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泰山医学院中药学毕业论文题目： 高血压联合用药分析 院（部）系药学院所 学 专 业中药学泰山医学院本科毕业设计（论文）摘 要目的 利用合理用药监测系统（presciption automatic screening system,PASS.四川美康医药软件公司）对高血压病治疗中的用药状况进行监测，分析不合理联合用药实例，并对不同药物联合用药进行分析，以提高高血压病治疗的合理用药水平。方法 登陆PASS临床药学工作站，对高血压病住院病人的用药医嘱连续监测两个月（2008年3月1日4月30日）。获取联合用药的有问题医嘱（不合理联合用药）资料，经归纳、整理，按联合用药存在问题的性质（禁忌联用、不推荐联用、谨慎联用和关注联用）分类叙述。分析现在合理的联合用药。结果 共监测用药医嘱6784条，监测出问题医嘱2317条，其中存在配伍禁忌1条；存在不同程度药物相互作用115条：其中不推荐联用28条，谨慎联用72条，关注联用15条。在目前常用的4类药物（利尿剂、受体阻断药、二氢吡啶类钙拮抗药和ACEI药）中，并对四类的两两联合进行分析。结论 PASS系统数据库中将药物相互作用的严重程度分为4个级别并配以相应的颜色警示：禁忌联用（黑色）、不推荐联用（红色）、谨慎联用和关注联用（黄色），按此分级进行讨论。禁忌联用：表示两种药物在任何情况下均应禁用，不得给予同一个病人使用，警示灯为黑色。严重（不推荐联用）：表示已有明确的有害药物相互作用，有潜在危险，警示灯为红色。中等（谨慎联用）：需评估每个病人发生相互作用的危险，在必要时采取措施，警示灯为黄色。未定（关注联用）：严重性尚未确定，应评估对病人的危害程度，必要时采取措施，警示灯也为黄色。关键词：高血压；联合用药Abstract Objective: Use rational drug use monitoring system (presciption automatic screening system, PASS. Sichuan, the United States and Hong medical software company) on the treatment of hypertension medication to monitor the situation, combined examples of unreasonable, and a different combination of drugs To improve the treatment of hypertension in the level of rational drug use. Methods: PASS landing clinical pharmacy workstations, in-patient of hypertension medication as directed continuous monitoring of two months (March 1, 2008 to April 30). Access to combination therapy with a doctors advice problems (unreasonable combined), as summarized, collating, the combination of the nature of the problem there (with the taboo, do not recommend the use of caution and concern with the use) classification describes . Analysis is a reasonable combination. Results: Directed a total of 6,784 drug monitoring, monitoring the problem directed 2317, of which there Incompatibility 1; varying degrees of drug interaction 115: which does not recommend the use 28, with 72 of caution, concerned about the use 15 . In the current four types of commonly used drugs (diuretics, receptor blocker drugs, Dihydropyridine calcium antagonist drugs and ACEI), and four groups