（有机化学专业论文）手性磺胺催化的不对称共轭加成反应研究.pdf

摘要 手性磺胺催化的不对称共轭加成反应研究 专业 有机化学 研究生 刘生平 指导教师 鄢明教授 摘要 不对称共轭加成反应是合成手性化合物的有效方法之一 近年来有机小分 子催化的不对称共轭加成反应研究十分活跃 本文设计合成了一类新型的手性 磺胺催化剂 研究了其在酮与硝基烯烃的不对称共轭加成反应中的应用 以丙 酮与硝基苯乙烯的不对称共轭加成反应为模板 对多种磺胺催化剂进行了筛选 发现由 回吨 甲基苄胺和 冠足 一环己二胺衍生的手性磺胺表现出最优的对映选 择性和催化活性 经过对反应的溶剂和添加剂的筛选 确定在室温下 以乙醚 为溶剂 采用2 0m 0 1 催化剂 2 0m o l 咪唑作为添加剂为最佳反应条件 在 此反应条件下 详细考察了多种酮和硝基烯烃的不对称共轭加成反应 以较好 的产率和对映选择性获得了共轭加成产物 本文还从理论上对磺胺催化的酮与 硝基烯烃的不对称共轭反应的机理进行了探讨 认为催化剂中的伯胺基团与酮 形成烯胺中间体 而磺胺通过氢键活化硝基烯烃 然后发生共轭加成反应 碱 性添加剂可能通过促进亚胺一烯胺的互变和除去亚胺上的质子加速反应的进 行 本文还模拟酯酶的水解机制设计合成了数个含有咪唑基的聚合物催化剂 运用紫外光谱研究了它们对乙酸对硝基苯酯 p n p a 水解反应的催化活性 根据 试验数据计算了p n p a 水解的表观速率常数和二级速率常数 发现聚合物催化 剂均能促进p n p a 的水解 但催化活性不够高 由于聚合物在反应溶剂中以非 均相状态存在 与p n p a 的接触不充分 因此降低了其催化活性 关键词 有机小分子催化不对称共轭加成手性磺胺硝基烯烃模拟酶 a b s t ra c t a s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o nc a t a l y z e db yc h i r a ls u l f a m i d e s s p e c i a l t y o r g a n i cc h e m i s t r y g r a d u a t es t u d e n t s h e n g p i n gl i u a d v i s o r p r o f m i n gy a n a b s t r a c t t h ea s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o ni sr e c o n g n i z e d 弱a ne f f i c i e n ts t r a t e g yf o r t h es y n t h e s i so fc h i r a lc o m p o u n d s i nr e c e n t y e a r st h es t u d yo na s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i cc o n j u g a t ea d d i t i o ng e t sm o s ta t r r a c t i v e i nt h i sd i s s e r t a t i o n as e r i e s o fn o v e lc h i r a ls u l f a m i d e so r g a n o e a t a l y s t sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e da n dt h e a p p l i c a t i o ni nt h ec o n j u g a t ea d d i t i o no fk e t o n e st on i t r o e t h e n e sw a sa l s os t u d i e d w h i l et h ec o n j u g a t ea d d i t i o no fa c e t o n et ot r a n s b n i t r o s t y r e n ew a su s e d 豁t h e m o d e lr e a c t i o n an u m b e ro fs u l f a m i d e sw e r es c r e e n e da n dt h ec h i r a ls u l f a m i d e w h i c hd e r i v e df r o m 耻1 p h e n y l e t h y l a m i n ea n d 限r c y c l o h e x a n e 12 d i a m i n e p r o v i d e dt h eb e s tr e s u l t a f t e rs c r e e n i n go fs o l v e n t sa n da d d i t i v e s t h eo p t i m a l r e a c t i o nc o n d i t i o nw a se s t a b l i s h e d 诵m2 0m 0 1 c a t a l y s ta n d2 0m 0 1 i m i d a z o l e 鹤 a d d i t i v ei ne t h e ru n d e rr o o mt e m p e r a t m e w i t l lt h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o