孕酮在流产治疗中的应用.ppt

1 流行病学 自然流产 发生率约15 40 RSA 次数越多 复发率越高 40302010 既往流产1次2次3次及以上 2 2 胚胎反复着床失败Recurrentimplantationfailure RIF移植3次及以上或 10个良好质量胚胎未妊娠单周期IVF ET临床妊娠率达60 总体妊娠率徘徊在40 左右 流行病学 3 3 中山大学孙逸仙纪念医院接诊患者来自全国各地 4 胚胎丢失是全球问题 5 自然流产 IVF ET术后胚胎丢失 询问病史 流产孕周及其特征 早期流产 晚期流产 胚胎染色体 夫妇染色体 解剖因素 B超宫腔镜 内分泌因素 阴道分泌物 免疫学因素 环境因素 稽留流产胎死宫内 新鲜胚胎有生机儿 血栓前状态感染 内分泌羊水及脐带因素遗传及免疫 B超宫腔镜造影 6 下丘脑 垂体 子宫内膜 宫颈粘液 卵巢激素 孕激素对于妊娠的维持至关重要 7 免疫 诱导PIBF合成 维持母胎耐受 内分泌 维持蜕膜化 解剖 抑制宫肌收缩 感染 使宫颈闭合 凝血 促进NO合成 阻断炎性反应 孕激素对于妊娠的维持至关重要 8 孕激素防治流产的中国专家共识陈子江等 2016 2中华妇产科杂志孕激素在妊娠的建立与维持方面有重要作用 先兆流产或复发性流产患者可能单独或者合并孕激素缺乏 通常这些情况下 给予孕酮支持对于保胎治疗是有效的 关于先兆和复发性流产中孕激素的使用 需要妇科内分泌 产科 生殖医学专家共同参与 达成一个广泛共识 妊娠7周前切除黄体可导致流产外源性孕激素补充可使妊娠得以维持孕激素是维持早期妊娠必需的激素 孕激素对于妊娠的维持至关重要 9 天然孕激素 合成孕激素 孕激素分类 17 羟孕酮 19 去甲基睾酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸环丙孕酮烯丙雌醇 多力姆 甾烷炔诺孕酮地索高诺酮诺孕酯孕二烯酮 19 去甲基孕酮 地美孕酮普美孕酮Nestorone屈美孕酮 雌烷炔诺酮 NETA Ethinodioldiacetate利奈孕酮Norethinodrel 黄体酮 逆转孕酮 SchindlerAE etal Maturitas2003 46S1 S7 S16 10 英国皇家药学会 马丁代尔药典 烯丙雌醇是孕激素 见1488页 孕酮 其结构和孕酮很相似 被用于孕激素缺乏的先兆流产 反复性流产以及早产 多力姆 烯丙雌醇片 11 多力姆 药物代谢用药后2小时内血清浓度达峰值血浆清除半衰期8 9小时推荐剂量 10 30mg d优势 用药方便 疗效确切 价格低廉不足 偶见体液潴留 恶心 头痛 肝功能损害 12 多力姆的保胎作用 促使滋养层合体细胞数目增加 增强滋养细胞活性 改善胎盘功能 诱导PIBF 提高蜕膜乳酸脱氢酶活性 提高受精卵的着床率 排卵后即使用多力姆 流产率显著下降 13 PIBF JoachimR etal Steroids 2003 68 10 13 931 40 14 不推荐监测孕酮 孕激素防治流产的中国专家共识 15 为什么不推荐监测孕酮 孕早期正常孕妇体内孕酮水平 孕酮单位换算 ng ml 3 12nmol ml 或nmol ml 0 32 ng ml 1 SchindlerAE Firsttrimesterendocrinology consequencesfordiagnosisandtreatmentofpregnancyfailure GynecolEndocrinol2004 18 51 57 2 J rvel IY etal EffectofrisinghCGlevelsonthehumancorpusluteumduringearlypregnancy HumReprod 2008Dec 23 12 2775 81 16 如何动态监测HCG 正常宫内妊娠 在0 2000mIU ml时HCG翻倍的时间大约为48小时2000 6000mIU ml时翻倍时间约为72小时 6000mIU ml时翻倍时间会超过为96小时 J rvel IY etal EffectofrisinghCGlevelsonthehumancorpusluteumduringearlypregnancy HumReprod 2008Dec 23 12 2775 81 共识推荐 孕8 10周前可选择动态监测血 hCG 17 孕激素补充策略 18 早期先兆流产 晚期先兆流产 复发性流产 孕激素补充适应证 早期先兆流产的孕激素使用 19 早期先兆流产的孕激素使用 孕激素制剂可分为口服 肌肉注射 局部应用 阴道用药 等剂型推荐首选口服用药 酌情合并用药 黄体酮软胶囊 每日200mg或缓释凝胶阴道 每日90mg出血患者应谨慎使用 每日20mg使用时应注意患者局部皮肤 肌肉的副反应 多力姆10mgtid地屈孕酮每日20 40mg或其他的口服黄体酮制剂 阴道用黄体酮 肌肉注射黄体酮 口服用药 20 肌注黄体酮用药剂量大 易出现不良反应 2015年5月份起至9月份 浙江陆续数百名孕妇疑似注射黄体酮出现红 肿 痛等严重不良反应 专家指出 出事者被使用的剂量远远超过药品说明书的用量范围 事件属超说明书用药范畴临床用药要注意大剂量黄体酮注射液肌肉注射引起的局部反应 在有临床操作指南指导用药的情况下 应该向患者交代病情 知情同意 权衡利弊后使用 21 