉血管内，微球随血流阻滞在靶区周围的毛细血管中，既可阻断肿瘤的营养供应，又可发挥靶向性化疗作用；磁性微球将磁性铁粉包入微球中，利用体外磁场效应，引导药物在体内移动和定位浓集。栓塞性微球和磁性微球将在物理化学靶向制剂中介绍，本节主要讨论普通注射微球。注射用微球的载体多数应用生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚酯类（如聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等）。3.微球的制备 微球的载体材料和制备技术与微囊类似（可参看第11章第一节），若药物能溶解或分散在载体材料溶液中，就可用于制备微球。（1）明胶微球和白蛋白微球的制备：明胶和白蛋白均属于蛋白质类，可以通过乳化-固化法或喷雾干燥法制备微球。乳化-固化法是将药物与载体材料溶液混合制成药物饱和溶液（或混悬液），再将其分散在适当的植物油或有机溶剂（可加或不加乳化剂）中制成W/O型乳浊液，然后使乳剂内相固化并分离微球。这是现有制备方法中较为普遍而简易的方法。内相固化的方法有加热固化和用化学交联剂（如戊二醛）固化。加热固化系利用蛋白质受热凝固的性质，可在100180的条件下加热使白蛋白固化并分离制备微球。对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂如甲醛、戊二醛等使白蛋白、明胶等载体材料固化制备微球。通常微球粒径取决于制得的乳滴的粒径及乳化剂的种类与用量。明胶微球亦可用两步法制备，即先制备空白明胶微球，再选择既能溶解药物，又能浸入空白明胶微球的适宜溶剂系统，用药物溶液浸泡空白微球后干燥即得。两步法适合于对水相和油相都有一定溶解度的药物。喷雾干燥法是将药物与载体材料的混悬液或溶液，经蠕动泵输入喷雾干燥器，物料同干燥热气流进入的方向一致，溶剂蒸发后得微球。根据释药要求，所得微球可进一步加热固化，该法可避免使用化学交联剂或有机溶剂。（2）聚酯类微球的制备：聚酯类微球可用液中干燥法制备。用此法制得的微球，其形态是多种多样的。有的是表面光滑的完整圆球，有的为表面粗糙的圆球，偶尔也有外形不规则的，有的表面有药物的微晶体，有的外表面有孔，许多内部多孔。（四）纳米粒纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在101000nm范围内，药物可以溶解或包裹于纳米粒中。纳米粒分散在水中形成近似胶体溶液。通常药物制成纳米粒后，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低不良反应的特点。1.制备方法制备纳米粒的方法很多，常见有聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等，现分述如下。（1）聚合法：合成高分子材料多采用聚合法制备，包括胶束聚合法、乳化聚合法和界面聚合法。（2）天然高分子凝聚法：天然高分子材料可由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒。（3）液中干燥法：液中干燥法也称溶剂挥发法。该法既可包裹水溶性药物，也可包裹水不溶性药物。即将药物溶于可挥发、且在水中可适当溶解的有机溶剂中，制成0/W型乳浊液，再挥发除去有机溶剂而得纳米球。三、主动靶向制剂主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。药物载体被修饰后，或者可以避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，改变载药微粒在体内的自然分布，或者可与靶细胞的受体或抗原结合，从而能将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。目前研究的修饰的药物载体包括修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球等；前体药物包括抗癌药及其他前体药物、脑组织靶向、结肠靶向的前体药物等。（一）修饰的药物微粒载体1.修饰的脂质体（1）长循环脂质体：如脂质体用聚乙二醇（PEG）修饰，其表面被柔顺而亲水的PEG链部分覆盖，极性的PEG增强了脂质体的亲水性，也增加了脂质体表面的空间位阻，从而减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，降低了脂质体被巨噬细胞吞噬的可能性，延长了在循环系统的滞留时间，有利于肝脾以外组织或器官的靶向性。（2）免疫脂质体：如阿昔洛韦脂质体上连接抗细胞表面病毒糖蛋白抗体，得到阿昔洛韦免疫脂质体，可以识别并靶向于眼部疱疹病毒结膜炎的病变部位，病毒感染2小时后给药能特异地与被感染细胞结合，并抑制病毒生长，游离药物或未免疫的脂质体无此效果。（3）配体修饰的脂质体：常用的配体包括糖蛋白、脂蛋白、转铁蛋白、多肽类、激素和叶酸等。很多肿瘤细胞表面叶酸受体（FR）都有高度的表达。如90%的卵巢癌细胞株均有叶酸受体的高度表达。利用这一特性，可以将叶酸作为导向分子，将药物靶向输送到肿瘤部位。2.