ni n h a n d t h es c o p eo ft h er e a c t i o nw a gs t u d i e di nd e t a i l a v a r i e t y o f 1 3 a r y l n i t r o e t h y l e n e sp r o v i d e dt h ec o n j u g a t ea d d i t i o np r o d u c t sw i t h g o o d e n a t i o s e l e c t i v i t i e sa n dy i e l d s w ea l s od i s c u s s e dt h ec a t a l y t i cm e c h a n i s mo ft h e a s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o no fk e t o n et on i t r o e t h e n e t h ee n a m i n ei n t e r m e d i a t e g e n e r a t e df r o mt h ep r i m a r ya m i n eg r o u po fc a t a l y s ta n dk e t o n en u c l o p h i l ea t t a c k e d t h en i 行o e t h e n ea c t i v a t e db yt h eh y d r o g e nb o n d so fc a t a l y s ta n dn i t r og r o u pa n d g a v e t h ec o n j u g a t ea d d u c t t h eb a s ea d d i t i v ew a sp r o p o s e dt oa c c e l e r a t et h er e a c t i o nb y r e m o v i n gp r o t o nf r o mt h ei m i n ec a t i o na n dp r o m o t i n gt h et a u t o m e r i z a t i o no f i i i 中山大学硕士毕业论文 刘生平 l n l k e n a m u l e i nt h i sd i s s e r t a t i o n s e v e r a lp o l y m e r sw i n li m i d a z o l eg r o u pm i m i c i n ge s t e r a s e h y d r o l y s i s w e r ea l s od e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d n e i rc a t a l y t i ca c t i v i t i e sf o r h y d r o l y s i so fp n i t r o p h e n y la c e t a t e p n p a w e r es t u d i e db yu vs p e c t r u m t h e nt h e a p p a r e n tr a t ec o n s t a n t sa n ds e c o n d o r d e rr a t ec o n s t a n t so fp n p ah y d r o l y s i sw e r e c a l c u l a t e d i tw a sf o u n dt h a tp o l y m e r sc o u l da c c e l a t et h eh y d r o l y s i so fp n p a b u t t h ec a t a l y t i ca c t i v i t i e sw a sn o tp r o m i n e n t d u et ot h eh e t e r o g e n e o u ss t a t ei nr e a c t i o n s o l v e n t s p o l y m e r sc o u l dn o tc o n t a c t 谢t l lp n p aw e l la n dt h u st h e i rc a t a l y t i c a c t i v i t i e sw e r ed e p r e s s e d k e y w o r d s o r g a n o c a t a l y s i s c o n j u g a t ea d d i t i o n n i t r o e t h e n e c h i r a ls u l f a m i d e e n z y m en l l m l c w 原创性声明 本人郑重声明 所呈交的学位论文 是本人在导师的指导下 独立进行 研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外 本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究作出重要贡献的个 人和集体 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由 本人承担 学位论文作者签名 日期 叫年衫月 f