离子通道病与遗传性心律失常.pdf

收稿日期 2008 11 17 修回日期 2009 10 15 作者简介 丰明俊 1976 男 硕士研究生 住院医 师 研究方向 心脏电生理 通讯作者 陈晓敏 1961 男 硕士研究生 硕士研究 生导师 主任医师 教授 研究方向 心脏病介入治疗 E mai l chxm in hotmai l co m http www journals zju edu cn medDOI 10 3785 j issn 1008 9292 2010 01 017 离子通道病与遗传性心律失常 丰明俊 储慧民 综述 陈晓敏 审校 宁波大学医学院附属第一医院 浙江 宁波 315010 摘 要 离子通道病是遗传性心律失常的主要病因 可分为由钠离子通道 钾离子通道和钙离 子通道基因变异所致的心律失常综合征 其机理是编码心肌细胞离子通道亚单位的基因变异 导 致离子通道功能的变化 进而引起异常的心电活动 临床表现为恶性心律失常 关键词 心律失常 遗传学 离子通道 中图分类号 R 541 7 文献标志码 A 文章编号 1008 9292 2010 01 0097 06 Ion channelopathies and inherited arrhythmia FENG M ing jun CHU Hui m in N inbo First Hospital Affiliated M edical of Ninbo University N inbo 315010 China Abstract Ion channelopathies are the mainly etiopathogenisis of inherited arrhythm ia Those arrhythm ia syndrom es are commonly caused by ion channel gene mutation which can be classified as sodium potassium and calcium ion channel mutation Changes in the genes encoding for cardiac ion channel subunits produce modification in the function of the channels and cause the dysfunctions of cardiac electrical activity and the clinicalmanifestation ismalignant arrhythm ia Key words Arrhythm ia gene tIon channels J ZhejiangUniv M edical Sci 2010 39 1 97 102 编码心肌细胞各主要离子通道亚单位的基 因突变可以导致离子通道功能异常 进而引起 一类原发性心电疾病 通常将这类疾病称之为 离子通道病 近十多年来 随着遗传学与分 子生物学在心血管领域的应用 发现离子通道 单基因病变与遗传性心律失常高度相关 遗传 性心律失常是一组以恶性室性心律失常为主要 临床表现 不伴有心脏结构异常的疾病 其中心 源性猝死 1 是其最严重的临床表现 现对离 子通道基因突变所致的一类遗传性心律失常综 合征作一综述 1 钠离子通道变异与遗传性心律失常 钠离子 Na 通道是位于细胞质膜上的一 种跨膜的糖蛋白 通常由 亚单位和 亚单位 基组成 钠离子 Na 通道主要选择性允许 第 39卷 第 1期 2010年 浙 江 大 学 学 报 医 学 版 JOURNAL OF ZHEJI ANG UN I VERSI TY MED I CAL SCI ENCES Vol 39 No 1 2010 Na 跨膜通过 心肌细胞钠离子通道主要功能 是维持细胞兴奋性及其传导 编码钠离子通道 的基因突变会导致其相应的通道蛋白结构与功 能异常 从而引发一类心律失常疾病 1 1 长 QT 综合征 长 QT 综合征 long QT interval syndrome LQTS 中的 LQT3与钠通道基 因 SCN5 A 突变有关 2 SCN 5 A 基因定位于 染色 体 3p21 编码 钠 离子 通 道 亚 单位 voltage gated sodium channel typesV SCN5A 基因序列长约 80 kb 由 28个外显子构成 亚单位是一个由 2016个氨基酸组成的蛋白质 由 4个同源跨膜结构域 DI DI V 组成 每个结 构域含有 