修饰的微乳 分别以磷脂和poloxamer 338作为乳化剂，豆油为油相，甘油作助乳化剂制备布洛芬辛酯微乳，二种微乳粒径几乎无差异，静注相同剂量时，以磷脂为乳化剂的微乳在循环系统很快消失，且主要分布于肝、脾、肺。而后者由于poloxamer的亲水性使微乳表面性质改变，在循环系统中存在的时间较长，到达炎症部位的药物浓度较前者高7倍。3.修饰的微球 用聚合物将抗原（或抗体）吸附或交联形成的微球，称为免疫微球，除可用于抗癌药物的靶向治疗外，还可用于标记和分离细胞作诊断和治疗。4.修饰的纳米粒（1）聚乙二醇修饰的纳米粒：用两嵌段PLA/PGA共聚物与PEG（分子量35020000）以液中干燥法制备纳米球，所得纳米球表面被PEG覆盖，注射5分钟后，在肝中的量仅为未修饰纳米球的37.5%，而在血中的量为未修饰者的400%；2小时后未修饰者在血中完全消失，而修饰者尚有其总量的30%在血液中维持循环。（2）免疫纳米粒：单克隆抗体与载药纳米球结合后通过静脉注射，可实现主动靶向。与药物直接同单克隆抗体结合相比，单克隆抗体较少失活且载药量大。（3）配体修饰的纳米粒：将纳米粒与配体结合，也可达到主动靶向的作用。（二）前体药物前体药物是由活性药物衍生而成的体外药理惰性物质，在体内经化学反应和酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。使前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件是：使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位存在或表现出活性；前体药物能同药物受体充分接近；有足够量的酶以产生足够量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生不良反应。有些前体药物或者由于不够稳定，或者由于在体内转运受到阻碍，可再制备其衍生物，称为双重前体药物。四、物理化学靶向制剂（一）磁性靶向制剂采用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中的制剂称为磁性靶向制剂。这类制剂主要有磁性微球和磁性纳米囊，通常作为抗肿瘤药物的靶向载体。（二）栓塞靶向制剂动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物质输送到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制剂主要有栓塞微球和复乳。（三）热敏感靶向制剂1.热敏感脂质体 利用相变温度不同的磷脂可制成热敏感脂质体。按一定比例混合含不同长链脂肪酸结构的磷脂酰胆碱，可产生预期的相变温度。如将不同比例的二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂（DSPC）混合，可制得不同相变温度的脂质体，在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加了脂质体膜的通透性，此时被包封的药物释放速率亦增大。应用热敏感脂质体，可使甲氨蝶呤在局部用微波加热的肿瘤部位摄取量增大10倍以上，并抑制肿瘤的生长。2.热敏免疫脂质体 在热敏感脂质体膜上交联抗体，可得热敏免疫脂质体。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。（四）pH敏感靶向制剂利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了一种pH敏感脂质体。这种脂质体可用对pH敏感的类脂（如N-十六酰-L-高半胱氨酸，简称PHC）与其他脂质混合制成，在低pH值范围内可释放药物。对pH敏感的类脂因pH不同，存在两种平衡结构，一种是开链式，一种是环式，pH低时，闭合的PHC是一种中性类脂，能够破坏脂质双层的稳定性，使脂质体内的药物不断释放出去。五、结肠靶向药物制剂具有结肠靶向性的药物制剂是目前研究的另一趋势。口服结肠定位给药系统（简称OCSDDS）可避免药物在消化道上段破坏或释放，而到人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。结肠释药对治疗结肠局部病变特别有用，而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，制成0CSDDS能够提高吸收率。第十四章 靶向制剂一、A 1、通过生理过程的自然吞噬使药物选择性地浓集于病变部位的靶向制剂称为 A、被动靶向制剂 B、主动靶向制剂 C、物理靶向制剂 D、化学靶向制剂 E、物理化学靶向制剂 2、脂质体与细胞的作用机制不包括 A、吸附 B、脂交换 C、融合 D、降解 E、内吞 3、关于脂质体相变温度的叙述错误的为 A、与磷脂的种类有关 B、在相变温度以上，升高温度脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列 C、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的厚度减小 D、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的流动性减小 