i 学位论文使用授权声明 乡 i 本人完全了解中山大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权保 留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版 有权 将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆 院系资料 室被查阅 有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索 可以采用复印 缩印或其他方法保存学位论文 学位论文作者签名 参翠 j 日期 伽7 年石月1 日 吁 夸月 尔 嘭 獬 产 师 形 渊 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应进展 i i 引言 手性是自然界的基本属性 人们赖以生存的生命物质如蛋白质 核酸 多 糖等都具有手性中心 构成它们的基本部分如氨基酸 核苷酸和单糖等都是具 有单一构型的手性化合物 因此不同构型的手性药物具有不同的生物活性 1 9 5 7 年上市的药物反应停 t h a l i d o m i d e 在1 9 6 2 年撤市之前 造成全球8 0 0 0 多例 海豹胎等畸形胎儿 在这场目前仍然有诉讼纠纷的事件中 研究发现外消旋的 反应停中起镇痛且无致畸作用的是其中一个对映体 而另一个对映体却具有强 致畸作用 并且无镇痛作用 自此之后 化学家们越来越重视对单一对映体药 物的研究 更加值得关注的是 美国f d a 在1 9 9 2 年规定具有手性中心的药物 必须要报告其两种对映体各自的药理学作用 采用传统方法拆分得到高纯度的 对映体受到拆分效率低 一半的对映体无法利用 拆分条件不易建立等因素的 局限 所以通过不对称合成手性化合物成为了化学家们深入研究的课题 2 0 0 1 年 诺贝尔化学奖颁发给了在不对称催化领域内卓有成就的三位化学家 最近 几年来不对称催化更是发展迅速 图i i 反应停的两种对映体 中山大学硕士毕业论文刘生平 虽然不对称合成前景广阔 但是传统的手性金属催化剂在通常情况下 反 应条件要求苛刻 底物使用范围有限 反应的对映选择性不够理想 所以发展 有效的手性催化剂一直是研究的焦点f l l 不对称有机小分子催化 2 是指使用 不含金属的手性有机小分子催化反应 它是对传统的金属催化和生物催化的一 种很好的补充 有机小分子催化与过渡金属催化相比 具有低毒 反应条件温 和 原子经济 易于操作和重现性好等优点 因此在最近几年里 经过众多科 学家的不懈努力 不对称有机小分子催化获得快速发展 已经逐渐发展成为强 有力的且应用广泛的催化不对称合成方法 有机小分子催化起源可以追朔到上个世纪前半叶 1 9 1 2 年 德国科学家 b r e d i g 和f i s k e 3 首次报道了不对称有机催化反应 他们在芳香醛与h c n 的加 成反应中加入奎宁生物碱和奎尼定后 发现可以加快反应 并且加成产物具有 光学活性 但是产物的 值不足1 0 因此应用价值不大 而后的几十年里 虽有科学家付出努力 但是效果都不够理想 一直到了2 0 0 0 年 l i s t 等人 4 报道了高对映选择性的分子间不对称a l d o l 反应 他们通过加入脯氨酸 可以使得丙酮与一系列醛的加成产物获得显著的 对映体选择性 9 5 e 图1 2 l i s t 等取得的突破性进展激发了有机化学家的 兴趣 不仅脯氨酸及其衍生物催化的一系列不对称a l d o l m a n n i c h m i c h a e l 等反应的研究不断见于报道 而且其他新型有机小分子催化剂的研究也取得很 好的进展 叉 h 贝rc 吣a t 3 0 m 蛆从 c a t g c h u pt o9 7 y i e l d h u pt o9 6 e e l p r o l i n e 图1 2 同在2 0 0 0 年 m a c m i l l a n 等人 5 1 报道了苯丙氨酸衍生的仲胺催化q 1 3 一 不饱和醛的d i e l s a l d e r 反应 图l 一3 可以得到9 4 的 值 之后 m a c m i l l a n 催化剂或者类似的有机小分子仲胺催化剂进一步应用于其它很多反应 并获得 较好的结果 2 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 c a t h c i 邺 5 m o i 翌砖c l i o 石o 境 m e 占h h c a t 图1 3 尤其值得提出的是 近几年里 有机小分子催化串联反应发展迅速 2 0 0 6 年 e n d e r s 小组 6 报道了由脯氨酸衍生的硅醚催化醛和硝基烯烃的串联反应 得到了高对映纯度 e e 9 9 d r 6 8 3 2 9 9 1 的含有四个手性中心的环己烯基 酮 产物是1 6 个可能的立体异构体中的两个 并且容易通过柱层析分离 图 1 4 曲 2 0 0 8 年 j o r g e n s e n 小组 7 1 也报道了由脯氨酸衍生的硅醚催化醛和硝基烯 烃的串联反应 他们将3 羰基戊二酸二甲酯与烯酮以及催化剂混合 得到具有 四个手性中心的成环产物 也是 个可能的立体异构体中的一个主要产物 分 离收率达到9 3 e e 9 0 d r 8 8 1 2 9 9 1 这些研究结果充分表明了 有机小分子催化的有效性 图1 4 b 图l 4 中山大学硕士毕业论文刘生平 不对称共轭加成反应是构建手性碳一碳骨架的有效方法 在现代有机合成 中有着重要的地位 