6个跨膜片断 S1 S6 CAV3基因变 异与 LQT9 有关 3 CAV3 基 因位于 染色体 3p25 编码小窝蛋白 主要在骨骼肌 心肌等组 织中表达 突变的 CAV3基因通过改变钠离子 通道的门控特性而增加钠离子电流 引起 QT 间期延长 由此可见 不仅钠离子通道基因变 异有致心律失常作用 与通道功能作用相关或 起调节作用的基因变异也有相应的致心律失常 作用 SCN4B 基因变异则与 LQT10有关 4 SCN 4 B 基因位于人类染色体 11q23 3 编码钠 通道 4亚基 钠通道 亚单位是单一的跨膜 片段 具有细胞外 IgG样的袢和细胞内 C末端 通过改变电压敏感性 调节失活过程及胞膜上 定位来调控 亚单位的功能 这些基因不同 位点的变异均造成钠离子通道 功能获得性 突变 突变的钠通道关闭延迟 钠离子在动作电 位后期异常持续的进入细胞内 持续进入的阳 离子导致细胞恢复静息膜电位时间延长 从而 延长 动 作 电 位 持 续 时 间 action potential duration APD 2 4 长 QT综合征以心电图 QT 间期延长和易于发生恶性室性心动过速为特 征 心电图显示延长的 QT间期及不同形式的 T 波异常 T波电交替 T波切迹 晕厥或猝死都 与尖端扭转型室性心动过速有关 临床表现从 无症状突变携带者的正常 QT 间期到心源性猝 死变化不一 氟卡尼等钠通道阻滞剂可以使 QT 间期恢复正常 但对症状改善及生存率的影 响尚缺乏大规模临床试验 1 2 Brugada综合征 Brugada综合征是常染 色体显性遗传伴有不同外显率的家族性疾病 在远东地区较为流行 该综合征中 20 50 的患者有心源性猝死家族史 自 1998年以来 发现 20 的 Brugada 综合征患者 SCN5A 基因 的几十种不同位点有突变 说明该疾病具有广 泛的遗传异质性 5 SCN 5 A 基因的所有点突 变都是通过不同的机制 引起钠通道的功能缺 失而发挥致心律失常作用 SCN 5 A 基因 功能 缺失型 突变导致心肌细胞动作电位 1期钠通 道提前关闭 使瞬时外向钾电流无反向电流对 抗 增强的外向电流导致 J波或切迹的变化 形 成了心内膜和心外膜平台期电流的透壁型梯度 变化 增加心肌细胞复极透壁离散度 从而导致 体表心电图 ST段抬高 近来 在单个大家系中 发现了 Brugada 综合征的 第二个突 变基因 GPD1 L 6 该基因编码 3 磷酸甘油脱氢酶样蛋 白 目前 对于该蛋白在心肌组织中的作用还不 十分了解 初步试验结果显示 GPD1 L 突变基 因造成钠电流表达减少而发挥致心律失常作 用 6 Brugada综合征好发于 40岁左右的中年 人 约 75 为男性患者 有症状的患者都表现 为室颤引起的猝死或是由于多形性室性心动过 速所致的晕厥 7 对于以往曾发生过室性心 律失常的患者 应保护性植入除颤器 然而 对 那些有典型心电图表现而无临床症状患者的处 理存在着较大争议 有些学者认为程序电刺激 有助于识别高危患者 部分学者则不同意该观 点 长期随访的前瞻性临床试验将会给如何管 理无症状患者提供更多的循证学依据 1 3 Lev Len gre综合征 Lev Len gre综合征 是由于钠通道基因 SCN5A 突变所导致的家族 性心脏传导阻滞性疾病 钠通道的功能缺失性 突变 致使钠通道在动作电位 0期不能正常开 放 8 钠离子进入细胞的数量和速度直接和 钠电流依赖细胞电冲动传导速率有关 心房和 心室肌细胞以及浦肯野氏纤维 如果突变使 钠离子进入细胞的数量减少 就会使冲动的传 导速率减慢 导致室内或束支传导异常 体表心 电图上表现为束支传导阻滞或房室传导阻 滞 9 有严重室内或束支传导阻滞的患者 应 建议其植入起搏器以预防心脏骤停事件 2 钾离子通道异常与遗传性心律失常 钾离子通道是目前发现亚型最多 作用最 98 浙江大学学报 医学版 第 3卷 复杂的一类通道 分为延迟整流钾通道 瞬时外 向钾通道 内向整流钾通道 三磷酸腺苷敏感钾 通道 ATP sensitive K channels KATP 和乙酰 胆碱敏感性钾通道 the acetylcholine activated K channels KAch 5大类 心肌细胞钾通道 决定心肌静息电位 心率 动作电位的形状和时 程 由于编码钾离子通道的基因变异所致钾通 道功能异常可以导致下列 3种不同的疾病 2 1 长 QT 综合征 长 QT综合征于钾通道基 因变异有关 长 QT 综合征中发现的钾通道致 病基 因 有 KCNQ1 KCNH 2 KCNE1 