Ⅳ期临床试验的设计ppt课件

期临床试验的设计 1 期临床试验 临床试验的分期 第一期 临床药理学毒理学研究第二期 疗效的初步临床研究第三期 进一步的疗效评价第四期 上市后的监测 考察常规临床应用中对广泛人群的安全性和疗效 解决药品注册前因样本量小和时间所限未能考察的问题 药物长期效果和毒性 药物次要作用 具体的给药方案 药物相互作用 联合用药或辅助治疗的影响等 2 期临床试验的设计 相关法规案例及设计要点 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 3 谢谢 4 一 国内法规对 期临床试验的要求 1 药品注册管理办法 申请新药注册 应当进行临床试验 监测期 IV期临床试验 新药上市后应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等 药物临床试验的受试例数应当符合 临床试验目的相关统计学的要求规定的最低临床试验病例数 5 一 国内法规对 期临床试验的要求 2 药品注册管理办法 附件2 化学药品注册分类及申报资料要求属注册分类1和2的 应当进行临床试验I期为20至30例 II期为100例 III期为300例 IV期为2000例 6 一 国内法规对 期临床试验的要求 3 GCP 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定试验前 进行药物临床试验必须有充分的科学依据实验中 研究者 申办者 监查员的职责 记录与报告 数据管理与统计分析 试验用药品的管理试验后 分析总结和报告 资料的保存 7 一 国内法规对 期临床试验的要求 4 其他指导原则 内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则 关于复方抗生素研发及评价的几点考虑 1 符合组方中抗生素单药的适应症范围 2 使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效 3 入选病例均须进行微生物学检查 经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例 8 二 国外法规对 期临床试验的要求 1 ICH的 GCP 以美国 日本和欧盟为首的17个国家中国现行GCP是在1997版ICH GCP的基础上起草颁布内容 机构评审委员会 独立的伦理委员会 研究者 申办者 临床试验方案和方案的修改 研究者手册 临床试验必需文件 9 二 国外法规对 期临床试验的要求 1 ICH的 GCP 细节上有所不同 eg 对申办者的要求 质量保证和质量控制 书面 试验管理 数据处理与记录保存 独立的数据监察委员会eg 对监察员的要求 详细列出了20多条 包括核实源文件和其他试验记录 确定研究者是否保持有基本文件系统性 其他指导原则的补充 临床试验报告的结构和内容指导原则 临床安全性数据管理指导原则 快速报告的定义和标准 10 二 国外法规对 期临床试验的要求 2 美国FDA的相关法规上市前 严格的审批制度 凭确凿的安全性和疗效的相关证据来批准新产品注册申请上市后 科学的召回制度 FDA与企业之间的紧密合作得力的不良反应监测 11 二 国外法规对 期临床试验的要求 3 FDA与SFDA的比较同 我国在食品药品监督机构的建立与制度建设上的许多方面确实借鉴了FDA的经验 所以GCP同多异少异 FDA成立100多年 SFDA成立10年 我国注重事前监督 美国更加注重事后监督 我国的欠缺主要在制度层面 12 试验的要点 实验方案的基本框架 试验目的随机化分组方法及设盲的水平受试者的入选标准 排除标准和剔除标准根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数试验用药品的剂型 剂量 给药途径 给药方法 给药次数 疗程和有关合并用药的规定 拟进行临床和实验室检查的项目疗效评定标准不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法 处理措施 随访的方式 时间和转归 统计分析计划 13 案例及常见问题 N 2500 84 服用万络药物组不含有效成分其他药片组 近年来在上市后监测中由于不良反应撤市的药物 举例 14 案例及常见问题 加替沙星治疗细菌性感染的多中心 期临床试验病例数 试验共入选病例1477例试验结果 加替沙星治疗社区获得性呼吸道感染和尿路感染临床疗效满意 耐受性良好 但对药物相关糖代谢紊乱应予重视 药物相关血糖升高发生率为3 2 15 试验的要点 一 目的 2期和3期 将试验药物用于特定病人 评价产品的安全性与有效性 4期 在广泛人群中 包括在2期3期中没有包括的特殊人群患者 进一步地评价药品的安全性与有效性 