片剂再验证11年.doc

编号：VL-MT-084-03片剂生产工艺再验证资料 规格: 起草人_批准人_批准日期_ 制药有限公司目录一 验证立项申请表二 验证方案审批表三 验证过程四 验证报告五 验证合格证六 附件验证立项申请表 文件编号：ST-AD-004-00立项部门验证工作小组申请日期立项题目片剂生产工艺再验证验证原因再验证类 别同步验证验证要求及目的： 在制定的生产工艺规程下，按照经批准的操作规程在车间能够始终如一的生产出优质的产品。 立项部门负责人： 年 月 验证小组意见总工程师 年 月 日指定编制验证方案的部门及人员部门： 人员： 编制验证方案要求及完成日期方案要求符合GMP管理规定，完成日期：质量受权人意见： 年 月 日备 注：验证方案审批表验证方案名称片剂生产工艺再验证方案编写部门编写人编写日期审核情况部门名称签 名审核结果生产部质检部设备部批准人批准日期目 录1 概述2 范围3 依据4 验证小组与职责4.1 验证小组4.2 生产部4.3 质检部4.4 设备部5 有关背景材料5.1产品概况5.2背景5.3生产工艺及可能的风险6 .验证前检查、评价方法及标准6.1 人员6.1.1 培训6.1.2 健康检查6.2 生产环境6.2.1 操作间温湿度和压差6.2.2 操作间悬浮粒子数6.2.3 操作间清洁、清场6.3 原辅料、包装材料6.3.1 质量6.3.2 贮存条件6.4 设备6.4.1 设备清洁及使用6.4.2 公用设施设备（净化空调系统、纯化水制备系统等）经确认和验证6.5 工艺文件的正确性7. 验证项目8.验证结果8.1配料制粒干燥8.2混粉分料8.3压片8.4包衣8.5铝塑包装8.6外包装9成品综合质量分析10. 进度安排10.1验证批次10.2时间安排11.拟订日常监测程序及再验证周期片剂生产工艺再验证方案1 概述：我公司现行版“片剂生产工艺规程（）”是根据中国药典2010年版一部片剂质量标准项下有关内容修订。该产品于2008年经过工艺再验证，至今产品质量基本非常稳定。现采用同步验证方法，对该产品生产工艺进行连续三批生产的验证，并对其生产过程进行全面监控。在此验证之前，应首先确认：生产辅助系统的制水系统、空调净化系统及相关生产设备（含清洁方法）等是否保持持续的验证状态，清洁方法是否合理可行；检验仪器、计量器具是否定期经过校准并在校准有效期内，且校准的量程范围是否涵盖实际生产产品和检验的适用范围；各生产辅助系统、生产设备、检验仪器等目前运行状态；涉及的检验方法是否得到验证；主要供应商是否得到评估，所用原辅料、包装材料的质量情况；相关文件是否受控。2 范围：本验证方案包括3个批次的片剂，每批160万片，每批重336kg,片子外观为铁红色薄膜衣片。在本方案指定的厂房、设施、设备条件下片剂的生产，并按计划进行取样、监测，按规定的质量标准进行检测。当上述条件改变时，应重新验证。3 依据 药品生产质量管理规范、中国药典2010年版一部、片剂生产工艺规程、片剂车间岗位操作法、生产管理制度、岗位操作SOP。4 职责1 验证小组人员与职责1.1 验证小组：组成：总经理、质量受权人、总工程师、副总工程师、生产部、质检部、设备部1） 负责验证立项的提出。2） 负责验证方案的审批。3） 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。4） 负责验证数据及结果的审核。5） 负责验证报告的审批。6） 负责发放验证证书。7） 负责再验证周期的确认。1.2 生产部：1） 人员： 2） 负责拟订验证方案及验证方案的实施。3） 负责合理安排生产批量以及组织生产人员进行生产。4） 负责制订生产工艺规程。5） 负责参加验证人员的相关知识及洁净作业的培训。1.3 质检部：1） 人员： 2） 负责取样及对样品的检验。3） 负责制订中间产品及成品质量标准。4） 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证小组。1.4 设备部：1） 人员： 2） 负责组织试验所需仪器、设备的验证。3） 负责仪器、仪表、量具等的校正。4） 负责设备的维护、保养及保证设备的正常运行。5 有关背景材料：5.1 产品概况： 附件1 见 批文 质量标准 说明书5.2 背景： 生产用设备、设施及公用系统于2010年底进行了全面的再验证。且设备运转正常。符合生产工艺再验证的要求。 见： 生产设备、设施及公用系统再验证5.3 生产工艺： 5.3.1 生产工艺规程，符合标准要求。现在做的再验证是定期再验证。是为了验证生产工艺在生产车间经过一段时间的生产，现行工艺是否符合要求。处方及批量：原辅料名称规格(目)160万片用量（kg）特殊批量80万片用量（kg） 提取物80 淀粉80 蔗糖80 羧甲基淀粉钠80 硫酸钙80 硬脂酸镁80 总计 详细见附件2： 片剂生产工艺规程。5.3.2 生产工艺简介及关键验证项目及其中可能的风险。片剂是由主料及辅料经粉碎、过筛后，经配料、制粒干燥、总混分料、压片、薄膜包衣、铝塑泡罩包装等工序来完成的整个生产过程。其中制粒干燥、总混分料、压片、薄膜包衣为关键验证项目。