KCNE 2 KCNJ2基因 分别 导致 LQT1 LQT2 LQT5 LQT6及 LQT7 所有形成长 QT 综合征的钾通 道基因变异都有一个共同特点 通道功能缺失 性突变致使钾离子从细胞内释放减少 导致复 极时间延长 LQT1由编码缓慢激活延迟整流 钾离子通道 Iks 通道 亚基的 KCNQ1基因突 变所致 KCNQ1 基因定位于第 11 号染色体 11p15 5 编码 676个氨基酸组成的电压门控钾 通道 Kv 的 亚单位 即 Iks通道 亚基 最 近在 LQT2患者中又发现了 KCNH2致病基因 的另一突变位点 10 KCNH 2基因是编码快速 激活延迟整流钾通道 I Kr 亚基的 KCNH 2 基因定 位 于 人类 染 色 体 7q35 q36 KCNH 2 HERG 基 因 编 码 的 亚 基 和 KCNE2 M iRP1 编码的 亚基共同装配形成 IKr通 道 其功能主要与心肌细胞 APD3期快速复极 有关 LQT5的致病基因是 KCNE 1 11 KCNE1 基因位于染色体 21q22 1 q22 2 编码含有 129 个氨 基酸残 基的 单一 跨膜亚 基 KCNE1 m inK KCNE1 m in K 基因与 KCNQ1基因 KvLQT 1 编码的蛋白共同装配 形成 Iks钾通 道 LQT6与 KCNE2基因 功能缺失 性突变 有关 11 KCNE2基因位于染色体 21q22 编码 m inK基因相关肽 KCNE2和 KCNQ1相互作用 并形成背景钾电流 KCNJ2基因 功能缺失 性突 变 造 成 LQT7 12 KCNJ2 位 于 染 色体 17q23 编码内向整流钾离子通道 IK1 的K ir2 1 亚基 在心肌中调节 IK1电流 形成 3期复极并 维持静息膜电位 上述多种钾离子通道基因不 同位点的突变均通过影响钾离子通道的功能 导致其 功能缺失性 突变而延长 QT 间期 发 生心律失常 钾通道基因突变所致的长 QT 综 合征主要发生在情感压力或锻炼时 临床表现 和钠通道基因突变型的长 QT综合征相似 受体阻滞剂是长 QT综合征患者的主要治疗药 物 尤其对 LQT1型的患者更为有效 服用 受 体阻滞剂治疗期间仍有晕厥发作的患者应采取 左侧心脏交感神经切除术或预防性植入埋藏式 心 脏 转 复 除 颤 器 i mplantable cardioverter defibrillator ICD 2 2 短 QT 综合征 最近发现短 QT 综合征 short QT interval syndrome SQTS 是一种家族 性常染色体显性遗传性疾病 与钾离子通道基 因突变导致心肌离子通道功能异常有关 近 来 在短 QT 综合征患者中发现了 3种致病基 因KCNH 2 KCNQ1和KCNJ2 13 15 这 3种致病 基因也与长 QT 综合征有关 只是同一突变基 因导致短 QT 综合征与长 QT 综合征患者离子 通道不同功能的改变 SQT1由编码 Ikr通道 亚单位的 KCNH 2基因突变所致 KCNH 2基因 错义突变导致 I Kr通道 功能获得 性突变 致 使 Ikr通道钾电流增加 SQT2由编码 Iks通道 亚单位的 KCNQ1基因突变所致 该基因突变 后导致Iks通道的 功能获得 性突变 而 KCNQ1基因另一 功能获得 性突变与家族性 房颤有关 此类患者并没有 QT 间期缩短的心 电图表现 短 QT 综合征患者的第三种遗传缺 陷即 SQT3 由编码延迟整流通道蛋白 Kir2 1 的 KCNJ2基因突变所致 计算机模型显示突变 的基因加速心肌细胞复极末期 IKI电流 从而 缩短动作电位持续时间 短 QT3综合征患者 KCNJ2通道获得性功能突变可以解释其心电 图特 征 即 持 续 的 QT 间 期 缩 短 QT c 300ms 伴有高大 对称性的尖峰状 T 波 考 虑到短 QT综合征患者心性猝死的高风险而目 前尚无有效的药物预防猝死的发生 应对这些 高危及发生过心脏事件的患者植入 ICD预防 2 3 家族性心房颤动 虽然家族性孤立性房 颤未发现与猝死有关 但很有可能属于 离子 通道病 家族 最近 在一个中国孤立持续性 房颤家族中发现了 KCNQ1基因的错义突变 突 变导致 I Ks钾通道的 功能获得 性突变 16 与 短 QT综合征中 KCNQ1基因的 功能获得 性 99 第 1期 丰明俊 等 离子通道病与遗传性心律失常 突变相比 超过一半的房颤患者有中度的 QT 间期延长 有学者发现 KCNJ2基因亦是家族 性房颤的致病基因 17 突变引起钾通道电导性 增强 