激肽释放酶_激肽系统_真炳攸.pdf

生 理科学进展19 8 2年第1 3卷第2期 激肤释 放酶一激肤系 统 第三军医大学 真炳枚 新近的研究证明 激 肤释放酶一激 肤 系统 Ka ll l ke ri n 一k i n in系统 简称 K 一 K系统 是机体的一个重要的 体液调节系统 它参与循环 血液凝固 水盐代谢 免疫活动以 及许多器官的功能 特别是肾脏的激肤释 放酶一激 肚 系统 构成与肾素 一血管紧张素的平行系统 l 1 虽然早在 2 0年代就知道了激肚的存在 但直到最近十多年来 这个系统才引起 人们的广泛注意 随着 研究的深人 愈来愈显示出激 肤释放酶一激肤系统在生化 生理 病理 药理和临床上的重要性 激 肤释放酶一激肤 系统包含激肤释放酶和 激肚两个基本成份 可区分为血浆激肚释放酶一激肤系统和 组织 腺体 激肤释放酶一激肤 系 统 前者与第Xn因子有密切 关 系 第 Xl l因子 激肤释放酶和激 肤相互间基本关系如下 X ll因子 今 门夸 丈 少 激肤释放酶原 活化 X I 因 子 异 激肤原 激肚释放酶 一 t 今表示转化 激肤 一 表示激活转化过程 黔 H 营 H BI BP 斗 高分子激队原 或 牛高分r激肤原 b 激肤释放酶 膺 辣 崛黔 厉 到 甸 B i 无激肤 高分子激肤原 卜 少77 刁 f且 图 l 牛高分子量激肤原的构成部分 B缓激肤 P多肤 f f 碎片 1 2 丫 一 激肤原和激肚 哺乳动物血浆中有两种激肚原 高分子量激 肤 原和低分子量 激 肤原 两种激 肤原均来源于肝脏川 人的高分子量激肤原分子量约为 12 0 低分子 量激肤 原的分 子 量约为8 0 0 0 川 牛 的 两种激 肚原 均 已被提纯 并搞清了它们的一级结构 牛的高分 子量激 肤原是糖蛋 白 分子 量7 6 00 0 在血浆激 肤释放酶的 作用下 分解为重链 轻链 缓激肤以 及碎片 1和碎片2 图 1 重 链 分子 量4 8 000 轻 链 分子量1 8 0 0 二者仍由二硫基相连 又称为无 激肤高分子量激肤原 碎 片 1 和碎片 2 中含有丰富 的组氨酸残 基 这也是 高分子量 激 肤 原 的特征之 一 牛 的低分子 量激 肚原分子 量 54 000 它只能 被 组 织激肤释放酶分解 在该酶作用下分解为重 链 45 000 轻 链 4 800 和缓激肚 不含碎片 1和 碎j于Zt 在激肚释放酶作用下 激肤 原释放出 活 性激 肚 缓激肤 9肚 赖氨酸缓激肤 1 0肤 和 蛋 氨酸赖氨酸缓激 肤 1 1肤 缓激肤 精 一哺一哺一甘一苯丙一丝一哺一苯丙一精 赖氨酸缓激 肚 赖 一精一哺一哺一甘一苯丙一丝一哺一苯丙一精 蛋氨酸赖氨酸缓激肤 蛋 一赖一精一哺一哺一廿一苯丙一丝一哺一苯丙一精 赖氨酸缓激肤和蛋氨酸赖氨酸缓激肚在氨肚酶作用下 断 开赖氨酸和精氨酸之间的肤链 产生缓激肤 发挥作用 因此 激肚的活性部分是两端为精 氨酸的 9肤 许多动物的缓激肤结构相同 只是有的第 6 位 的丝氨酸为苏氨酸代替叭 激 肤 的药理作 用主要表现为妈 叫 1 扩张血管 缓激肤 直接作用于直径 0 0 4 0 1毫米的小 动 脉 使其扩张 增加局部血流量 以 0 0 2 0 0 0 5微克 公斤体重缓激 肤 注人狗的冠状动脉 脓 动脉 股 动脉或肾动脉 均 显著增加其流域的血 流量 缓激肤对全身血压 的影响不如对局部血流的影响显著 并呈 双相反应 以 1 微克 公斤体重缓激肤 注入狗股静脉 血压短时间下降后又上升 2 缓激肤对肠 道 支 气管等处平滑肌有强烈收缩作用 3 显著增强血管通透性 共作用机制与组织胺相似 主要是增大微静 脉内皮细胞 间隙 但其作 用 比组 织胺大1 5倍 