of the joint analysis of February 2. Conclusion: PASS system database will be the extent of drug interactions into four levels and supported by the appropriate color warning: use of the taboo (Black), not recommended by the (red), combined with caution and concern with the (yellow), This classification for discussion. With the taboo: that the two drugs should be banned under any circumstances, shall not be granted the same patients, the warning light is black. Serious (not recommended combined): already clear that the adverse drug interactions, potentially dangerous, the warning light is red. Medium (combined with caution): assessment of each patient takes the risk of interaction, when necessary, for the yellow warning light. ONGOING (combined with concerns): gravity has not yet been determined, should assess the extent of the harm to the patients, when necessary, also in yellow warning light. Key words: Hypertension; combined目 录正文1前言1资料与方法1结果2不合理用药分析3不同药物联合使用分析6参考文献8致谢 10正文高血压联合用药分析 1前言 高血压治疗指南2000年版(JSH2000)将收缩期血压平均在140mmHg以上,或舒张期血压在90mmHg以上,满足以上二者之一者作为高血压。根据血压的程度分为轻度高血压、中度高血压和重度高血压。轻度高血压是收缩压在140150mmHg或舒张压在90 99mmHg者;中度高血压是收缩压在160 179mmHg或舒张压在100109mmHg者;重度高血压是收缩压在180mmHg以上,或舒张压在110mmHg以上者。收缩压和舒张压属于不同的分类时,划入血压值高的一类。此外,舒张压在90mmHg以下,而收缩压在140mmHg以上时,称为收缩期高血压。高血压对心、脑、肾等靶器官造成损害，导致冠心病、心脏扩大、心力衰竭、过性脑缺血、脑卒中以及肾小动脉硬化、肾萎缩和肾功能不全等，使周围血管出现动脉粥样硬化，出现眼底出血。因此人们对高血压的防治历来十分重视，现在各医院所使用的药物主要有六类：利尿剂降压药(Diuretics D)、钙通道阻滞药(CCB.C)、肾上腺素受体阻断药（1-R阻断药，-R阻断药）、RAAS抑制药（血管紧张素转化酶ACE抑制，血管紧张素受体阻断药，肾素抑制药）、交感神经抑制药（中枢性交感神经抑制药， 神经节阻断药，去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药）、 血管扩张药（直接扩张血管药，钾通道开放药，其他）。本论文利用院内信息管理系统中安装的美康公司合理用药软件系统(Prescription Automatic Screening System, PASS),对我院高血压病治疗中的用药状况进行了监测，分析不合理联合用药实例，供临床联合用药参考，以提高高血压病治疗的合理用药水平。2 资料与方法2.1 资料来源 药品销售等数据资料来源于2007年1月至2007年12月八十八医院计算机信息药库管理系统中提供的数据。根据第15版新编药物学及药物临床信息参考确定限定日剂量（DDD值），一般采用药物的主要成人常规剂量，新药则根据其说明书确定。用药频度（DDDs）每个品种的年销售数量/DDD值，该值可客观反映药物年应用频率及临床应用情况，DDDs越大，说明该药使用频率越高。限定日费用（DDC）=零售总金额/DDDs，该值代表药物的总体价格水平，表示患者使用一种药物的平均日费用。药品销售金额排序和DDDs排序比值反映用药金额与应用频率是否同步，比值接近1.0，表明同步性良好；比值1，则价位较低。