此作用可以稳定静息膜电位及缩短心房 动作电位复极期 使心房有效不应期 ERP 缩 短而导致房颤的发生 编码乙酰胆碱诱导的内 向整流钾离子通道 Kir3 4亚基的 KCNJ5基因 杂合子突变所致 K ir3 4钾通道 功能缺失型突 变 亦与家族性房颤有关 18 这些研究均证实 了钾离子通道突变在房颤发生中的作用 3 钙离子通道基因异常 心肌细胞膜及肌浆网上的钙离子通道与动 作电位及心脏的兴奋 收缩耦联有关 在心脏的 兴奋 收缩耦联过程中 心肌细胞膜及肌浆网上 的钙离子通道对胞浆游离 Ca 2 浓度的平衡调 节发挥重要作用 细胞膜电压敏感性 L 型钙 通道激活后 少量 Ca 2 进入胞浆 激活肌浆网 上的 RyR2 ryanodine receptor 2 通道 使储存 在肌浆网腔内的 Ca 2 经 RyR2大量进入胞浆 触发细胞收缩 而肌浆网中 Ca 2 的缓冲和储 存必须有储钙蛋白 CASQ2 calsequestrin 2 参 与 CASQ2与 RyR2形成的复合物 是肌浆网释 放 Ca 2 所必需的 参与钙离子平衡调节的相 关蛋白基因突变 均可能导致严重的心律失常 3 1 儿茶酚胺性多形性室性心动过速 常染 色体显性遗传的儿茶酚胺性多形性室性心动过 速 catechola m inergic polymorphic ventricular tachycardia CPVT 与心肌细胞肌浆网钙离子触 发释放钙通道 RyR2基因突变有关 19 RyR2 基因位于 1号染色体 q4 q43 包括 105个外显 子 编码含 4 969个氨基酸残基的蛋白分子 是 心肌细胞中唯一表达的 RyR 其主要功能是调 节细胞内钙离子流及兴奋 收缩耦联 CPVT患 者中 RyR2基因突变的发现 首次证明了遗传 性心律失常的发生与细胞内离子通道有关 以 及细胞内 Ca 2 调控致心律失常的关键性作 用 19 动物实验证明 RyR2基因突变的致心 律失常作用与细胞内 Ca 2 调控异常引起的延 迟后除极 DAD 有关 20 这极有可能是 CPVT 患者心律失常的病理机制 心肌细胞储钙蛋白 CASQ2基因突变与常染色体隐性遗传的 CPVT 有关 21 CASQ2基因位于染色体 1p11 p13 3 全长 2 528个核苷酸 共 11个外显子 编码 399 个氨基酸的钙离子结合蛋白 是在心肌细胞中 唯一表达的储钙蛋白 主要参与肌浆网中 Ca 2 的缓冲和储存 受体阻滞剂是所有临床诊断 为 CPVT患者可以选用的预防室性心动过速发 生的药物 22 然而 猝死很有可能是 CPVT 患 者的首发症状 因此 对于那些无症状基因突变 携带者 即使没有室性心律失常史 也应建议其 使用 受体阻滞剂进行预防 对服用 受体阻 滞剂无效或运动试验诱发持续性室性心动过速 者 应该接受 ICD治疗 22 3 2 T i mothy综合征 T i mothy综合征又称为 LQT8 研究发现 T i mothy综合征是由于 L型钙 离子通道基因 CACNA 1c突变所致的多器官异 常及心律失常综合征 23 CACNA 1c基因位于 人类染色体 6q8A 体外试验证明突变基因不仅 改变了 L型钙离子通道电压依赖性失活动力 学 而且显著减缓通道时间依赖性失活 由此导 致 L型钙通道 功能获得 性突变 动作电位平 台期 Ca 2 内向电流增加 而致使 QT 间期延 长 根据突变钙离子通道功能学改变的特点及 分子生物学靶点 L型钙通道阻滞剂应该能抑 制突变钙通道显著增强的内向 Ca 2 流 实验结 果支持上述观点 然而 钙通道阻断剂对治疗 T i mothy综合征的有效性 仍有待于循证医学的 进一步支持 4 结束语 遗传性心律失常是一类以恶性心律失常为 临床表现的疾病 猝死常为首发症状 因此 症 状前诊断对于该类患者的预后具有非常重要的 意义 而临床常规检测手段的应用价值相当局 限 离子通道致病基因的广泛研究给临床工作 者带来了一丝曙光 虽然价格和技术方面的原 因限制了基因检测在临床中的应用 然而 对 于那些有家系或高度怀疑离子通道病的患者 可以利用已知的致病基因进行筛查 以检测出 那些症状前患者及 或 无症状基因突变携带 者 以便进行适当的临床干预 防止致死性事件 的发生 当然 我们也应清醒地看到 目前发现 的离子通道致病基因不能完全解释该类患者的 100 浙江大学学报 医学版 第 3卷 遗传学基础 还有更多的致病基因和更多的突 变位点有待于进一步研究 这些基因不仅包括 上述编码离子通道的基因 也包括那些与离子 通道基因表达及功能修饰有关的 修饰基因 因此 