右美沙芬的药理及临床应用.pdf

继续教育 右美沙芬的药理及临床应用 冯善武 徐建国 作者单位 210002 南京军区南京总医院麻醉科 南京大学医学 院临床学院 右美沙芬 dextromethorphan DM 为左吗啡喃的右旋 异构体 因其具有非麻醉性中枢性镇咳作用而广泛用于临床 镇咳治疗已有40年 DM又是低亲和力性 非竞争性的N2 甲基2D2天冬氨酸 NMDA 受体拮抗药 近几年来被用于缓 解急慢性疼痛 神经保护及相关疾病的治疗 国内相关报道 较少 现就其药理及临床应用综述如下 DM的药理学特征 DM的药代动力学 DM可经口服 肌注和静脉注射吸 收 在体内同 2葡萄糖醛酸结合 主要经肝脏代谢 分别由肝 脏细胞色素P450同工酶CYP2D6经O2脱甲基生成主要活 性产物右啡烷 dextrophan DT 肝和肠的P450同工酶 CYP3A4和P450同工酶CYP3A5经N2脱甲基生成32甲氧 吗啡喃 3 2methoxymorphinan 32MM 两者进一步脱甲基生 成32羟吗啡喃 3 2hydroxymorphinan DT和32羟吗啡喃的 32羟基还可迅速经糖脂化共轭结合 代谢产物经肾脏排泄 DM在体内的氧化代谢受CYP2D6基因调控 已被广泛用于 CYP2D6基因多态性的研究 依据受试者尿中DM与DX的 摩尔代谢比值 MR 的大小 将受试人群分为慢代谢者 poor metabolizers PM 泛代谢者 extensive metabolizers EM 中间代谢者 intermediate metabolizers IM 和超快代谢者 ultrarapid metabolizers UM 1 大多数人属于泛代谢者 DM的药效动力学 镇咳 DM主要作用于中枢 通过抑制脑干的延髓咳嗽 中枢 阻断迷走神经的兴奋 从而发挥强力镇咳作用 也可 能通过外周途径作用于 1受体而发挥镇咳作用 但具体机 制不明 2 其减少咳嗽频率作用与可待因大体相等 降低咳 嗽强度作用却强于可待因 该作用不能被纳洛酮拮抗 镇痛 NMDA受体由不同亚单位组成四聚体或五聚体 是与Ca2 通道偶联的离子型兴奋性氨基酸 EAA 受体亚 型 属配体门控的离子通道 具有谷氨酸识别位点和甘氨酸 变构调节位点等多个位点 该受体广泛存在于脊椎动物的 中枢神经系统 参与多种兴奋性突触传递 并可能与学习 记 忆以及许多神经退行性疾病等密切相关 它还对疼痛调节 机制起重要作用 必须同时结合谷氨酸和甘氨酸才能激活并 开放 引起Ca2 内流 使中枢敏感性增高 也是介导病理性 脊髓损伤的关键受体 感受外周伤害性刺激的神经元为无髓鞘慢传导的C纤 维和有髓鞘的A 纤维 组织损伤 炎症和周围神经损伤等 伤害性刺激引起伤害性感受器致敏 sensitization 在神经末 梢产生动作电位 导致进行性疼痛 C纤维伤害性感受器持 续激活 引起谷氨酸释放 到达并激活NMDA受体 促使大 量Ca2 内流 伤害感受器的传入冲动在中枢总和 使脊髓神 经元对刺激更加敏感 导致中枢致敏 DM能抑制中枢致 敏 非竞争性抑制NMDA受体活性 阻滞兴奋性氨基酸与 NMDA受体的结合 减少NMDA受体Ca2 内流 抑制伤害 因子导致的中枢致敏化 缓解原发和继发的疼痛 NMDA 受体的激活减少神经元对阿片受体激动剂的敏感性 NMDA 受体和阿片受体交互影响脊髓背角感受伤害的神经元 引起 痛觉高敏 hyperalgesia 并导致阿片类耐受 联合应用NM2 DA受体拮抗剂和阿片类药物可防止对阿片类药物镇痛的 耐受并增强镇痛效能 DM能增强作用于 受体的阿片类 药物如吗啡 芬太尼和舒芬太尼的抗伤害性感受作用 而不 能增强 受体激动药SNC80或 受体激动药U50 488H的 作用 不同的作用于 受体的阿片类药物的作用被增强的程 度相似 神经保护 热休克蛋白 HSP 可作为细胞组织遭受可逆 性缺血损伤的分子生物学标志 具有潜在的非特异性内源性 细胞保护功能 HSP70可清除细胞内异常蛋白 选择性保 护线粒体和线粒体酶活性 增加抗氧化作用 减轻细胞损害 减少氧自由基的产生 阻碍兴奋性氨基酸与其受体结合 减 轻氧自由基和兴奋性氨基酸的细胞毒性 中枢神经系统的 热休克蛋白可被应激所诱导 在细胞修复和保护机制中起重 要作用 单独给予DM可显著诱导后扣带和额叶皮质的 