E、不同磷脂组成的脂质体，在一定条件下可同时存在不同的相 4、下列哪项不是脂质体的特点 A、淋巴定向性 B、缓释性 C、细胞非亲和性 D、降低药物毒性 E、提高药物稳定性 5、脂质体的制备方法不包括 A、注入法 B、薄膜分散法 C、复凝聚法 D、逆相蒸发法 E、冷冻干燥法 6、关于脂质体的叙述，不正确的是 A、脂质体由磷脂和胆固醇组成 B、脂质体结构与表面活性剂的胶束相似 C、脂质体相变温度的高低取决于磷脂的种类 D、脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球体 E、脂质体因结构不同可分为单室脂质体和多室脂质体 7、不属于脂质体的主要特点的是 A、缓释作用 B、降低药物毒性 C、工艺筒单易行 D、在靶区具有滞留性 E、提高药物稳定性 8、靶向制剂应具备的要求是 A、定位、浓集、控释 B、定位、控释、可生物降解 C、定位、浓集、无毒可生物降解 D、浓集、控释、无毒可生物降解 E、定位、浓集、控释、无毒可生物降解 9、影响乳剂释药特性与靶向性的因素不包括 A、制备方法 B、油相的影响 C、乳剂的类型 D、乳化剂的种类和用量 E、乳滴粒径和表面性质 10、小于100nm的纳米囊和纳米球可缓慢积集于 A、肝脏 B、脾脏 C、肺 D、淋巴系统 E、骨髓 11、脂质体的制备方法不包括 A、注入法 B、化学交联固化法 C、超声波分散法 D、逆相蒸发法 E、薄膜分散法 12、脂质体的制备方法不包括 A、冷冻干燥法 B、逆向蒸发法 C、辐射交联法 D、注入法 E、超声波分散法 13、粒径小于3m的被动靶向微粒，静脉注射后的靶部位是 A、骨髓 B、肝、脾 C、肺 D、脑 E、肾 14、将微粒表面加以修饰作为“导弹”载体，使药物选择性地浓集于病变部位的靶向制剂称为 A、被动靶向制剂 B、主动靶向制剂 C、物理靶向制剂 D、化学靶向制剂 E、物理化学靶向制剂 15、属于主动靶向制剂的为 A、固体分散体制剂 B、微型胶囊制剂 C、前体靶向药物 D、动脉栓塞制剂 E、环糊精包合物制剂 16、属于主动靶向制剂的是 A、糖基修饰脂质体 B、聚乳酸微球 C、静脉注射用乳剂 D、氰基丙烯酸烷酯纳米囊 E、pH敏感的口服结肠定位给药系统 二、B 1、A.小丸B.微球C.滴丸D.软胶囊E.脂质体 、可用固体分散技术制备，具有疗效迅速、生物利用度高等特点 A、 B、 C、 D、 E、 、粒径在0.53.5mm，常用包衣材料包衣控制药物的释放速度 A、 B、 C、 D、 E、 、用高分子材料制成的球形骨架实体，粒径在1250m，属被动靶向给药系统 A、 B、 C、 D、 E、 、将药物包封于类脂质双分子层内形成的微小囊泡 A、 B、 C、 D、 E、 2、A.溶剂法B.聚合法C.凝聚法D.薄膜分散法E.滴制法 、脂质体 A、 B、 C、 D、 E、 、纳米粒 A、 B、 C、 D、 E、 、固体分散体 A、 B、 C、 D、 E、 3、A.聚合法B.逆相蒸发法C.单凝聚法D.熔融法E.饱和水溶液法下列药物剂型的制备方法是 、纳米粒 A、 B、 C、 D、 E、 、脂质体 A、 B、 C、 D、 E、 、微型胶囊 A、 B、 C、 D、 E、 、环糊精包合物 A、 B、 C、 D、 E、 4、 A.相变温度 B.渗漏率C.峰浓度比 D.注入法E.聚合法 、纳米粒的制备方法 A、 B、 C、 D、 E、 、脂质体制备方法 A、 B、 C、 D、 E、 、脂质体的理化特性 A、 B、 C、 D、 E、 、脂质体的质量评价指标 A、 B、 C、 D、 E、 、药物制剂的靶向性指标 A、 B、 C、 D、 E、 5、A.微球 B.pH敏感脂质体C.磷脂和胆固醇 D.毫微粒E.单室脂质体 、为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体 A、 B、 C、 D、 E、 、脂质体的膜材 A、 B、 C、 D、 E、 、超声波分散法制备的脂质体 A、 B、 C、 D、 E、 、以天然或合成高分子物质为载体制成的载药微细粒子(粒径在101000nm之间) A、 B、 C、 D、 E、 6、A.长循环脂质体 B.免疫脂质体C.半乳糖修饰的脂质体 D.甘露糖修饰的脂质体E.热敏感脂质体 、用PEG修饰的脂质体是 A、 B、 C、 D、 E、 、表面连接上某种抗体或抗原的脂质体是 A、 B、 C、 D、 E、 7、A.微球B.pH敏感脂质体C.磷脂和胆固醇D.纳米粒E.前体药物 、为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体 A、 B、 C、 D、 E、 、药物溶解或分散在高分子材料形成的微小球状实体中 A、 B、 C、 D、 E、 、高分子物质组成的基质骨架型固体胶体粒子 A、 B、 C、 D、 E、 、在体内使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用 A、 B、 C、 D、 E、 三、X 1、可用液中干燥法制备的制剂是 A、微球 B、纳米粒 C、脂质体 D、固体分散体 E、微型胶囊 2、关于靶向制剂正确的表述为 A、靶向制剂要求药物到达病变部位并滞留一定时间 B、靶向制剂可提高疗效，降低毒性 C、靶向制剂应具备定位、浓集、控释三个要素 