4 引起疼痛 缓 激肤作用 于神经末梢引起疼痛 其作用超 过 5一经色胺 10 1 0 一 日 克分子 浓度的缓激肤溶液 即足以引起疼痛 5 白细胞趋化作用 6 调节器 官功 能 激肤在激 肚酶作用下失活 激 肤酶 包括激 肤酶 I和 激肤酶11 激肤酶 1 1 即血管紧张素转变酶 激肤酶 的作用如下 精 一哺一哺一甘一苯丙一丝一哺一苯丙一精一CO OH 个下 激肤酶H激肚酶 番 血管紧张素I一 血管紧张素11 激肤酶 的活性很强 缓激肤经肺循环后失活 7 8 8 0 注射到血液中的 缓激 肤其 半寿 期1 5 1 7 秒 c 4 二 激肚释放酶 激 肤释放酶是一种蛋 白水解酶 分为血浆激肤释放酶和 组织 腺体 激肤释放酶 二者在生理生化性 质 作 用机制 免疫特性等方面均不相 同 在血浆内 激肚释放酶以非活化的激肤释放酶原 前激 肤释放酶 的形式存在 激 肤释放酶原是一种 碱性糖蛋白 分子 量 约 10 8 00 等电 点 8 5 8 9 在 xH 因 子作用下活化为激肤释放酶 J 一 Xl l 因子一 一 活化 XH 因子 1 十 纤维蛋白溶酶原产个 高分子量 激肤原 血浆 激肤释放酶咬一激肤释放酶原 4 纤维蛋白溶酶 补 体 第一成份 1 4 刁一 卜 高分子激肤原一 抑制 缓激肤 碎片 l 2 一 一 一 补体 第一成份活化 血浆激肤释放酶也是碱性糖蛋 白 分 子量约 10 7 o 等电点约 8 7 t 1 它能分解高分子量激肤原 但 不能分解低分子量激肤原 血浆激肤释放酶还有粒细胞趋化作用及激活纤维蛋白溶酶原 使之转化为纤维蛋 白溶酶的作用 纤维蛋 自溶酶除具 有溶解纤维蛋 白的 作用 外 还具有活化补体第一成份的作用 因此 激肤释放酶又与纤维蛋白 溶解过程以及机体免疫活动相联系 或许 激 肤释放酶对于保持在生理状态下血管内的血液凝固和 纤维 蛋白溶解的平衡是一个重要因素 血浆中存在着多种能调节激肤释放酶活性的抑制物 如 a 巨球蛋白 补体第一成份抑制物 抗凝血酶 1 11 肝素复合体等 组织激肤释放酶存在于唾液腺 胰腺 汗腺 胃肠以及肾脏等器宫内 组织激肤释放酶是酸性糖蛋白 分子量 2 7 o 4 3 等电点 4左右 不同动物以及同种动物的不同器宫的组织激肚释放酶的含量及分 子量等均有差异 图2 附表 14 4 圈 2 组织激肤释放酶的主要产生部位 分子量 1 唾液 睐 28 0 00 人 3 8 0 00 歹齐 2 胃 29000 大犷 鼠 3胰 3 3 00 0 猪 4 肾 36 0 00一3 8 0 00 狗 5小肠 33 0 00 大自 鼠 7 10 00 人 6尿 2700 0 2 9 000 人 3 2 0 00一3 50 0 0 大自鼠 刁eo o 猪 有无非活性的组 织 激肤释放酶原存在 尚不清绝 可能在 细胞 内是激肚释放酶原形式 在分泌 过程中转变为活化 的激 肚释放酶 用免疫荧 光法 初步查明 大 白鼠唾液腺的激 肤释 放酶位于颗粒小管和 纹状小管的上皮细胞 内 胰 腺的激肤释 放酶位于腺 抱细胞内 而管道上皮细胞内不存在 肾激肚释 放酶主要由皮质肾单位的远曲小管致密斑远侧到集合管的 段上皮细胞 合成t l e 15 组织激肤释放酶主要分解低分 子量激肚原 也可以 分解 高分 子量激 肤 原 组织激 肤释放酶对调节所在器官的功能有重要 作 用 例 如 实验显示大白鼠唾液腺分 泌 K N a 和水分的量与唾 液 激 肤释放酶活性相关 实验还 显示 刺激大 白鼠颇下腺 a一肾 L腺能神经纤维 唾液 内激肤释放酶 的含量较刺激副交感神 经高 150 0 倍 用免疫荧光法 证实 此情况下伴有纹管 L皮细 胞脱分 泌颗 粒 现象 因此可认为 