HSP70表达的增加 DM在体内被快速分解成DT DT比 DM更具拮抗NMDA受体的功能 而且在许多实验中证实 DT更具抗惊厥和神经保护功能 提示DT起DM的全部或 至少部分药理学作用 但不清楚脑皮质神经元的HSP270的 表达是由于DM还是其代谢产物DT的作用 大量体内和 体外癫痫模型证实 DM的抗惊厥作用是由于阻滞NMDA 受体通道所致 35 mg kg 1 d 1的大剂量DM 可使非酮症 高甘氨酸血症的病人惊厥中止而EEG正常 但75 mg kg可 导致大鼠扣带及额叶皮质神经元出现空泡化 在许多刻板症病人的基底神经节中高水平多巴胺能活 性起重要作用 多巴胺能活性由包括内源性阿片类和谷氨酸 等许多神经递质调节 应激导致病人脑中 2内啡肽的释放 刺激纹状体多巴胺的释放并启动基底核运动程序 伴随应激 的行为通过这些通路得以增强 变得刻板 给予外源性阿片 类如吗啡可通过多巴胺途径引出刻板行为 阿片类可能是间 接通过NMDA受体作用于多巴胺能神经元 给予NMDA受 体拮抗药可完全阻断注射阿片受体激动药引起的大鼠纹状 993 临床麻醉学杂志2006年5月第22卷第5期 J Clin Anesthesiol May 2006 Vol 22 No 5 体细胞外多巴胺水平的升高 3 过多钙内流导致的兴奋性毒性是各种病理条件下中枢 神经元死亡的主要机制 在介导兴奋性毒性的异构谷氨酸受 体中 NMDA受体显示了更高的钙通透性 可能由于此特 性 NMDA受体介导绝大多数培养的皮质神经元的谷氨酸 神经毒性 因此 NMDA受体拮抗药能有效地保护各种体内 外急性神经元损伤 c2fos基因是神经细胞最常见的立即早期基因之一 正 常时有低水平表达 参与细胞生长 发育 分化和信息传递等 生理功能 神经系统的许多疾病可引起表达增强 Elliott 等 4 研究发现 在脑桥注射稀释的福尔马林前0 5h给予 DM可呈剂量依赖性阻止伤害性感受 另外 在脑桥注射福 尔马林后0 5h诱导同侧脊髓背角c2fos mRNA的表达 而 对侧脊髓背角 中缝大核 导水管周围 丘脑内侧和感觉运动 皮质的c2fos mRNA含量无变化 60 mg kg DM预处理可抑 制c2fos基因的表达 DM在镇咳中的应用 DM降低肺内感觉神经的敏感性 治疗剂量下 无抑制 呼吸及呼吸道粘膜分泌的作用 不完全抑制咳嗽反射 无成 瘾性 明显优于可待因 临床主要用于各种原因引起的干咳 或有痰而过于频繁的剧咳 术前应用DM可明显抑制全麻 过程中及术后的呛咳反应 既保留正常的咳嗽反射以利排 痰 又能防止因过度呛咳引起的血压升高 心率增快等心血 管反应 从而有利于保持血液动力学稳定 DM作用于 受 体 在豚鼠咳嗽模型中产生剂量相关的镇咳效应 而 受体 拮抗药林卡唑可抑制其镇咳活性 5 但也有报道指出 苯海 拉明和DM用于上呼吸道感染引起咳嗽和睡眠困难儿童减 轻夜间症状时与安慰剂相比无优越性 6 DM在疼痛中的应用 目前 控制围手术期疼痛主要选择传统的阿片类药物和 非甾体类抗炎药 但均因副作用多而限制了使用 DM本身 并无镇痛功能 不适合作为一种镇痛药单独使用 但适用于 超前镇痛以配合阿片类镇痛药发挥作用 在伤害性刺激给予 之前用药 降低机体对疼痛的敏感性 并减少术后其他镇痛 药的需求量及副作用 是作为多方式 multi2modal 镇痛治疗 的一部分 这是其临床运用优势之一 术前口服30 90 mg 可减轻急性疼痛而没有严重副作用 同时减少围手术期镇痛 药需要量的50 无血液动力学及呼吸等方面的不良反 应 7 子宫切除术前口服40 mg DM 后两天每次40 mg 每 天3次 可减少静息疼痛评分 但不能减少运动疼痛评分 有 减少前24h吗啡需要量的趋势 48h后镇痛药用量也显著减 少 8 腹腔镜胆囊切除术切皮前30 min肌注DM 40 mg提 供超前镇痛 减轻术后疼痛 上腹部手术术前应用DM呈剂 量依赖性镇痛并减轻术后疼痛和减少吗啡消耗量 扁桃体切 除术前口服45 mg DM可减轻术后疼痛和使用吗啡的次数 Weinbroum等 9 指出 骨肿瘤术后口服90 mg DM联合 PCEA比联合PCIA有更好的镇痛效果并减少卧床 DM可 以显著增强Sprague Dawley大鼠 魏2凯二式大鼠和自发性 高血压大鼠的吗啡致抗伤害性作用 但对Dark2Agouti鼠无 效 也有研究显示 