D、被动靶向制剂包括磁性制剂、热敏制剂等 E、主动靶向制剂的定向性一般劣于被动靶向制剂 3、靶向制剂的优点包括 A、降低毒性 B、提高药效 C、提高释药速度 D、提高药品的安全性 E、改善病人的用药顺应性 4、不具有靶向性的制剂是 A、靶向乳剂 B、毫微粒注射剂 C、混悬型注射液 D、脂质体注射液 E、口服乳剂剂 5、药物被脂质体包封后的主要特点有 A、具有靶向性 B、具有缓释性 C、具有细胞亲和性与组织相容性 D、降低药物毒性 E、提高药物稳定性 6、关于类脂质双分子层的叙述错误的是 A、极性端向内，非极性端向外 B、膜上布满细孔称为膜孔 C、膜上的蛋白质担负着各种生理功能 D、蛋白质在膜上处于静止状态 E、生物膜磷脂的脂肪酸不饱和程度高，其熔点低于正常体温，呈液晶状态 7、影响乳剂释药特性与靶向性的因素有 A、乳滴粒径 B、油相 C、乳化剂的种类和用量 D、乳剂的类型 E、乳滴表面性质 8、脂质体的质量评价包括 A、形态、粒径及其分布 B、脂质体膜的融变时限 C、包封率和载药量 D、渗漏率 E、靶向性评价 9、不具有靶向性的制剂是 A、静脉微乳 B、纳米粒注射液 C、混悬型注射液 D、脂质体注射液 E、口服糖浆剂 10、脂质体的特点为 A、具有靶向性 B、具有缓释性 C、增加药物毒性 D、具有细胞亲和性与组织相容性 E、降低药物稳定性 11、属于靶向制剂的为 A、纳米粒 B、脂质体 C、微球 D、固体分散体 E、小丸 12、属于靶向制剂的为 A、渗透泵型片剂 B、凝胶骨架片 C、阿霉素脂质体 D、纳米粒 E、膜控释型贴剂 13、成功的靶向制剂应具备 A、定位浓集 B、控制释药 C、载体无毒，可生物降解 D、被巨噬细胞吞噬 E、被网状内皮系统识别 14、下列关于前体药物的叙述错误的为 A、前体药物在体外为惰性物质 B、前体药物在体内为惰性物质 C、前体药物在体内经酶反应或化学反应再生为活性的母体药物 D、母体药物在体内经酶反应或化学反应再生为活性的前体药物 E、前体药物为被动靶向制剂 15、物理化学靶向制剂包括 A、磁性靶向制剂 B、栓塞靶向制剂 C、热敏靶向制剂 D、pH敏感靶向制剂 E、前体药物 16、属于主动靶向制剂的为 A、免疫纳米球 B、微型胶囊 C、微球 D、固体分散体 E、修饰的微乳 答案部分 一、A 1、【正确答案】 A 【答案解析】 被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059720】 2、【正确答案】 D 【答案解析】 脂质体在体内与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。 【该题针对“概述；被动靶向制剂,靶向制剂-单元测试”知识点进行考核】 【答疑编号100059706】 3、【正确答案】 D 【答案解析】 脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化。如膜厚度减小，流动性增加，产生由胶晶态(固态)向液晶态的转变等。转变温度称为相变温度，它取决于磷脂的种类。如脂质体膜由两种以上磷脂组成，它们各有特定的相变温度，在一定条件下它们可以同时存在不同的相。在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。 【该题针对“靶向制剂-单元测试,概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059703】 4、【正确答案】 C 【答案解析】 因脂质体是类似生物膜结构的泡囊，具有细胞亲和性和组织相容性，对正常组织细胞无损害和抑制作用，并可长时间吸附于靶细胞周围，有利于药物向靶组织渗透。还可通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化释放药物。 【该题针对“概述；被动靶向制剂,靶向制剂-单元测试”知识点进行考核】 【答疑编号100059699】 5、【正确答案】 C 【答案解析】 复凝聚法是微囊的制备方法。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059694】 6、【正确答案】 B 【答案解析】 此题重点考察脂质体的概念、组成、结构和理化性质。脂质体的结构与由表面活性剂构成的胶束不同，胶束是由单分子层所组成，而脂质体由双分子层组成。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100270442】 7、【正确答案】 C 【答案解析】 此题重点考察脂质体的特点。脂质体具有靶向性、缓释性、降低药物毒性、提高药物稳定性的特点，脂质体制备工艺不是简单易行，相对较复杂。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100270440】 8、【正确答案】 E 【答案解析】 此题重点考察靶向制剂的特点。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒可生物降解。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100270437】 9、【正确答案】 A 【答案解析】 本题主要考查影响乳剂释药特性与靶向性的因素。