车间《药品生产质量管理规范》的应用.doc

车间药品生产质量管理规范的应用摘要：药品生产质量管理规范(Good Manufacture Practice，GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施. 企业要制定一套科学完善的GMP文件，是需要花大量的时间和精力才能完成，一套完备的GMP文件对企业管理和产品质量起着非常重要的作用。企业应引起高度重视，加强GMP文件的完善工作。实施GMP管理，是企业认证的最终目的，这需要各职能部门互相配合，相互协调。本文将从GMP简介，GMP软件GMP硬件及其GMP的实施和认证中存在的问题和实施GMP对制药企业的意义来讲述。关键词：GMP；质量管理；交叉污染；硬件；软件引言“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。一、GMP简介（一）GMP三大目标要素1.将人为的差错控制在最低的限度2.防止对药品的污染和降低质量3.保证高质量产品的质量管理体系（二）GMP的中心指导思想药品质量是在生产过程中形成的，而不是检验出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。（三）GMP要求 1企业建立明确的组织机构，权责利分明，质量部与生产部分离，并受负责人直接领导。2.GMP要求全员参与，全过程控制。包括采购，生产，仓库，销售等全过程。3.GMP要求按照批准的标准进行生产4.GMP要求按照批准的工艺进行生产5.GMP要求建立产品批记录6.GMP要求对成品必须全检二、GMP软件（一）设备管理的内容及要求从设备选型、采购（或设计、加工）、调试、验证、运行使用、检修、维护、保养、调拨，到鉴定、报废的全过程管理称为设备管理。设备管理必须建立健全相应的设备管理制度和付诸实施的措施，以确保设备完好，符合生产、工艺卫生要求、以最佳状态运行，顺利生产出安全、有效的药品。1.药品生产企业必须有专职或兼职的设备管理部门，并负责设备的基础管理工作、建立健全相应的设备管理制度和组织实施。2.所有设备、仪器、仪表 、衡器必须登记造册。固定资产设备必须建立台账、卡片。主要设备要逐台建立档案。档案内容包括：设备名称、型号、规格、生产能力、生产厂家；设备图纸、说明书、易损件备品清单等技术资料、装箱单、拆箱单。安装位置、施工图；检修、维护、保养的内容、周期和记录、改进记录；验证记录；事故记录。 3.对所有管线，特别是隐蔽工程，应绘制动力系统图。所有管道应根据管道内物料涂统一色标和物料流向标志。4.制订设备定期检查、维修、保养（包括维修保养职责、检查内容、保养方法、计划记录等）与具体实施计划。定期检查是为及时发现设备将要发生故障和隐患。维修、保养是根据检查的极时消除设备的故障、隐患，做到无滴漏跑冒，适时添加或更换转动部件的润滑剂，确保设备经常处于完好状态，延长设备使用寿命。5.对设备、仪器的使用，应制订标准操作程序（SOP）及安全注意事项，操作人员须经培训、考核合格者可上岗操作，要做好设备运行记录、交换班记录。6.进入100级、10000级洁净区内维护设备的有关人员应穿着该洁净区规定的服装，使用已经消毒无菌的工具和设备。7.制订设备清洗规程。明确洗涤方法和洗涤周期；明确关键设备的清洗验证方法；记录并保存清洗过程及清洗后检查的有关数据。无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌，并标明灭菌日期，必要时进行微生学的验证2。经灭菌的设备应在三天内使用；同一设备连续加工同一无菌产品，换批时要清洗灭菌，同一设备连续加工同一非无菌产品，除换批的常规卫生处理外，应定期按清洗规程全面清洗一次；可移动的设备宜移至清洗区清洗。需清洗的设备应设清洗状态标志。8.制订计量管理制度。对生产、检验用的仪器、仪表、容器、衡器等制订校验程序及规定，订出定期校验计划，贴校验合格证，做好校验记录并保存。9.关键设备如液体无菌过滤器、空气过滤系统、灭菌设备、蒸镏器等，应经验证合格方可使用。验证应有记录并保存。10.生产过程中应避免使用易碎；易脱屑、易长霉器具；生产用模具的采购、验收；保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人、专柜保管。建立机械设备、设施、常用的备品、备件管理制度。建立设备购置的开箱验收规程。建立设备事故管理制度、建立设备调拨、报废管理制度。建立设备安装、调试与验收规程。（二）工艺用水的管理1.工艺用水防护措施 以地下水为水源时，水井周围2030m的范围内不得设置渗水厕所或坑、垃圾堆或废渣堆，不得铺设污水管道5。 工艺用水管网不得和非生活用水管网直接相连并避免穿过垃圾堆或毒物污染区5。 室内给水管配水出口不得被任何液体或杂质淹没。 注射用水储存可采用80以上保温或65以上保温循环，生物制品用的注射用水可在4以下存放2。 室内给水管应设在排水管上方，不得铺在排水沟、烟道、风管内，不得穿过卫生设施。 生活饮用水的清水池或水塔必须保证水的流动，避免死角，便于清洗和透气，防止污染。 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，管道的设计和安装应避免死角和盲管，支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。 纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，如：不锈钢，无毒工程塑料；注射用水的储罐和输送管道用优质不锈钢。2.工艺用水的管理 应制定“企业水系统网图”发至制水及用水部门，其内容包括：管线、阀门、通气点、排水点、用水点、；取样点、清洁点、检验仪表与仪器、管斜度、流动率、水流速度、循环方式等。 应制定有：制水工艺规程及其操作SOP，设备使用、维护、保养、检修的SOP等。 