其中可能的风险：1 制粒、总混、分料制粒、总混、分料为片剂生产过程重要的工序，它经过称量配料、制软材、制湿颗粒、干燥、整粒、总混、分料等多道步骤组成。如果制成颗粒的性状、流动性、水分与质量标准有偏离，很可能影响产品的质量；如果二维混合机装料容积或最大装料量超出设备设计要求，或混合时间、混合速度设定不合理，会使颗粒混合不均匀，导致有效成分含量出现偏差等。因此应对制粒、总混、分料工序现行工艺条件及参数进行验证，以证明在现有的工艺条件及工艺参数下所生产的中间产品的质量能否能可持续性的达到中控质量标准的要求。 2 压片压片为片剂的成型工序。片子平均重量及重量差异、脆碎度在生产时只能每隔一定时间测定一次。片子平均重量及重量差异、脆碎度直接关系到成品的内在质量，所以应对压片工序现行工艺条件及参数进行验证。3包衣包衣为片剂喷铁红色薄膜衣的过程，包衣直接关系到片子的外观质量，崩解速度等。所以一定要对工艺操作：包衣锅转速、进风温度、出风温度、浆液浓度、喷浆量、包衣时间进行验证，以证明现行工艺条件能保证包衣顺利进行，产品质量能够保证。4 包装包装分为铝塑包装和外包装，为片剂生产的最后一道生产工序，包装过程质量的优劣直接影响产品储存过程的质量，因此应对包装的过程全面验证，用以证明现行包装材料及包装工艺条件及参数所生产的产品，能否保证产品质量。6 .验证前检查、评价方法及标准：6.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。6.1.1 培训1. 评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训。2. 标准： 上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。附件3： 见培训档案6.1.2 健康检查1. 评价方法： 查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的人员是否进行了健康检查，身体健康。2. 标准： 参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。 附件4：见健康档案职工定期体检记录检查项目目标要求 检查结果 评定结果 培训档案 ：人员人员齐全 培训档案 ：内容内容与培训总计划相符 培训档案 ：考核是否考核 健康检查表人员名单相关人员都经过体检检查人： 体检项目是否合格复核人：6.2 生产环境6.2.1 操作间温湿度和压差1. 评价方法： 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每间隔2小时记录一次温度和相对湿度。在生产操作过程中，粉碎、筛粉、压片间等应始终对其它生产区域保持相对负压，各压差指示显示正常范围之内。2. 标准： 温度和湿度应在要求限度之内。 温度：18-26， 相对湿度：45-65% 洁净区对外压差：10帕 操作间负压：-5帕见 ：洁净区温湿度和压差监控记录6.2.2 操作间悬浮粒子数1. 评价方法： 静态检测操作间的悬浮粒子数。2. 标准： 静态检测结果应符合D洁净级别对悬浮粒子数的要求。见： 空气净化系统验证文件 净化空调系统日常监测报告记录6.2.3 操作间清洁、清场1. 评价方法： 在每批产品生产操作前，检查相应更衣室、缓冲间、操作间等的清场、清洁情况。2. 标准：检查现场相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。（见批生产记录）房间名称 检查内容 检查结果 评定结果 更衣室压差、清洁情况 配料室 清洁情况 制粒室 清洁情况 混粉室 清洁情况 压片室 清洁情况 包衣室 清洁情况检查人： 铝塑包装室 清洁情况复核人：6.3 原辅料、包装材料：6.3.1 质量1. 评价方法： 检查片剂使用的所有原辅料、包装材料是否有质量标准，能否严格遵守。2. 标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。原辅、包装材料名称供应单位、资质是 否已审核（单位名称）是否有检验报告单 评定结果检查人：复核人：附件5：见原辅料、包装材料质量标准6.3.2 贮存条件1. 评价方法： 检查各种物料特别是原料药的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。2. 标准：各种物料按正确的条件贮存。原辅、包装材料名称储存条件要求 储存条件检查记录 评定结果检查人：复核人：6.4 设备：6.4.1 设备清洁1. 评价方法： 每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况。生产过程中，所使用的设备的正常运转情况。2. 标准： 所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。见清场记录生产过程中，所使用的设备正常运转。见（设备使用记录）设备名称 型号 是否已清洁 评定结果1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.检查人：13.