影响乳剂释药特性与靶向性的因素有乳滴粒径和表面性质、油相的影响、乳化剂的种类和用量以及乳剂的类型。乳剂的制备方法不影响乳剂释药特性与靶向性。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100270434】 10、【正确答案】 E 【答案解析】 本题考查纳米囊和纳米球的体内分布。纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米粒经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(6090%)、脾(210)、肺(310)，少量进入骨髓。小于100nm的纳米囊与纳米球可缓慢积集于骨髓。，纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。故本题答案应选E。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148473】 11、【正确答案】 B 【答案解析】 本题考查脂质体的制备方法。脂质体的制备方法有：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、高压乳匀法、逆相蒸发法等，化学交联固化法不是脂质体的制备方法。故本题答案应选B。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148472】 12、【正确答案】 C 【答案解析】 本题考查的是脂质体的相关知识。脂质体的制备方法有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法。辐射交联法可用于微囊的制备。故本题答案应选C。【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148470】 13、【正确答案】 B 【答案解析】 本题考查微粒的靶向性。被动靶向微球经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径的大小。小于100nm的纳米囊与纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7m的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，进而被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。故本题答案应选B。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148469】 14、【正确答案】 B 【答案解析】 本题考查靶向制剂的分类及定义。被动靶向制剂：通过生理过程的自然吞噬使药物选择性地浓集于病变部位的靶向制剂。主动靶向制剂：将微粒表面加以修饰作为“导弹”载体，使药物选择性地浓集于病变部位的靶向制剂。物理化学靶向制剂：使用某种物理或化学方法使靶向制剂在特定的部位发生药效的靶向制剂。 【该题针对“主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148471】 15、【正确答案】 C 【答案解析】 另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。 【该题针对“主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059714】 16、【正确答案】 A 【答案解析】 选项中，BCD属于被动靶向制剂，E属于物理化学靶向制剂。 【该题针对“靶向制剂-单元测试,主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059710】 二、B 1、 【正确答案】 C 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059781】 、 【正确答案】 A 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059783】 、 【正确答案】 B 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059793】 、 【正确答案】 E 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059799】 2、 【正确答案】 D 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059762】 、 【正确答案】 B 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059766】 、 【正确答案】 A 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059767】 3、 【正确答案】 