而且广泛应用于天然产物的合成t s j 由于硝基在诱导效 应和共轭效应上均具有很强的吸电子性 使得硝基烯烃可以作为很好的共轭加 成受体 另外 产物中的硝基可进行多种反应 例如n e f 反应 亲核取代反应 还原反应 m e y e r 反应 氰化反应等 9 1 通过一系列的官能团转变而制备出结 构多样的化合物 图1 5 因此 硝基烯烃的不对称共扼加成反应一直都是有机 化学中的研究热点 图1 5 硝基化合物的转变 自2 0 0 0 年以来 有机小分子催化剂应用于硝基烯烃的不对称共轭加成反应 得到了快速的发展 本文按照有机小分子催化剂的不同类型对此类反应进行简 单的综述 1 2 有机小分子催化不对称共轭加成反应 目前 用于硝基烯烃的不对称共轭加成反应的有机小分子催化剂可以简单 分为以下三类 1 脯氨酸及其衍生物 2 脲 硫脲 磺酰胺类衍生物 3 金鸡 纳碱衍生物 它们的催化作用模式 可以分为如图所示的三种 a 底物与催 化剂之间的只有弱相互作用 如氢键 离子对等 b 催化剂与底物形成烯胺 4 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 中间体 c 同时具有上面两种活化方式 通常硝基烯烃与催化剂产生氢键等 弱相互作用 同时催化剂与另一底物形成烯胺中间体 这类催化剂通常称之为 双功能催化剂 图1 4 i 图l 6 催化剂的作用模式 1 2 1 脯氨酸及其衍生物 脯氨酸是结构最简单的一种有机小分子催化剂 也是最早被发现的有机小 分子催化剂 脯氨酸的催化机制主要是与底物形成烯胺中间体的活化机制 l i s t 等报道脯氨酸催化的环己酮与b 硝基乙烯的不对称共轭加成反应 反 应获得了较低的对映体选择性 图1 7 t 1 0 1 与脯氨酸催化的其他c c 键形成反 应 a l d o l m a n n i c h 的结梨4 j 相距甚远 图1 7 2 0 0 1 年b a r b a s 小组发展了一类脯氨酸衍生的双胺催化剂 应用于醛与硝 基烯烃的共轭加成 反应的化学产率较高 对映选择性中等 l l 2 0 0 6 年 他们 设计合成了另外一种双胺催化剂 通过添 j u 氟乙酸助剂 成功地催化了酮与 芳基硝基烯烃的不对称加成反应 该催化剂不仅提高了对映选择性 而且反应 中山大学硕士毕业论文 刘生平 可以在水相中很好地进行 图1 8 1 2 1 但这类催化剂对于无环酮的催化活性较 低 对映选择性较差 图1 8 a l e x a k i s 小组也发展了一类脯氨酸衍生的催化剂 应用于各类不对称共轭 加成反应 1 3 1 该类催化剂不仅对硝基烯烃与醛的反应有较好的催化效果 对非 对称酮与硝基烯烃的共轭加成也具有较好的区域选择性 此外 在反应研究过 程中 该小组发现微波可以大大加速反应的进行 图1 9 图1 9 脯氨酸衍生的脯胺醇硅醚是一种高效的有机小分子催化剂 e n d e r s 小组 6 1 在2 0 0 6 年报道了脯胺醇硅醚催化的醛 硝基烯烃和不饱和醛的串联反应 以很 6 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 高的产率和对映选择性获得了环己烯基酮产物 图l 4 1 2 2 脲 硫脲 磺酰胺类衍生物 脲和硫脲衍生物具有很强的氢键活化能力 可以识别羧酸 硝基化合物等 近年来 脲和硫脲等单元被引入到有机小分子催化领域 并且成功地催化了硝 基烯烃的不对称共轭加成反应 1 9 9 8 年 j a c o b s e n 等人就首次报道了叔亮氨酸衍生的硫脲催化不对称 s t r e c k 反应 并且取得了好的对映选择性 7 0 9 1 1 4 l 2 0 0 6 年 该小组合成 了氨基酸衍生的手性硫脲伯胺双功能催化剂 成功催化了醛酮与硝基烯烃的不 对称共轭加成反应 e e 最高达到9 9 d r 值最高可达到5 0 1 15 1 从机理上看 这种双功能催化剂是由伯胺和醛酮形成烯胺中间体 然后亲核进攻由硫脲活化 的硝基烯烃 由于这类催化剂能够在反应中同时活化两个底物 因此产物的产 物的非对映选择性和对映选择性都较高 但是这类催化剂的合成需经过多步反 应 不易得到 图1 1 0 图1 1 0 7 中山大学硕士毕业论文 刘生平 2 0 0 3 年 t a k e m o t o 小组 1 q 报道手性环己二胺衍生的硫脲类催化剂 在硝 基烯烃和二羰基化合物的不对称共轭加成反应中具有良好的催化活性 该催化 剂也是一种典型的双功能催化剂 其中 催化剂中三级胺位点可作为b r a n s t e d 碱活化二羰基化合物 而硫脲则起到活化和定位硝基烯烃的作用 图l m 图1 1 1 在2 0 0 6 年 t s o g o e v a 等人 1 刀用手性二苯基乙二胺衍生的硫脲 催化丙酮 与硝基苯乙烯的反应 以水和醋酸作添加剂 取得了大于9 0 的e e 图l 一1 2 该小组同时做了一系列的质谱实验和计算机模拟研究 支持伯胺和硫脲双功能 催化的机理推测 8 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 图1 1 2 由于硫脲具有很好的催化活性 受此启发人们将同样具有强氢键作用的磺 酰胺应用于不对称催化 2 0 0 8 年 w a n g 小组应用单磺酰化的环己二胺催化酮 与硝基烯烃的不对称共轭加成反应 获得了较好的产率和中等的e e 值 图 1 1 3 图1 1 3 1 2 3 金鸡纳碱衍生物 除了上述的两大类催化剂外 近年来其他有机小分子催化剂如金鸡纳碱衍 生物等 也用于催化硝基烯烃的不对称共轭加成反应 2 0 0 7 