肝脏安全性 黄体支持与孕激素补充共识 生殖与避孕 2015 35 1 1 8 Utrogestan200mgvaginalcapsules SPC UK30April2013 阴道微粒化黄体酮 仍需在肝脏中发生代谢 口服微粒化黄体酮 需要较大剂量 副作用大 经肝脏代谢分解后产生的代谢产物多 22 早期先兆流产患者的停药指征 用药后 临床症状改善直到消失B超检查提示胚胎存活可继续妊娠 继续使用1周 2周后可以停止用药或者持续用药至8周 10周 若治疗过程中 临床症状加重 hCG持续不升或者下降 B超提示难免流产 考虑流产不可避免 应停止用药并终止妊娠 1 2 23 RoyalAustralianandNewZealandCollegeofObstetriciansandGynaecologists RANZCOG 2013 2013澳大利亚和新西兰指南推荐 对临床诊断先兆流产的妇女 已有初步证据证明孕激素能降低流产发生风险 其他国家指南 24 SchindlerAEetal GynecolEndocrinol2015 Publishedonline15May2015 推荐1 对临床诊断先兆流产的妇女 使用地屈孕酮能降低自然流产发生率 共识推荐 推荐2 3次或3次以上复发性流产的妇女 使用地屈孕酮能降低流产发生率 2015欧洲孕激素学会指南 其他国家指南 25 早期先兆流产 晚期先兆流产 复发性流产 孕激素补充适应证 晚期先兆流产患者的孕激素使用 26 孕激素制剂可分为口服 肌肉注射 局部应用 阴道用药 等剂型推荐首选口服用药 酌情合并用药 黄体酮软胶囊 每日200mg或缓释凝胶阴道 每日90mg出血患者应谨慎使用 每日20mg使用时应注意患者局部皮肤 肌肉的副反应 阴道用黄体酮 肌肉注射黄体酮 口服用药 晚期先兆流产患者的孕激素使用 多力姆10mgtid地屈孕酮每日20 40mg或其他的口服黄体酮制剂 27 晚期先兆流产患者的停药指征 先兆流产的症状体征消失后1周 2周 晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠28周 宫颈环扎术后 侵入性产前诊断或治疗后及停用宫缩抑制剂后 1 2 3 28 早期先兆流产 晚期先兆流产 复发性流产 孕激素补充适应证 复发性流产患者的孕激素使用 29 复发性流产的诊断 PracticeCommitteeofAmericanSocietyforReproductiveMedicine FertilSteril 2013Jan 99 1 63 30 复发性流产的孕激素使用 孕激素制剂可分为口服 肌肉注射 局部应用 阴道用药 等剂型推荐首选口服用药 酌情合并用药 黄体酮软胶囊 每日200mg 300mg或缓释凝胶阴道 每日90mg出血患者应谨慎使用 每日20mg使用时应注意患者局部皮肤 肌肉的副反应 多力姆10mgtid地屈孕酮 每日20 40mg或其他的口服黄体酮制剂 阴道用黄体酮 肌肉注射黄体酮 口服用药 31 复发性流产再次妊娠患者的停药指征 使用至孕12周 16周或前次流产孕周后1周 2周 无先兆流产表现 超声检查正常 可停药 1 2 晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠28周 3 32 病因学 复发性流产病因复杂没有特殊表现 诊断需排查 遗传 33 病例分析 34 34 自然流产2次 生化妊娠2次 停经30天 35 35 停经34天 结局 生化妊娠月经淋漓10余日 36 夫妇染色体正常宫腔镜检查正常丈夫精液常规正常UU CT阴性 37 37 淋巴细胞亚群 38 38 同型半胱氨酸9 8 39 39 口服孕激素月经后半期10mgBid阿司匹林50mgQd弥可保1片Qd复合维生素1粒Qd滋肾育胎丸5gTid 40 40 停经30天 尿EIPT 停经32天 阴道点滴出血 41 41 口服孕激素10mgBid黄体酮注射液20mgQd低分子肝素0 4mlQd复合维生素1粒Qd滋肾育胎丸5gTid 低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用 J 中国当代医药 2014EffectsofLMWHandHB EGFonHumanTrophoblastinfirstTrimester FertilSteril 2012 42 42 淋巴细胞亚群 43 43 停经38天 44 妊娠结局ACA孕期检查阳性2015 3 12阴性D II2015 3 251 302015 4 092 27B超2015 4 1637 1周胎儿与孕周相符分娩2015 4 23球囊 45 1122例RSA患者 组 流产2次 组 流产3次 组患者 流产4次及以上 约70 患者具有至少2种高危因素甚至有患者具备6种高危因素 46 用药期间肝功能异常可以继续用药吗 47 肝功三项 48 AST127 ALT215 GGT79 49 乙肝三对 50 肝炎系列 51 肝胆B超 52 减少用药 首先减少肌注黄体酮排查肝胆疾病 警惕妊娠期脂肪肝等 护肝 减药 排查 53 夫妇染色体异常可以保胎吗 54 夫妇染色体异常3 8 RSA夫妇染色体异常7 6 55 RSA患者79例夫妇染色体一方或双方异常34例夫妇双方染色体正常45例 56 一般情况