包括发现少见的不良反应 对用药剂量的调整等 16 试验的要点 二 试验的设计2期和3期 随机 对照 双盲4期 大样本 多中心 非随机 开放性 17 试验的要点 三 入选和排除标准2期和3期 入选和排除标准比较严格 以保证试验可行性和符合伦理要求 4期 合理的放宽标准 把特殊人群也纳入考察范围eg 试验期间合并使用其他药物 儿童及老年患者 18 试验的要点 三 入选和排除标准要求 尽量放宽标准 只要不能确定治疗是否对患者有利可以参照 期和 期临床试验的标准有的试验入选和排除的标准仍然很复杂 根据实际需要来综合考虑 19 试验的要点 四 安全性评价指标血常规 尿常规 肝功能检测广泛人群 1 扩大病例数 2 扩大人群范围 老年人 儿童 肝肾功能不全的病人 资料来源 a 文献报道的不良反应 b 动物试验 2期及3期临床试验中所观察到的不良反应 c 参考同类药物的不良反应 设计重点观察指标 与临床医生讨论 20 试验的要点 五 疗效评价指标针对临床适应症eg 高血压 下降幅度评价 24h平均血压 24h平均脉压 谷峰比eg 肿瘤 症状和体征的变化 肿瘤大小 免疫学指标 生物化学指标 分子生物学指标 组织学指标等 21 试验的要点 六 病例数及统计学要求I期为20至30例 II期为100例 III期为300例 IV期为2000例既充分考虑满足统计学的要求 又要满足国家规定 22 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 1 目的主要目的 评价 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 2 1 在广泛使用条件下治疗急性细菌性感染使用的安全性 次要目的 进一步评价 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 2 1 在广泛使用条件下治疗急性细菌性感染使用的有效性并为不同人群给药方案的调整提供依据 23 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 2 试验设计采用前瞻性 非随机 非对照 开放 多中心试验方法 24 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 3 病例数和统计分析数据集病例数 2000例统计分析数据集FAS集 所有随机化入组的患者集合PPS集 无重要偏离方案SS集 安全性分析集细菌学FAS集 FAS集中有细菌学证据证明者细菌学PPS集 PP集中有细菌学证据证明者子集 年龄 65岁的老年组 年龄12 18岁的青少年组 肝肾功能不足病例患者 入选标准放宽 不再要求 细菌培养阳性率 80 获得更多安全性数据 25 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 4 入选和排除标准 入选标准受试者症状 体征和实验室检查符合中 重度细菌性感染 需进行全身抗菌药物治疗者 年龄在12 65周岁 性别不限 青少年体重 35kg 受试者已签署知情同意书 在细菌培养阳性的病例中需对头孢噻肟钠耐药而对头孢噻肟钠舒巴坦钠敏感 临床诊断 年龄性别 知情同意 指导原则 26 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 4 入选和排除标准 排除标准妊娠期 哺乳期妇女以及不愿在试验期间采取有效措施预防妊娠的生育期妇女 对本研究试验药成分头孢噻肟和 或舒巴坦钠 或其它头孢菌素 内酰胺酶抑制剂类药物及青霉素过敏者 有食物过敏史或高度过敏体质者 心功能不全者 晚期肿瘤患者或血液疾病患者 妊娠和哺乳 过敏反应 特殊人群 27 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 5 疗效评价指标临床疗效判断 症状 体征 实验室及病原菌检查细菌学疗效判断标准 28 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 临床疗效判断 呼吸道感染病情严重程度评定标准 咳嗽 咽痛 痰液形状等 泌尿系统感染病情严重程度评定标准 精神状态 尿频 尿镜检等 其他适应症细菌学疗效判断标准 各种致病菌感染的有效率和细菌清除率 纸片敏感试验结果分析 临床分离致病菌MIC结果分析 29 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 的 期临床试验 6 安全性评价指标 头孢噻肟出现的不良反应主要有 过敏凝血功能下降 溶血 血尿伪膜性肠道炎肾毒性 较低 呼吸系统 哮喘 呼吸困难神经系统 少见 癫痫发作等心肌缺血 少见 饮酒有醉酒样症状叮嘱 反应注射液原液进行