年 c o n n o n 小组 用金鸡纳碱的衍生的伯胺催化醛或酮与硝基烯烃的反应 产物d r 值达到9 9 1 e e 值最高达到9 9 但是该类催化剂的活性较低 反应时间很长 需要3 一l l 天 1 9 图1 1 4 9 中山大学硕士毕业论文刘生平 图1 1 4 2 0 0 8 年 z h a o 小组使用金鸡纳碱衍生的硫脲和l 苯基甘氨酸组合催化醛酮 与硝基烯烃的不对称共轭加成 取得了很好的催化效果 2 0 1 该小组认为 组合 催化剂中的苯基甘氨酸与醛 酮形成烯胺中间体 然后亲核进攻被金鸡纳碱硫 脲活化的硝基烯烃 从而可以获得高度的对映选择性 图1 1 5 1 3 本章小结 1 0 图1 1 5 有机小分子催化是近年来迅速发展的一种不对称催化方法 它克服了过渡 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 金属催化剂价格昂贵和反应条件苛刻等缺点 同时也具备了酶催化所不具有的 催化剂稳定 易于合成和手性可控的优点 目前有机小分子不对称催化已经成 为不对称合成领域内研究最活跃 最具发展潜力的领域 脯氨酸及其衍生物 脲 硫脲 磺酰胺类衍生物 金鸡纳碱衍生物等有机小 分子催化剂相继应用于硝基烯烃的不对称共轭加成反应 取得了很好的进展 但是大多数有机小分子催化剂的底物范围都较狭窄 一般对醛和环酮的催化效 果较好 而对无环酮催化活性较差 中山大学硕士毕业论文 刘生平 参考文献 l a n o y o r i r a s y m m e t r i cc a t a l y s i si no r g a n i cs y n t h e s i s w i l e y n e wy 0 r k 1 9 9 4 b n o y o r i r k i t a m u r a m e n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fo r g a n o m e t a l l i cr e a g e n t st oc a r b o n y l c o m p o u n d s c h i r a l i t yt r a n s f e r m u l t i p l i c a t i o na n da m p l i f i c a t i o n a n g e w c h e m i n t e d 1 9 9 1 3 0 4 9 2 f o rt h eg e n e r a lr e v i e w so no r g a n o e a t a l y s i s s e e a d a l k o p1 m o i s a n l i nt h e g o l d e na g eo fo r g a n o c a t a l y s i s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 4 3 5 1 3 8 s e a y a d j l i 瓯b a s y m m e t r i co r g a n i cc a t a l y s i s o v g b i o m 0 1 c h e m 2 0 0 5 3 7 19 c b e r k e s s e l a g r o g e r h a s y m m e t r i co r g a n o c a t a l y s i s f r o mb i o m i m e t i cc o n c e p t st oa p p l i c a t i o n s i na s y m m e t r i c s y n t h e s i s w i l e y v c h w e i n h e i m 2 0 0 5 d g u i l l e n a g r a m o n d j e n a n t i o s e l e c t i v e a h e t e r o f u n c t i o n a l i s a t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d s o r g a n o c a t a l y s i si st h es i m p l e s ta p p r o a c h t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y 2 0 0 6 17 1 4 6 5 e g u i l l e n a g n a j e r a c r a m o n d j e n a n t i o s e l e c t i v ed i r e c ta l d o lc o n d e n s a t i o n t h eb l o s s o m i n go fm o d e r no r g a n o c a t a l y s i s t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y 2 0 0 7 1 8 2 2 4 9 f d a l k o 只i e n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y s i s w i l e y v c h w e i n h e i m 2 0 0 7 酚t h es p e c i a li s s u ed e v o t e dt o a s y m m e t r i co