应制定水系统的清洁管理规程及清洁SOP，内容包括：放水、排净 、消毒、清洁等操作方法、工具、清洁剂、消毒剂、频次、时间、地点等。一般情况下，室温贮存输送纯化水、注射用水的设备、管道，尤其静止管道（24小时不流动者）应每周清洗、消毒一次，并应按中国药典的方法进行微生物限度的检查，消毒的方法可用消毒剂或纯蒸气吹扫。 应根据生产工艺规程的要求，选择答适水质的工艺用水。 应根据验证结果，分别规定纯化水、注射用水的储存周期，如：注射用水，一般情况下48小时内使用，用于生物制品生产应在6小时内使用，制备后4小时内灭菌72内使用5。 纯化水及注射用水，应根据验证结果，规定每一个用水点在休假日后首次上班、每天上午上班及午休后上班时第一次用水先弃掉的水量。3.水系统档案内容 水管网络图 安装厂家的有关资料附件 制水工艺规程及SOP 记录系统 水的质量标准、测定操作规程、取样操作规程等 取样指南、测试程序、验证程序 周期性回顾检查频率、要点4.工艺用水系统监控 水系统监控工作由质量部门负责。检验部门定期对各种用水进行全项测定，发放检验报告书； 制水部门应有水质理化检验的人员及仪器，按规定频次对各种水质进行必要的项目快速测定，如：纯化水测定电阻率（要求3 0.5MW cm）或导电率（要求3 2m W cm）1、氯离子等。 取样点：一般选在制水点出口、用水点出口、贮水罐出口等，有必要时还可在管网未梢、陈旧部位等取样5。 取样检验时间和频次。新安装的制水设备投入供水前，应连续制水，连续取样三周。经测定后，全部指标符合规定，方可正式使用。 节假日或停产一段时间后，开工之前应取样检验，符合规定后，才可使用。 发生异常或出现不符合规定的情况，应增加取样检验的频次。 一般正常生产情况下，应根据验证结果，确定检验周期。参考检验周期，如：饮用水每月检验部份项目，每年全检一次；纯化水每二小时，在制水点取样检验必要理化项目，制水点及用水点每周全检一次，用水点可轮流取样，但需保证每个用水点每月不少于1次；注射用水的送回水管及用水点每天取样全检1。应制定有各用水点水质的质量标准，取样操作规程和检验操作规程。 水质检验记录，保存三年。 水质检验报告书应附于批生产记录内。三、GMP硬件（一）设备设计与选型设备设计及选型应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌。便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。1. 设备设计 设备内表面平整光滑无死角及砂眼、易清洗、消毒或灭菌。外表面光洁；易清洗2。 凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应、不释放微粒、不吸附药物、消毒或灭菌后不变形、不变质的材料制作。凡与药物直接接触的容器、工具、器具应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物，不得使用竹、木、藤等材料2。 设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。 生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片；包衣等设备，应设计或选用自身除尘能力强，密封性好的设备，必要时局部加设防尘、捕尘装置设施。 与药物直接接触、与内包装容器接触的压缩空气和洗瓶、分装、过滤用的压缩空气均应以除油、除水；过滤等净化处理。灌装中填充的惰性气体应经净化。 用于制剂生产的配料罐、混合槽、灭菌设备及其他机械和用于原料精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应，以尽可能减少批次、换批号、清场、清洗设备等。 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产，使用的设备、设施或生产中使用易燃、易爆、有毒、有害物质的设备、设施均应符合国家有关规定。 用于加工处理活生物体的生产设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。2.设备选型 灭菌柜宜采用双扉式，并具有对温度、压力、蒸汽自动监控、记录的装置，其容积应与生产规模相适应。 禁止使用含有石棉的过滤器材及易脱落纤维的过滤器材。过滤器材质不得吸附药液中的组分或向溶液释放异物而影响药品质量。 设备设计或选用应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求。 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志。 选用设备宜从实用、先进、经济和方便维修保养、清洁等方面综合考虑，切忌偏面追求先进和大而全，以至加大投资与维护费用的负担。现在许多国产的制剂设备，其先进性可与进口设备媲美，但价格比进口设备便宜得多。进口设备维修，若要另买零配件，因路途远，手续麻烦，很费时日，且价格昂贵。在选用进口设备时，确需全面权衡。（二）设备安装及使用 1.设备安装 10，000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。非无菌药品生产使用的传输设备穿越不同洁净室（区）时，应有防止污染措施。 与药液接触的管路及其配件应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接处，密封垫宜采用硅橡胶，聚氟乙烯等材料，管道应方便清洗和消毒。 设备、管道的保温层表面 必须平整、光滑、不得有颗粒性物质脱落，不得用石棉材料，宜选用泡沫塑料、珍珠岩制品等，外加不生锈金属外壳保护。传动机械的安装应加避震、消声装置。动态测试时，洁净室内噪声不得超过70Db。 