激 肚释放酶在扩 张唾液腺血 管的神经 调节中 有重要作用 日 三 肾激肚释放酶一激肤系统 肾的激 肤释放酶一激肤系统是与肾素一血管紧张素相 平 行 并可能是对肾功能有重要调节作用的系统 肾的激肤释放 酶 90夕百以上分布在皮质 含量从皮质浅层到皮质深层逐渐减 少 4 5 分布在髓质 4 1 分 布在乳头 这种分布情 况与 肾素的分布情况大体相 同 肾小管上皮细胞合成 的激 肤释放 酶可分 泌到肾小管腔内和肾问质中a t 月 附表人体中激肤释 放 酶含量 川 单位 体液 Ku ml 组 织K u g 血 领 下 腺l舌下 腺 腮腺 胰 唾 0 5 2 1 l 3 1 0 4 1 0 25 0 06 2 25 0 6 液 十二指肠液 尿 粪 一 一 2 激肤释放酶在肾小管上皮细 胞内的合成部位尚不清 楚 可能在内质网内合成 醛固酮有促进激肤释放 酶合成的作用 原发性醛固酮增多症患者 其尿中激 肤释放酶含量增加 肾激肤释放酶通过产生激肚 调节肾的功能 瞥内广 泛分布着激肤酶 主要是激 肤 酶 H 激肤酶 H在 近 曲 小管和远 曲小管 卜皮细 胞内丰富 集合小管和肾小体 内较 少 山 二J几近 曲小管刷状缘内 有丰富的激肤酶 H 所以进人近 曲小管内的缓激肤迅 速被破坏 Lll 激肤对肾功能的影响 是 多 方而 的 由肾功脉注入 缓激肤显示 1 肾 血流量明显增加 但滤过率无明 显改 变 2 肾内血液分布改 变 深层皮 质 血流量 增 加最明显 3 N a C a Mg 十 十 排出量明显增加 这可能是 由于远曲小管重 吸收受抑 制或改 变 了髓旁肾单位功能的结果叭 M i l l s 认为 调节肾排 N a十 的肾 内诸 因素中 激 肚释放酶一激 肤系统是最重要的 因素 其作用与醛固酮相 拮抗 但对此也 有许多不同见 解 日丁 激肤有促进肾释放 前列腺素 主要是 PGE 的作用 前列腺素有促进肾素及肾激肤释放酶的作 用卜 肾激 肤释放酶一激肚 系 统与肾素一血管紧张素系统 在 基本功能上 是 相 互对立的 二者通 过相互复杂的 联系而平衡 但这些 关系还未弄清楚 肾激 肤释放酶一激肤 系统可能是被肾素一血管紧张素激活 L 幻 山于 肾素一血管紧张素在高血压发病中有重要作 用 因此 人们把与之 相对抗 的肾激肚 释放酶一激肤系统称为 高血压保护 因子 目前趋向于 认为肾激 肤释放酶一激肤系统机能低 下是原发性高血压发病的重要因素之 一 l 2 17洲1 01 肾内和血 桨内都存有非活性肾素 前肾素 非活性肾素可 被 寒冷或酸性物激活 也可由激肤释放酶激 活 这是肾激肚释放酶一激肤 系统和肾素一血管 紧张素系统 之 间的又一联系 图3 4 l Na 个 血 玉个 前肾素 一 低哗激嘛 肾内血液再分布 血管扩张 血压 杏 增加 排 N a十 肾激肤 释放酶一一 一 一争 N a 杏 血压小 血容量杏 厂 1 1 e e 一 杏素 i 肾 血管扩张 血管收缩 排N a 减少 呼 一 一 血管紧张素1 1 一血管紧张素 I咬 e e 一 血管紧张素原 醛固酮 图 3 肾内激肤释放酶一激肚系统与肾素一血管紧张素系统的联系 血 管紧张素 今 C 川 抑制物 l一l C 活 化士卜 C4bC Za C 3转化酶 C 3a C3b 过敏毒素 b C 十 沪 a 卜 激 卜 水肿 图 5 遗传性血管神经性水肿发病机制 图 4 肾激肤释放酶一激肤系统与肾素一血管紧张 素系统及前列 腺素在肾内的相互关系 1 醛固酮对水盐转送的直接作用 2 醛固酮或血 管紧张素对激肤释放酶的产生或激活作用 3 激肤 对水盐转送的直接作 用部位 魂 激肤 血管紧张素 前列腺素可能直接改变血管阻抗 5 激肤刺激前列 