A 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059747】 、 【正确答案】 B 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059750】 、 【正确答案】 C 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059752】 、 【正确答案】 E 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059755】 4、 【正确答案】 E 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148483】 、 【正确答案】 D 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148484】 、 【正确答案】 A 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148485】 、 【正确答案】 B 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148486】 、 【正确答案】 C 【答案解析】 本组题主要考查纳米粒、脂质体的制备方法、质量评价。制备纳米粒的方法很多，常见有聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。脂质体的制备方法很多，常用的有注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法等。脂质体有两个重要理化性质，即相变温度和荷电性。脂质体除应符合中国药典有关制剂通则的规定外，脂质体目前控制的项目有形态、粒径及其分布、包封率和载药量、渗漏率测定、靶向制剂评价。药物制剂的靶向性可由3个参数来衡量，即相对摄取率、靶向效率和峰浓度比。故本组题答案应选EDABC。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148487】 5、 【正确答案】 B 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148478】 、 【正确答案】 C 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148479】 、 【正确答案】 E 【答案解析】 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148480】 、 【正确答案】 D 【答案解析】 本组题考查脂质体、微球和毫微粒的概念、分类等。为了提高脂质体的靶向性，要对脂质体进行结构修饰，常用的有热敏脂质体和pH敏感脂质体。脂质体主要膜材是磷脂，为了增加膜的牢固性通常要加入一定量的胆固醇。脂质体分为单室(小单室和大单室)和多室脂质体，制法不同制备脂质体种类也不同。超声波分散法、高压乳匀法均可制得单室脂质体。 以天然或合成高分子物质为载体制成的细微颗粒，其直径在101000nm之间，故称为毫微粒。故本组题答案应选BCED。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148481】 6、 【正确答案】 A 【答案解析】 【该题针对“主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148475】 、 【正确答案】 B 【答案解析】 本组题考查主动靶向制剂分类。修饰的脂质体有长循环脂质体、免疫脂质体和糖基修饰的脂质体等。脂质体表面经适当修饰后，可避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间称为长循环脂质体，如用PEG修饰。脂质体表面连接上某种抗体或抗原称为免疫脂质体。脂质体表面结合上天然或人工合成的糖基，改变脂质体的体内分布的脂质体称为糖基修饰的脂质体。故本组题答案应选AB。 【该题针对“主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100148476】 7、 【正确答案】 B 【答案解析】 【该题针对“靶向制剂-单元测试,主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059817】 、 【正确答案】 A 【答案解析】 【该题针对“主动靶向制剂；物理化学靶向制剂,靶向制剂-单元测试”知识点进行考核】 【答疑编号100059820】 、 【正确答案】 D 【答案解析】 【该题针对“靶向制剂-单元测试,主动靶向制剂；物理化学靶向制剂”知识点进行考核】 【答疑编号100059823】 、 【正确答案】 E 【答案解析】 【该题针对“主动靶向制剂；物理化学靶向制剂,靶向制剂-单元测试”知识点进行考核】 【答疑编号100059827】 三、X 1、【正确答案】 ABE 【答案解析】 ABE三种剂型均可以使用液中干燥法进行制备。 【该题针对“概述；被动靶向制剂”知识点进行考核】