r g a n o c a t a l y s i s l i s t b e d c h e m r e v 2 0 0 7 1 0 7 5 4 1 3 d o n d o n i a m a s s i a a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s f r o mi n f a n c yt o a d o l e s c e n c e a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 8 4 l6 6 3 8 3 b r e d i g g f i s k e ps d u r c hk a t a l y s a t o r e nb e w i r k t ea s y m m e t r i s c h es y n t h e s e 4 l i s t b l e m e r r a b a r b a s c e111 p r o l i n e c a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n s j a m c h e m s o c 2 0 0 0 j 2 2 2 3 9 5 5 a h r e n d t k a b o r t h s c j m a c m i l l a n d w c n e ws t r a t e g i e sf o ro r g a n i c c a t a l y s i s t h ef i r s th i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y t i cd i e i s a i d e rr e a c t i o n j a m c h e m s o c 2 0 0 0 1 2 2 4 2 4 3 6 e n d e r s d h u t t l m r m g r o n d a l c r a a b e g c o n t r o lo f f o u rs t e r e o c e n t r e si n at r i p l ec a s c a d eo r g a n o c a t a l y t i cr e a c t i o n n a t u r e 2 0 0 6 4 4 1 8 6 1 7 b e r t e l s e n s j o h a n s e n l j 6 r g e n s e n k a c o n t o l l i nt h ef o r m a t i o no f 1o u to f6 4 s t e r e o i s o m e r su s i n go r g a n o c a t a l y s b c h e m c o m m u n 2 0 0 8 2 6 3 0 1 6 1 2 第一章有机小分子催化不对称共轭加成反应研究进展 8 f o rr e c e n tr e v i e w s s e e a a l m a s id a l o n s od a n 萄哪c o r g a n o c a t a l y t i e a s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o n s t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y 2 0 0 7 1 8 2 9 9 c o t s o g o e v a s b r e c e n ta d v a n c e si na s y m m e t r i co r g a n o c a t a l y t i c1 4 c o n j u g a t ea d d i t i o n s 踟 j o r g c h e m 2 0 0 7 1 1 1 7 0 1 9 a p i c n i c k h w t h en e fr e a c t i o n 0 喀r e a c t 1 9 9 0 3 8 6 5 5 嘞t a m u r a k a m n i m u r a a o n o t d i s p l a c e m e n to fa l i p h a t i cn i t r og r o u p sb yc a r b o na n dh e t e r o a t o m n u c l e o p h i l e s s y n t h e s i s 1 9 9 1 4 2 3 c l o y d d h n i c h o l s d e n i c k e lb o r i d e h y d r a z i n e h y d r a t e r e d u c t i o no fa r o m a t i c a n d a l i p h a t i c n i t r o c o m p o u n d s s y n t h e s i s o f 4 b e n z y i o x y i n d o l ea n da a i k y i t r y p t a m i n e s z 魄 c h e m 1 9 8 6 5 1 4 2 9 4 d k a m l e t m j k a p l a n l a d a c o n s j c r e a c t i o n so fp o l y n i t r o a l k a