腺素产生或释放 6 前列腺素调节激肤释放酶的释 放 及活性 它们在 肾内的 情 况比 们 四 激肤释放酶一激肤 系统功能不全疾病加 激 肤 释放酶一激肤 系统功能不全可以是遗传性的 肾内也存在一些抑制物可以 调节激肤释放酶的 活 州三 这 此抑制物多为低分 子量蛋白质 分子 量为 5 0 00 2 0 0 0 0 尿中的 激肤释放酶 的分子量 最适 pH 抗原 特性等与肾的激肤释放酶基本相同 而与血浆激肤 释放酶 不 同 仁 8 实 验还证明尿中激肤是由肾脏 产 生的 由于尿中激 肤释 放酶和激肤的排出量与 肾内存在的量相平行 而 与血浆中含量不平行 因 此 测定尿中激肤释放酶和激肚的含量可以反映出 也可以是由其它 疾病引起的 遗传性激 肤释放酶一 激肤 系统功能不全 包 括缺乏 XH 因子 Ha g eman 特 征 缺乏激 肚释放 酶原 l Fe t c h e r 特 征 缺乏高分子 激肤原 l F a u ja e c 特征 wi l l i a ms特征 等 有人 把 遗传性血管神经性 水肿也归于此类 继发性激肤释放 酶一激肤功能不全主要出 现在严重肝硬 化时 在急性髓性白血病 全身静脉血栓 重症妊娠中毒等也可出 现血浆激肤释放酶原含量下降 一 Xl l因子缺乏 症 Hag e m an 特征 1955年 由Raln af f 和C oloP y 首先报道 至今已报 道 T 100 余 例 此症一般为常染色体隐性遗 传 但 1972年Be n e nf f 等报 道 了一个 常染色体显性家族 本症 多无临珠症 状 少数在创伤后有出血延长倾 向 但也有表现为血栓 栓塞者 血浆化验检查 高岭土部分凝血 致活酶 时间延长 添加 X l l 因子或者活化的X l因子即恢复正常 另 外 高岭土处理后的优球蛋白溶解时间延长 并民不 能生成 激肤 二 激肤释放 酶原缺乏症 F l etch e r 特征 1965年 Ha t h a w ay 等人首先报道 了在一血缘结婚的家族 内 兄弟1 1人中有 4人凝血致活酶时间延长 别无临床症状 以后 又 发现三例 共特征是 高岭土部分凝 血致 活酶时沁I开始延长 随接触时间延续而逐 渐缩短 最后趋于正常 197 2年 Wu p e P 等人证明这是由于 缺乏激肤释放酶原所致 此症 亦 为常 染色体隐性遗传 三 高分子量 激肤原缺乏症 F la u j e a c 特征 Wi l l i a ms特征 19 75年 Wa ldma n n 等人 窄 i 先 报道 一 例老年患者 表现为凝血致活酶时间明显 延长 但无临床 症状 该患者血浆中所有凝血因 子均正 常 只是激 肤释放酶原含量为正常的1 0 1 5 激肤原含量为正常的 5 0 以后一些作者发现本症患者血浆激肤原含 量为 5 0 均伴有血浆激 肤释放酶原含量降低 下降原因可能在于 正常时 血浆中的激肚释放酶原与 高分子 量激肤原形成复合体 而患者因缺乏高分子量激 肤原 不能形成复合体 由于某种代谢变化 导致 激肤释放酶原 下降 四 遗传性血管神经性水肿本症是常染色体显性遗传 表现为周期性发 作性皮下水肿 影 响 内脏时 则出 现呼 吸困难 腹痛 呕吐等 最初人们以为是由于缺乏 激肚释放酶抑制物 现已搞清 本症是缺乏补 体第一成份醋酶的抑制物 图 5 参考文献 1 Levin sky MG C irRe s 4 4 4 41 1979 仁2 M 1115 I R N ePhr on 23 6 1 1979 3 丑C ar rete ro OA etal Kl in W o ehensh 5 6 SuP Ple 1 二1 13 1 979 4j o bikaLFO L i