2.2 病例来源 监控对象为2008年3月4月2个月全部住院患者用药记录,进行监测,记录并汇总,分析,共计医嘱5784条。2.3 监测系统及级别分类合理用药软件系统,简称PASS系统(Prescription Automatic Screening System,四川美康公司)。其等级各用不同颜色表示配伍禁忌程度, 黑灯表示配伍禁忌，红灯表示不推荐联用，黄灯表示谨慎或关注联用。下图为PASS系统监测页面。 该院2007年抗高血压药物，药物的DDD值(mg)，销售量（mg）,DDDs，DDC，销售金额（元）及排序见表1。不同程度药物相互作用见表2。 表1 我院抗高血压药物的DDD值，DDDs及DDC药品DDD值销售量销售金额/排序DDDs/排序序号比DDC硝苯地平尼莫地平贝那普利美托洛尔依那普利缬沙坦非洛地平氨氯地平厄贝沙坦吲达帕胺地巴唑酚妥拉明硝普钠氯沙坦306010100108010101502.53055050121717012721601794701688017.513868093320097127.572557.597807512092.5119130883043800625042917.8/666422.19/468605.35/332120.79/731424.93/879096.8/178802.54/259121.09/523526.3/92225.02/11183.69/142024.56/1211792.62/101076.77/1340572.33/121202.67/217947/316880.18/413868/511665/69712.75/77255.75/86520.5/94837/103971/111766/12876/13152/146211.420.170.290.62511.11.2710.770.931.060.313.821.902.276.788.118.153.610.460.051.1513.467.08 表2不同程度药物相互作用分类不合理联合用药类别例数举例禁忌联用（黑灯）1呋塞米（速尿）与盐酸多巴胺不推荐联用（红灯）28-受体阻断药与胺碘酮，卡托普利片与安体舒通，呋塞米（速尿）片和庆大霉素针(雾化吸入)等谨慎联用（黄灯）72卡托普利与呋塞米或吲达帕胺或地高辛，安体舒通与地高辛，-受体阻断药与水杨酸酯类等关注联用（黄灯）15呋塞米与阿司匹林，-受体阻断药与苯二氮类从表1可以看出，2007年DDDs居前5位且序列比大于1的有硝苯地平、贝那普利、尼莫地平、美托洛尔、依那普利，说明这5个品种价格低，限定日费用（DDC）也在患者接受范围内，故使用频率高。4 不合理用药分析4.1 禁忌联用本次监测结果有一例配伍禁忌即盐酸多巴胺针和呋塞米（速尿）：呋塞米为目前常用的高效利尿药，主要作用于髓袢升支粗段产生利尿作用，还可产生扩血管作用增加肾血流量；多巴胺小剂量能扩张血管，高剂量也激动受体使血管收缩。对肾脏激动肾血管D1受体，使肾血管舒张，肾血流增加。两种药物药理作用具有协同性，但同时联用理化性质不稳定。呋塞米为碱性较强的钠盐注射液(pH 8.5-10.0)，而盐酸多巴胺（pH值5.5）在碱性溶液中不稳定1，混合后可出现浑浊、沉淀、产气、变色（黑棕色）、增毒或拮抗。4.2 不推荐联用4.2.1 依那普利与安体舒通(螺内脂)：联用可发生潜在致死性高血钾，尤其是肾功能不全（高血钾作用相加）2，并可伴有心律不齐或心动骤停。血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)能降低醛固酮的循环浓度，可以与保钾利尿药引起的钾储留协同地产生高钾血，导致钾潴留。血清钾的升高通常较微小，但高血钾症状确实可能出现，特别是肾功能受损者及正在补钾的患者。联用时，应密切监测血钾，必要时调整任一种药的剂量。 4.2.2 呋塞米（速尿）片和庆大霉素针(雾化吸入): 袢利尿药(如呋塞米、利尿酸和布美他尼)和氨基糖苷类抗生素均具有耳毒性，两药联用时，耳毒性的风险高于任一药物的单用。可能导致严重、持久的听力丧失。已有报道氨基糖苷类抗生素导致永久性耳聋，动物试验和个案报道也表明：这些抗生素和袢利尿药联用时，耳蜗功能的永久性损害就更为普遍和迅速。当氨基糖苷类抗生素在袢利尿药之前使用时，耳毒性的风险最大。还有资料指出：肾功能不全会增加这种相互作用所致耳毒性的风险。如必须联用，应密切监测氨基糖苷类的血浆浓度和听神经功能。避免剂量过大，特别是对尿毒症患者。如可能，则换用其它抗生素。4.2.3 美托洛尔（倍他乐克）与胺碘酮：联用胺碘酮和-阻断药，可能引起严重的心动过缓、低血压和心搏停止。-阻断药经由肝脏代谢清除，代谢率达95%，而胺碘酮抑制肝代谢，所以胺碘酮可能降低这些药物的清除，导致药理作用的相加。由于胺碘酮的半衰期长，即使停药后其药物间的相互作用仍然存在。