基因检测应用于临床 重要的一步在于发 现未知基因 使所有患者能够检测出遗传缺陷 毫无疑问 随着心律失常遗传学研究的不断深 入 这一问题必将会得到逐步解决 References 1 MARBAN E Cardiac channelopaties J Nature 2002 415 6 213 218 2 WANG Q SHENJ SPLAWSKI I et a l SCN5A mutationsassociated w ithaninheritedcardiac arrhythm ia long QT syndro ma J Cel l 1995 80 5 805 811 3 CRONKLB YEB KAKUT et a l Novel mechanismforsuddeninfant deathsyndroma Persistentlatesodiumcurrentsecondaryto mutations in caveolin 3 J HeartRhythm 2007 4 2 161 166 4 M EDEIROS DOM I NGO A KAKU T TESTER D J et a l SCN4B encoded sodium channel 4 subunit in congenital long QTsyndroma J Circulation 2007 116 2 134 142 5 VATTA M DUMAI NE R VARGHESE G et a l Geneticandbiophysicalbasisofsudden unexplained nocturnal death syndroma SUNDS a disease allelic to Brugada syndro ma J Hu m M ol Genet 2002 11 3 337 345 6 LONDONB M ICHAEL M MEHDI H et a l M utation in glycerol 3 phosphate dehydrogenase 1 like gene GPD1 L decreases cardiac Na current and causes inherited arrhythm ias J Circulation 2007 116 20 2260 2268 7 BRUGADAJ BRUGADAR BRUGADAP Deter m inants of sudden cardiac death in individuals w iththe electrocardiographic pattern of Brugada syndroma and no previous cardiac arrest J Circulation 2003 108 25 3092 3096 8 TAN H L BI NK BOELKENSM T BEZZI NA C R et a l Asodium channel mutation causes isolated cardiac conduction disease J Nature 2001 409 2 1043 1047 9 WANG D W V IS WANATHAN P C BALSER JR eta lClinica lgeneticandbiophysical characterization ofSCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block J Circulation 2002 105 3 341 346 10 GONG Q ZHANG L MOSS A J et a l A splice sitemutation in hERG leads to cryptic splicing in human long QT syndroma J M olCellCardio l 2008 44 1 502 509 11 PAULUSSEN A D G I LISSEN R A ARMSTRONG M et a l Genetic variations of KCNQ1 KCNH2 SCN5A KCNE1 and KCNE2 in drug induced long QT syndro ma patients J M olM ed 2004 82 3 182 188 12 PLASTER N M TAW IL R TRISTAN I FI ROUZI M et a l Mutations