剖腹术前给予60 mg DM口服能显著减 少术中吗啡需要量 然而术后吗啡需要量不变 术后应继续 给药以维持镇痛 还有人认为子宫切除术中应用DM无镇 痛作用 静注015 mg kg DM可缓解辣椒素诱发的热力痛 觉 但受给药时间影响 10 临床剂量DM对急性缺血性疼痛的吗啡的镇痛效应无 影响 用于糖尿病性神经病变时有效 而对带状疱疹后神经 痛无效 大剂量DM对创伤引起的神经病理性疼痛有效 但 由于副作用呈剂量依赖性 故适合其他药物效果不佳的病 例 快代谢者比慢代谢者效果更好 DM的主要代谢产物 DT能有效缓解外周神经病变性疼痛 也有报道表明 每日 给予4015 mg或81 mg DM不能减少神经性疼痛 11 DM 可协同非甾体抗炎药 NSAIDs 治疗关节痛 而每天90 mg DM伍用NSAIDs 右丙氧芬和吗啡对癌痛治疗无效 DM在神经保护中的应用 谷氨酸广泛存在于哺乳动物中枢神经系统 储存于突触 前末梢及胞内其他部位 与突触后膜受体相互作用 对神经 元具有强烈的兴奋作用 如果谷氨酸过量释放 则具有神经 毒性作用 导致细胞死亡 称为兴奋性神经毒性作用 颅脑 损伤后应用DM治疗 可能通过降低脑血管阻力 增加脑血 流速度 降低脉动指数 进而改善颅脑损伤后脑循环障碍 DM通过与NMDA受体的拮抗药位点结合 抑制了颅脑损 伤后兴奋性氨基酸过度释放对NMDA受体的激活 抑制了 钙离子内流 减轻由此引起的脑血管痉挛 降低脑血管阻力 减轻颅脑损伤后的脑循环障碍 DM被证明对体内帕金森病模型有神经保护功能 DM 单独使用并不能防止12甲基242苯基21 2 3 62四氢吡啶诱导 的纹状体多巴胺水平下降 但却能阻止二乙基二硫代氨基甲 酸酯的促进多巴胺水平下降作用 纹状体血清素水平不变 而且能减少培养的中脑细胞的多巴胺能神经元的谷氨酸毒 性 DM预处理可降低海马脑啡肽原和强啡肽原的mRNA 水平 并减轻海人藻酸诱导的癫痫发作 提示DM调节海人 藻酸诱导的阿片样肽基因表达并抑制海人藻酸诱导的癫痫 发作 海马的CA1区可能是DM起神经保护作用的位点 DM在药物戒断治疗中的应用 DM结构与可待因相似 有实验研究在阿片类药物戒断 时应用DM有效 DM可减轻七日龄大鼠急性吗啡戒断的 行为及降低c2fos mRNA的表达 还有关于可卡因和美沙 酮替代治疗的相关报道 都显示了良好的作用 DM的安全性 由于DM与其受体的亲和力较低 故治疗剂量下不良反 应较少 安全范围广 神经和精神毒性及心血管反应很少 长 004 临床麻醉学杂志2006年5月第22卷第5期 J Clin Anesthesiol May 2006 Vol 22 No 5 期使用无成瘾性和耐受性 儿童和老人均可使用 有文献报 道妊娠期间使用DM并不增加胎儿致畸率 较大剂量使用 仅有头痛 头晕 胃肠道紊乱等症状 但超大剂量使用可发生 兴奋 精神混乱 呼吸抑制和共济失调 其副作用可能由中 枢神经系统某些区域拟胆碱作用的过量表达有关 综上所述 在许多动物和人体研究中DM已被证明在镇 咳 镇痛 药物戒断治疗和神经保护中有一定的作用 但有不 少论点互相矛盾 尚有许多机制还不甚清楚 然而 由于其 安全性高 不良反应少 确实具有一定的其他药物所不具备 的优势 为各种治疗的合理配伍尤其是多方式镇痛提供了可 能 是一种很有前景的NMDA受体拮抗药 参考文献 1 Ishiguro A Kubota T Ishikawa H et al Metabolic activity of dextromethorphan O2demethylation in healthy Japanese volun2 teers carrying duplicated CYP2D6 genes duplicated allele of CYP2D6310 does not increase CYP2D6 metabolic activity Clin Chim Acta 2004 344 2012204 2 Brown C Fezoui M Selig WM et al Antitussive activity of sigma21 receptor agonists in the guinea2pig Br J Pharmacol 2004 141 2332240 3 Rendon RA