胺碘酮与索他洛尔合用会增加尖端扭转的危险，因此禁止合用；与其他-受体阻断药合用会导致心脏的收缩性、自律性及传导性紊乱（交感神经代偿机制减弱）2，因此不推荐联用。用药过程中，建议加强临床监测。如疑有相互作用，应停用-阻断药或两药，必要时给予-肾上腺素激动药。4.3 谨慎联用： 4.3.1 美托洛尔的联合用药4.3.1.1 美托洛尔与阿司匹林：水杨酸盐(酯)类可能减弱-阻断药的降压作用。水杨酸盐(酯)类可能抑制肾脏的前列腺素合成，并降低肾脏血流量。如血压失控、疑有相互作用，应考虑调整-阻断药的剂量或停用水杨酸盐(酯)类。4.3.1.2 美托洛尔与利多卡因：-阻断药可能增强利多卡因(静脉给药)的药理作用。-阻断药可能升高利多卡因的血浆浓度、增强其药理作用，可能出现嗜睡、意识错乱等中枢神经及心血管症状。-阻断药降低肝提取或肝脏血流(继发于心输出量减少)，可能降低利多卡因(静脉给药)的肝清除率，也可能存在其它机理。可改用吲哚洛尔或阿替洛尔等-阻断药。对于普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔而言，增加利多卡因的血药浓度，出现增加对神经及心脏不良反应可能2。4.3.1.3 美托洛尔与硝苯地平：硝苯地平及其衍生物类与-阻断药（倍他乐克）联用，两药治疗作用及毒性均可能增加。-阻断药能直接减弱收缩力，并阻断房室传导。硝苯地平也能减弱心肌的收缩性，但其减弱程度比维拉帕米小，且对房室传导几乎或完全没有影响。硝苯地平也具直接的外周血管舒张作用，能刺激交感神经兴奋反射性增强，正常情况下能抵消其心血管副作用，但当-肾上腺素受体阻断时，这些副作用将占主要地位。对于慢性或非控制性心功能不全患者出现低血压或心肌收缩无力症（离体实验：双氢吡啶类的负性肌力作用或强或弱，由这些药物的特性以及易于与-受体阻断药的负性肌力作用相加所决定）。此外应用-受体阻断药受血液动力学影响，可能使交感反射作用降低到最低点。如需合用应在临床及心电图密切监护下，尤其对老年患者及初次用药者2。4.3.1.4 美托洛尔与地尔硫: -阻断药和地尔硫，对心肌都有直接的负性变时和负性变力作用，均可减低房室传导速度，预料具有协同的药理作用。地尔硫还可以改变某些-阻断药的药动学。地尔硫可能增强-阻断药的疗效与毒性, 还可抑制普萘洛尔和美托洛尔的肝代谢,使普萘洛尔和美托洛尔的血浆浓度升高3。临床应用时要监测心血管功能，联用初期尤应注意。4.3.1.5 美托洛尔与布洛芬：布洛芬与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果4。布洛芬可能抑制肾前列腺素合成，减少肾血流量。无需采取专门的预防措施。如疑有相互作用，应调整-阻断药的剂量或停用布洛芬。药物的不良反应与所服用的剂量呈正相关，因此服药超量时应做紧急处理，包括摧吐或洗胃、口服活性炭、抗酸药或（和）利尿药，并给予监测及其他支持疗法。4.3.2 卡托普利的联合用药4.3.2.1 卡托普利与安体舒通：ACEI引起醛固酮浓度降低可以与保钾利尿药引起的钾储留协同产生高血钾，结果是增加钾储留，引起高钾血症5，并可能伴有心律不齐或心动骤停。不推荐与保钾利尿药联用，以免发生高血钾的机会增加6。在常规应用强心、利尿、扩血管药物的基础上使用小剂量安体舒通(20/)和卡托普利(75/)治疗106例,取得了良好疗效。且无高钾血症及其他严重不良反应发生7。必须联用时，应密切监测血钾，必要时调整任一药的剂量。4.3.2.2 卡托普利与呋塞米：卡托普利可抑制呋塞米的排泄，减少呋塞米的近端肾小管排泄和增强出球小动脉的扩张，从而减轻呋塞米的作用，可能增加急性肾功能损坏的风险。如联用时发生水钠储留，考虑增加袢利尿药的剂量或宜用卡托普利极低剂量（1mg）。如出现肾功恶化，应停用两药。4.3.2.3 卡托普利与地高辛：ACEI可减少地高辛的肾小球滤过和肾小管排泄，而降低其肾清除率，使地高辛血清浓度升高，但有报道卡托普利加小剂量螺内酯、地高辛及美托洛尔长期治疗老年慢性心力衰竭，可增加运动耐力，改善临床症状8。联用时，应监测地高辛血清浓度及患者地高辛中毒的征象，酌情调整地高辛的剂量。4.3.3 硝苯地平的联合用药4.3.3.1 硝苯地平与硫酸镁：硝苯地平及其衍生物类与镁盐类(注射给药)联用，可能出现过度的神经肌肉阻断作用和低血压。可能是由于累加的药理作用所致。用药后应注意是否有降压后出现反射性交感兴奋而心率加快以致加剧心绞痛，如怀疑有心肌抑制的表现，应停用其中一种药或两种药9。4.3.3.2 硝苯地平与西咪替丁（或雷尼替丁）：联用时钙通道阻断药的药效可能增加。其作用机制为西咪替丁可能降低地尔硫、非洛地平、依拉地平、尼卡地平和硝苯地平的代谢使其降压作用增强2。在硝苯地平或非洛地平和西咪替丁联用期间，观察到明显的反应。