in K ir2 1 cause the develop mentalandepisodicelectrical phenotypesof Andersen s syndro ma J Cel l 2001 105 4 511 519 13 BRUGADA R HONG K DUMAI NE R et a l Sudden death associated w ith short QT syndroma linked to mutations in HERG J Circulation 2004 109 1 30 35 14 BELLOCQ C VAN G I NNEKEN A C G BEZZI NA C R et a lM utation in the KCNQ1 gene leading to the shortQT interval syndro ma J Circulation 2004 109 20 2394 2397 15 PR I ORI S G PANDI T S V RI VOLTA I et a l A novel for mof short QTsyndroma SQT3 is caused by a mutation in the KCN J2 gene J Circ Res 2005 96 7 800 807 16 CHEN Y H XU S J BENDAHHOU S et a l KCNQ1 gain of functionmutation in familial atrial fibrill ation J Science 2003 299 1 251 254 17 X I A M Q I NG F JI N S B et a l A kir2 1 gain of functionmutationunderliesfa m iliaratrial fibrillation J Bioche mBiophysRes Comm un 2005 332 5 1012 1019 18 CALLOE K RAVNL S SCHM I TT N et a l Characterizations of a loss of function mutation in the K ir3 4 channel subunit J BBRC 2007 10 364 889 895 19 PR I ORI S G NAPOLI TANOC Cardiacand skeletalmuscle disorders caused by mutations in the intracellularCa2 release channels J J Clin Invest 2005 115 8 2033 2038 101 第 1期 丰明俊 等 离子通道病与遗传性心律失常 20 LI UN COLOMBIB M EMM I M eta l Arrhythmogenesis in catechola m inergic poly mor phic ventricular tachycardia Insights fro m a RyR2 R4496C knock in mouse model J Circ Res 2006 99 3 292 298 21 LAHAT H PRAS E OLENDER T et a l A m issense mutation in a highly conserved region of CASQ2is associated with autosomal recessive catechola m ine inducedpolymorphicventricular tachyc ardia in Bedouin families from Israel J Am JHum G enet 2001 69 6 1378 1384 22 PRI OR I S G NAPOLI TANO C MEMM IM et a l Clinical and molecular characterization of patients w ithcatecholaminergicpoly morphicventricular tachycardia J Circulation 2002 106 1 69 74 23 SPLAW SK I I TI MOTHY K W SHARPE L M et a l Ca V 1 2 calcium channel dysfunction cau