当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时，除考虑固定外，还应采取密封的隔断装置，以保证达到不同等级的洁净要求。 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。 溶媒管道的垂直“U”形管底部需加排空管、阀。使用溶媒的设备、管道应有排除静电等防爆设施。 设备安装应按工艺流程顺序排布，以方便操作，防止遗漏出差错。 设备配管及安装要方便操作及操作安全。设备、管道上监测指示的仪器、仪表的安装，要方便观察、使用。2.设备使用 生产设备应有明显的标志。 原料药生产宜使用设备；密闭的设备、管道可以安置在室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。 原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。 使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA（脱氧核糖酸）产品。 各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证4。 生产生物制品的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。 放射性药品生产区出口处应设置放射性剂量检测设备。 凡生产、加工、包装下列特殊药品的设备必须专用4：青霉素类等高致敏性药品；b -内酰胺结构类药品；避孕药品；激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备。不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证；放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，符合国家关于辐射防护的要求与规定；生物制品的生产过程中、使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行；卡介苗和结核菌素，芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、内毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品。四、GMP的实施和认证中存在的问题 (一) 认识误区误解为GMP是药品生产质量管理的最高标准。实际上GMP是和药典标准一样，属于最低标准，是法定必须达到的规范。 （二）老企业改造难度大很多老企业，由于建设中存在的问题，很难通过改造达到GMP规范的要求。这也是很多外国公司宁可造新厂房而不对老厂改造的原因。（三）文件内容不完善 文件是GMP软件的重要组成部分，“硬件不足，软件弥补”，这也是符合中国国情的GMP认证，但现实情况则正好相反，大多企业的硬件还是非常好的，为通过认证，企业不惜重金，购买了先进的仪器和设备，真正具备了现代化的厂房设施。但是，如果仔细查看一些企业的文件，就会发现所编写的文件内容不够完善，可操作性差。如岗位SOP写的不详细，只是按操作顺序罗列一些条条框框，没有写出详细的操作步骤，员工不能按SOP的内容完成操作过程；在实际生产过程中，记录、台帐、实物出现三不符现象；有些企业的文件变更不能按程序进行，或文件形式不符合企业自身的实际情况，不能有效地应用于自己企业的GMP管理工作等等。这些问题在一些认证企业当中都不同程度地存在着。（四）文件实施不到位有些企业重生产，轻管理，生产实际操作不严格按文件规定执行。例如，GMP要求记录要及时、真实，不要凭记忆记录，实际生产过程中，有的则有操作而没有记录；有的企业生产中可以不开空调；留样观察不能按时做；空气洁净度不能按要求监测等。企业通过GMP认证，只能说明企业的硬件和软件达到了药品生产的最低要求。一些企业认为通过GMP认证是为了可以继续生产，而不是作为一种管理手段加以认真实施。随着整个医药界和卫生药政部门对GMP的认证，相信企业和上级管理部门对GMP的认识会得到提高。 五、实施GMP对制药企业的意义(一)有利于企业新药和仿制药品的开发3根据规定，生产企业必须取得相应剂型或车间的“药品GMP证书”，方可按有关规定办理其生产批准文号。申请仿制药品的生产企业取得相应剂型或车间的“药品GMP证书”，方可受理仿制申请。所以药品生产企业，只有获得“药品GMP证书”，才能开发新品种，增强企业的后劲，为企业今后的发展创造条件。 (二)有利于换发药品生产企业许可证3新开办的药品生产企业必须通过GMP认证，取得药品GMP证书，方可发放药品生产企业许可证。在规定期内，未取得药品GMP证书的企业，将不予换发药品生产企业许可证。这就意味着企业的生存受到严重的威胁。(三)有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力因为凡通过GMP认证的企业或车间，都发有GMP证书，而且也在有关报纸上刊登公告，通过GMP认证的有关内容也可企业和产品宣传推广上应用。这样必然会进一步提高企业（车间）的形象和声誉，提高市场的竞争力，占有更大的市场。 (四)有利于药品的出口GMP已成为国际医药贸易对药品生产质量的重要要求，成为国际通用的药品生产及质量管理所必须遵循的原则，也是通向国际市场的通行证，面向世界，扩大出口，争取更多的外汇。（五）有利于提高科学的管理水平促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量。过去的管理只重视结果，不注意过程，而现在GMP管理，是一种科学的先进管理方法，现在不但重视结果，而且还重视过程。GMP所制订的内容，主要是力求消灭药品生产中的污染、混淆和差错等隐患，这种隐患，仅靠对成品结果的检验是无法完全把关的。 （六）有利于指导医院医生和病人用药3因为通过GMP认证