n e sw i t hh o tm i n e r a la c i d s zo r g c h e m 1 9 6 1 2 6 4 3 71 e m u k a y a m a t h o s h i n o tt h er e a c t i o n so fp r i m a r y n i t r o p a r a f f i n sw i t hi s o c y a n a t e s j a m c h e m s o c 1 9 6 0 8 2 5 3 3 9 1o l i 观b p r j a r l i e v p m a r t i n h j e f f i c i e n tp r o l i n e c a t a l y z e dm i c h a e la d d t i o n so f u n m o d i f i e dk e t o n e st on i t r o o l e f i n s o r g l e t t 2 0 0 1 五2 4 2 3 1l b e t a n c o r t j m b a r b a s i i l c f c a t a l y t i cd i r e c ta s y m m e t r i cm i c h a e lr e a c t i o n s t a m i nn a k e da l d e h y d ed o n o r s o r g l e t t 2 0 0 1 3 3 7 3 7 12 1 m a s e n w a t a a a b e i c y o d a h b a r b a s c eo r g a n o c a t a l y t i cd i r e c tm i c h e a l r e a c t i o no fk e t o n e sa n da l d e h y d ew i t hd n i t r o s t y r e n ei nb r i n e j a m c h e m s o c 2 0 0 6 l2 8 4 9 6 6 1 3 1 a a l e x a k i s a a n d r e y o d i a m i n e c a t a l y z e da s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t o n so f a l d e h y d e sa n dk e t o n e st on i t r o s t y r e n e o r g l e t t 2 0 0 2 t3 6 11 b a n d r e y o a l e x a k i s a b e m a r d i n e l l i g a s y m m e t r i cm i c h e a 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e st on i t r o a l k c n e sp r o m o t e db y c h i r a lp r i m a r ya m i n e t h i o u r c ac a t a l y s t j 砌 c h e m o c 2 0 0 6 j 2 7 1 7 0 b l a l o n d e m p c h e r t yg j a c o b s e n e n ac h i r a lp r i m a r y a m i n et h i o u r e ac a t a l y s tf o r t h e h i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v ed i r e c tc o n j u g a t ea d d i t i o n o f a a d i s u b s t i t u t e da l d e h y d e st on i t r o a l k e n e s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 6 4 5 6 3 6 6 16 o k i n o t h o a s h i y t a k e m o t o ye n a n t i o s e l e c t i v em i c h a e lr e a c t i o no fm a l o n a t e s t on i t r o o l e f i n sc a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lo r g a n o c a t a l y s t s j a m c h e m s o c 2 0 0 3 i2 5 1 2 6 7 2 17 a t s o g o e v a s b w e i s w h i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fk e t o n e st o n i t r o o l e f i n s c a t a l y z e db y n e wt h i o u r e a a m i n eb i f u n c f i o n a lo r g a n o c a t a l y s t s c 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