Shuster L Dodman NH The effect of the NMDA receptor blocker dextromethorphan on cribbing in horses Pharmacol Biochem Behav 2001 68 49251 4 Elliott KJ Brodsky M Hynansky AD et al Dextromethorphan suppresses both formalin2induced nociceptive behavior and the formalin2induced increase in spinal cord c2fos mRNA Pain 1995 61 4012409 5 Kotzer CJ Hay DW Dondio G et al The antitussive activity of delta2opioid receptor stimulation in guinea pigs J Pharmacol Exp Ther 2000 292 8032809 6 Paul IM Yoder KE Crowell KR et al Effect of dextromethor2 phan diphenhydramine and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents Pediatrics 2004 114 e852e90 7 Weinbroum AA Ben2Abraham R Dextromethorphan and dexmedetomidine new agents for the control of perioperative pain Eur J Surg 2001 167 5632569 8 Henderson DJ Withington BS Wilson JA et al Perioperative dextromethorphan reduces postoperative pain after hysterecto2 my Anesth Analg 1999 89 3992402 9 Weinbroum AA Bender B Nirkin A et al Dextromethorphan2 associated epidural patient2controlled analgesia provides better pain2and analgesics2sparing effects than dextromethorphan2as2 sociated intravenous patient2controlled analgesia after bone2ma2 lignancy resection a randomized placebo2controlled double2 blinded study Anesth Analg 2004 98 7142722 10 Duedahl TH Dirks J Petersen KB et al Intravenous dextro2 methorphan to human volunteers relationship between pharma2 cokinetics and anti2hyperalgesic effect Pain 2005 113 3602 368 11 McQuay HJ Carroll D Jadad AR et al Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain a double2blind randomised controlled crossover trial with integral n2of21 design Pain 1994 59 1272133 收稿日期 200508 05 病例报道 同种异体单肺移植并同期心内畸形矫治术麻醉一例 王建波 史文文 赵文香 齐美 张全意 张庆广 王红丽 陈晓琳 作者单位 256603 山东省滨州市 滨州医学院附属医院麻醉科 王建波 史文文 赵文香 齐美 张全意 王红丽 心胸外科 张庆广 陈晓琳 2004年10月我