复核人：6.5 工艺文件6.5.1 工艺文件的正确性 核对生产工艺规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。6.5.2 生产指令的正确性1. 评价方法： 在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作程序是否清楚、明确和充分。2. 标准： 生产指令清楚、明确，操作人员能够如实地遵守，不易引起误操作。文件名称是否正确检察操作人员名称（抽查）是否按规程操作 评定结果 生产指令 工艺规程 生产操作SOP 生产管理制度检查人：复核人：7. 各工序取样及检测计划（取样方法详见取样操作规程）取样编码规则：取得样品编码为A1-An工序取样量检查项目 接受标准制粒干燥取干燥后颗粒5个样水分5%12%流动性流动性良好性状棕色至褐色颗粒总混分 料总混分料后取样5个（出料时从接料袋中分别取样）水分5%12%混合均一度相对标准偏差不大于7.8色泽均匀度色泽均匀压片每台机器分别取样5个片重差异7%崩解时间35分钟脆碎度符合规定包衣取样5个片面包衣完整无斑点崩解60分钟8. 验证结果8.1配料、制粒、干燥：8.1.1配料：各种原辅料按要求进行粉碎，过80目筛，配料时品种无误、数量准确。配料验证数据批号： 批量： 生产日期： 原 辅 料 名 称批 号含 量用 量(kg)总计操作人复核人批号： 批量： 生产日期： 原 辅 料 名 称批 号含 量用 量(kg)总计操作人复核人 原 辅 料 名 称批 号含 量用 量(kg)总计操作人复核人原 辅 料 名 称批 号含 量用 量(kg)总计操作人复核人批号： 批量： 生产日期： 原 辅 料 名 称批 号含 量用 量(kg)总计操作人复核人原 辅 料 名 称批 号含 量用 量(kg)总计操作人复核人检查项目目标要求 检查结果 评定结果原辅料外包装完整、清洁标签正确数量准确批号正确有无报告单有报告单检查人：是否双人复核双人复核复核人：8.1.2 制粒、干燥：按工艺规程要求把原辅料放进制粒机内混合5分钟后，开始制粒，要求制好的颗粒成粒性良好，粒粉比合适，没有显著差异，流动性良好。 8.1.3干燥时间温度确认：干燥时间 20 分钟，温度 3040 。8.1.4整粒筛网：16目。 制 粒 验 证 数 据批号： 批量： 生产日期： 操作人： 干混时间干燥时间粘合剂浓度干燥温度粘合剂用量颗粒情况低速搅拌时间高速搅拌时间低速切粒时间高速切粒时间制粒总时间批号： 批量： 生产日期： 操作人： 干混时间干燥时间粘合剂浓度干燥温度粘合剂用量颗粒情况低速搅拌时间高速搅拌时间低速切粒时间高速切粒时间制粒总时间批号： 批量： 生产日期： 操作人： 干混时间干燥时间粘合剂浓度干燥温度粘合剂用量颗粒情况低速搅拌时间高速搅拌时间低速切粒时间高速切粒时间制粒总时间检查项目目标要求 检查结果 评定结果水分5% 12%A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5流动性良好A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5性状棕色至褐色颗粒A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4检查人：A5A5A5复核人：8.2总混、分料确认： 8.2.1总混时间：20分钟颗粒水分检测： 5.012.0 %。含量：每片含总黄酮醇苷不得少于10.0mg 。每片含萜类内酯不得少于2.4mg 8.2.2工序物料平衡确认1 评价方法：计算本工序的物料平衡值，总混后颗粒重（kg）+尾料量（kg）+废品量（kg）制粒前细粉量（kg）2物料平衡值= 100%3标准：98.0-105.0%，没有异常偏差。项目 批号混粉时间 水份 含量检查项目目标要求 检查结果 评定结果水分5% 12%A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5含量均一度相对标准偏差不大于7.8A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5相对标准偏差色泽均匀度色泽均匀A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5检查人：物料平衡98.0-105.0%复核人： 8.3压片8.3.1压片质量确认(严格遵守时间，要求取样点多，取样量大)评价方法：在压片过程中每隔15分钟按要求测量片重，每隔2小时测定片重差异，崩解时限、硬度、脆碎度，并随时检查样品外观。标准：每份样品均应符合内控质量标准。 压片验证实验数据批号： 批量： 生产日期： 操作人： 批 次压片机转速（转/分） 压片机压力（KN）脆碎度A1A2A3A4A58.3.2 压片机运行状况确认评价方法：压片机运行过程中，观察压片机的运行状况；标准：应无异常噪声，平稳，正常。8.3.3工序物料平衡确认评价方法：计算本工序的物料平衡值，片子总重(kg)+尾料量(kg)+废品量(kg)100%领用颗粒总重(kg）物料平衡值=标准：99.0-100.0%，没有异常偏差。 