与单用硝苯地平相比，六例健康志愿者在联用硝苯地平和西咪替丁期间，硝苯地平的血浆浓度曲线下面积增加80%。也有心率加快和平均动脉压下降14mmHg的报道。雷尼替丁显示硝苯地平血浆峰浓度仅有25%不重要的升高，对血压无影响。在另一项联用非洛地平和西咪替丁的研究中也有相似的结果，导致非洛地平的AUC和最大浓度增加50%。联用西咪替丁也显示导致地尔硫浓度升高。当开或停用西咪替丁时，观察病人对钙通道阻断药临床反应的变化。可能需要调整钙通道阻断药的剂量。理论上，建议替换H-2拮抗药，如法莫替丁、尼扎替丁或雷尼替丁。4.4关注联用4.4.1 呋塞米与阿司匹林：大剂量水杨酸能使脱水病人发生急性肾功能不全（因前列腺素合成减少而导致肾小球滤过率降低），注意给病人补液，并在开始用药时检查肾功能8。4.4.2美托洛尔与安定：-阻断药可能抑制苯二氮类的肝脏氧化代谢，普萘洛尔和美托洛尔能导致地西泮及其代谢物，去甲地西泮(DMD)的肝脏代谢轻度减少，苯二氮类的药理作用可能增强，加强临床监测，疑有相互作用(如过度的镇静作用)，考虑降低苯二氮类的剂量5不同药物联合使用分析 抗高血压药物的联合应用常常是有益的。对于接受一种药物治疗而血压未能控制的病人有3种可能的对策：一是加大原来药物的剂量，但带来的后果可能是作用不见增强而不良反应增加，除非病人起始用药剂量很小；二是换用另一个药但如果第二个药效果也不好的话，很容易导致病人的顺应性降低或失去信心；三是联合用药，有研究表明，血压控制良好的病人中有2/3是联合用药。在目前常用的4类药物（利尿剂、受体阻断药、二氢吡啶类钙拮抗药和ACEI药）中，任何两类药物的联用都是可行的。以下按四类的两两联合分析。与利尿剂联用的有效药物，已报告有以下类型10.11.12，即：(1)阻滞剂；(2)ACEI或血管紧张素受体(AT)阻滞剂；(3)其它肾上腺能阻滞剂；(4)不同利尿剂的联用；(5)钙拮抗剂。在一大系列研究表明利尿剂及氨酰心安、卡托普利、可乐定、地尔硫、哌唑嗪等联用，尤其与双氢克尿塞(HCTZ)联用均优于单用5。5.1 利尿剂与阻滞剂：两者联用降压作用增强而副作用减小。利尿剂活化肾素-血管紧张素系统(RAS)作用可增加阻滞剂效应，而后者可钝化前者的反馈调节，并使利尿剂因剂量减少而心率加快等副作用降低。小剂量比索洛尔与双氢克尿塞联用时降低收缩与舒张压均有累加效应13，二者联用与一般剂量的氨氯地平及依拉普利降压作用相当，且前者常见副作用(如倦怠、失眠和性功障碍)减少，对代谢不利明显降低。5.2 利尿剂与钙拮抗剂（CCB）：现在认为利尿剂降压可能与钠利尿及轻度血管扩张有关而CCB降压也与扩张血管及轻度钠利尿有关，理论上无迭加降压作用。在临床试验中有10多组研究观察了利尿剂与CCB（DHP类或非DHP类）并用，多数报告二者并用较单用疗效有增加，但有部分报告联用不优于单用。这些差异可由于多种因素：例如（1）样本量不够；（2）某些研究缺乏安慰剂对照；(3)某些研究单用CCB已充分降压；（4）饮食盐摄入或用药顺序影响，长期使用二氢吡啶类可能影响患者血钠水平，再用利尿剂时不够敏感；（5）二类药物作用时间与强度差异，CCB作用峰值常可掩盖利尿剂作用，而硝苯啶原药，作用消失快，可能仅显示利尿作用等。由于CCB对细胞内Ca2+的影响，且降压不受饮食盐含量影响，有理由认为二者并用可增加降压效果。5.3 利尿剂与ACEI受体阻滞剂: ACEI/ARB通过抑制RAAS使外周阻力下降,而利尿剂使血容量减少,两者疗效互补, 加上利尿剂还可以延长ACEI作用时间,降压更平稳,而ACEI可抑制RAS活化, 防止由利尿药或心力衰竭所致的电解质紊乱不良反应。小量利尿剂还可避免其对尿酸、血糖、血脂、血钾的不良影响。研究证明联用时有效率可达80%14。在一双盲多中心大系列研究（527例）比较培多普利、卡托普利、伊拉普利合并利尿剂的效果，提示三者作用相似，均优于单用（合并安慰剂）者15。5.4-阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂： CCB降压机制是减少外周阻力，而阻滞剂是靠降低心率进而减少心输出量而实现降压。因二者作用机制不同，联用时降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制：如CCB可逆转阻滞剂的外周血管收缩，和防止心率过缓，而后者可消除DHP类所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。此类药物代表是非洛地平-美托洛尔缓释片，已对它进行较全面临床评价，它血压控制率达70%以上。研究证实劳力性心绞痛者并用-阻滞剂及CCB，有助降压并减少心性死亡，心绞痛与冠脉手术，提示即使与短效的心痛定同用也可增加安全性。做一组双盲，随机并行研究也证明二者合用的良好降压效果16。5.5阻滞剂与ACEI联合：由于-受体阻断药抑制肾素