项目批号、取样每片重量(g)平均值片重差异1号压片机（北） A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X202号压片机（南左）A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X203号压片机（南右）A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20操作人复核人 项目批号、取样每片重量(g)平均值片重差异1号压片机（北） A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X202号压片机（南左）A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X203号压片机（南右）A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20操作人复核人 项目批号、取样每片重量(g)平均值片重差异1号压片机（北） A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X202号压片机（南左）A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X203号压片机（南右）A1X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A2X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A3X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A4X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20A5X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20操作人复核人检查项目目标要求 检查结果 评定结果片重差异7%A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5崩解时间35分钟A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5检查人：物料平衡99.0-100.0%复核人：8.4包衣8.4.1包衣质量确认评价方法：在包衣结束后，取5个样分别测定样品的片重差异，崩解时限，样品外观。标准：每份样品均应符合内控质量标准。8.4.2包衣机运行状况确认评价方法：包衣机运行过程中，观察包衣机的运行状况；标准：应无异常噪声，平稳，正常。8.4.3工序物料平衡确认1 评价方法：计算本工序的物料平衡值。包衣后成品片总重(Kg)+包衣材料剩余总重(Kg)+尾料量(Kg)+废品量(Kg)素片总重（Kg）+包衣材料领用量(Kg) 物料平衡值= 100%2 标准：98.0-101.0%，没有异常偏差3 包衣验证实验数据项目批号、日期锅速进风温度包衣液浓度出风温度包衣液用量操作人复核人检查项目目标要求 检查结果 评定结果片面包衣完整无斑点A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5崩解60分钟A1A1A1A2A2A2A3A3A3A4A4A4A5A5A5检查人：物料平衡98.0-101.0%复核人8.5铝塑包装工艺变量8.5.1铝塑封口温度确认评价方法：检查铝塑包装记录是否如实反映实际温度，且与工艺要求相一致；8.5.2包装质量确认评价方法：每隔15分钟进行抽样检查，检查包装质量是否符合中间控制标准；标准：符合中间质量控制标准，且操作上没有漏装现象。8.5.3工序物料平衡确认评价方法：计算本工序的物料平衡值。标准：99.0-100.0%，没有异常偏差铝塑板总重(Kg)+剩余包装材料总重(Kg)+尾料量(Kg) +废品量(Kg)素片、胶囊总重（Kg）+包装材料领用量(Kg)物料平衡值 100 铝塑包装验证数据设备型号 批号 DPR-250成型温度冲裁速度热封温度DPH-260成型温度冲裁速度热封温度DPP-250F成型温度冲裁速度热封温度操作人复核人8.6外包装工艺变量8.6.1 产品外观1. 评价方法： 在包装生产过程中，按照包装质量控制的要求随时进行检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。2.标准：在包装生产过程中无异常现象。8.6.2印刷包材料的物料平衡1. 评价方法： 审核生产记录的物料平衡。 2.标准： 标签、说明书、小盒、中盒和大箱的物料平衡应为l00。项 目外 观 质 量 标 准批号检验结果塑料硬片与铝箔复合处严密、平整、网纹清晰、不得起皱A1 合格 不合格 A2 合格 不合格 A3 合格 不合格 A4 合格 不合格 A5 合格 不合格 A6 合格 不合格 A1 合格 不合格 A2 合格 不合格 A3 合格 不合格 A4 合格 不合格 A5 合格 不合格 A6 合格