第二章 第一节口服药物的吸收.doc

第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运是重要的生命现象之一，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的各种动态过程中，都与药物透过生物膜有关，因此全面系统地理解生物膜现象非常重要。本节将重点讲述与药物在体内的动态变化相关联的细胞膜结构、药物透过细胞膜的转运机制等问题。物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运（membrane transport）。药物的吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程，口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞膜中均可发生。胃肠道吸收包括胃、小肠、大肠内的药物吸收，其中最为重要的是小肠吸收。药物透过胃肠道上皮细胞进入血液循环，分布到各组织器官，发挥疗效。细胞膜结构与功能、胃肠道的结构与功能、对研究和改善药物的吸收具有重要意义，是提高药物的临床疗效、设计和开发药物新制剂的理论基础。一、生物膜的结构与性质 细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜，细胞膜构成细胞的外壁。细胞膜不仅防御外来物质任意进入细胞内，还可保证细胞内外各种各样的生化反应互不干扰及保证细胞内外化学物质的平衡。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。体内药物的转运都要通过这种具有复杂分子结构与生理功能的生物膜。(一)生物膜的结构与功能构成细胞膜的成分主要是蛋白质和膜脂，也有少量碳水化合物存在，通常是以糖蛋白和糖脂质的形式存在。所有的细胞膜具有共同的基本性质，例如，带有电荷的极性物质几乎都不可能透过细胞膜，只有非极性的化合物可以透过细胞膜。磷脂、糖脂质和胆固醇三种成分构成细胞膜膜脂，其功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。细胞膜的厚度在5 nm8 nm，蛋白质占较大的比例，细胞膜的结构、形态和功能多种多样，取决于膜中物质分子的类型（蛋白质和糖脂质）和排列形式。20世纪70年代，提出了生物膜液态镶嵌模型（fluid mosaic model），如图2-1所示。该模型以脂质双分子层为基本结构，磷脂质与结构蛋白相聚集、形成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质双分子层构成细胞膜的连续主体，蛋白质分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂双分子层中。该模型强调了膜的流动性和不对称性，即膜的结构不是静止的，而是动态的，膜结构中蛋白质的分布是不对称的。细胞膜上含有少量的糖类，主要是寡糖和多糖链，绝大多数存在于细胞膜的外表侧，它们以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合，形成糖脂和糖蛋白。由于脂质能可逆地进行无序(液态)和有序(晶态)的相变过程1，因此脂质的流动性是局部的，并不是整个脂质双分子层都在流动，图2-1生物膜液态镶嵌模型示意图生物膜的主要特性有膜结构的流动性、不对称性及半透性，这些特性与物质转运、细胞分裂、细胞融合、细胞表面受体功能等有密切的关系。膜的半透性指某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过，在很大程度上影响着药物的跨膜转运与吸收。由于膜的液体脂质结构特征，脂溶性药物容易透过，脂溶性很小的药物难以通过。镶嵌在膜内的蛋白质具有不同的结构和功能，能与药物可逆性结合，起到药物载体转运的作用。小分子水溶性药物可经含水小孔吸收。 二、药物的细胞膜转运机制 药物等物质经细胞膜转运时，从其驱动力（driving force）和转运机制上大致可分为被动转运（passive transport）（又称为被动扩散passive diffusion）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）和膜动转运（membrane-mobile transport）。一般情况下，对于细胞膜的脂质双分子层结构，小分子量的脂溶性物质易于透过细胞膜。但对于水溶性物质和大分子物质则难以透过细胞膜，这些物质欲透过细胞膜，必须借助于载体媒介转运和膜动转运方式才有可能透过细胞膜，如图2-2所示。从上述生物膜结构和性质可知，生物膜具有复杂分子结构和生理功能，药物的透膜转运方式呈多样性，见图2-2及表2-1。图2-2 药物经细胞膜转运机制 表2-1 药物膜转运机制及特点转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无（被动）不需要无膜孔转运无（被动）不需要无载体媒介转运促进扩散有（主动）不需要无主动转运有（主动）需要无膜动转运胞饮转运无（被动）需要有吞噬作用无（被动）需要有（一）被动转运被动转运是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。在被动转运过程中，生物膜处于被动状态，对转运没有积极作用。但被动转运的通透屏障是生物膜，膜对该药的屏障作用可影响药物透膜的运行方向和通量。生物膜为脂质双分子层，大部分药物，如多数弱有机弱酸（盐）或弱碱（盐），在体液环境下可部分解离。而非解离型药物因其脂溶性较大，较易通过生物膜。药物透膜量的大小可用扩散通量（diffusion flux）来表示。药物的渗透性（permeability）决定了药物的吸收能力。1.单纯扩散 单纯扩散时，药物的透膜转运受膜两侧浓度差的限制。非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，易透过生物膜，绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都是以被动转运机制通过生物膜的。单纯扩散属于一级速率过程，服从Ficks扩散定律(2-1)和(2-2)。大多数药物都以简单的被动扩散方式通过细胞膜。扩散的驱动力是存在于胃肠道黏膜一边与血液中相比而言较高的药物浓度。依照Ficks扩散定律，药物分子从一个高的药物浓度区域向一个低药物浓度的区域扩散。这一过程属于一级速率过程。 （2-1）式中dC/dt为扩散速度，D为扩散系数，K是油水分配系数，A是扩散表面积。h是膜厚度，CGI为胃肠道中的药物浓度，C为血药浓度，h为膜厚度，D为扩散系数。 在吸收正常的情况下，D、A、K和h都是常数，设透过系数P为： （2-2） 在方程（2-1）中，相较于胃肠道中的药物浓度CGI，血浆中的药物浓度C特别小，可以忽略不计，则方程（2-1）可简化为： （2-3） 即药物的扩散速度等于透过系数与胃肠道药物浓度的乘积。2膜孔转运 被动转运的第二种形式是膜孔转运。胃肠道上皮细胞膜上有0.4 nm1 nm大小的微孔，水溶性小分子药物可以通过这些贯穿细胞膜且充满水的微孔被吸收。分子比微孔小的药物吸收较快，如水、乙醇、尿素、糖类等。大分子药物或者与蛋白质结合的药物不能通过水小孔被吸收。另外，离子所带的电荷也会影响微孔膜的扩散。药物的肾排泄和药物进入肝脏也是遵循这种机制。膜孔中带正电荷的蛋白质或者吸附阳离子，带正电荷而形成的球形静电空间电场排斥阳离子，从而使阴离子易于通过。知识拓展被动转运的特点是：顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运；不需要载体，膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性；扩散过程与细胞代谢无关，故不消耗能量，不受细胞代谢抑制剂的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。 (二)载体媒介转运载体媒介转运，有促进扩散和主动转运两种形式，是指药物借助生物膜上的载体蛋白，透过生物膜被吸收的过程。1. 促进扩散 指物质在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程，又称易化扩散。促进扩散时，药物与细胞膜上的载体蛋白在膜外侧结合，然后通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。因此，有些脂溶性差、水溶性差的药物仍然有较好的透膜吸收。促进扩散因为需要载体的参与，一种载体蛋白只能转运某种结构的物质，且载体蛋白的数量有一定的限度，故具有结构特异和饱和现象。一种物质的促进扩散作用往往会被其结构类似物竞争抑制。促进扩散与被动转运的相同点是都服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快得多。现已知在小肠上皮细胞侧底膜以及红血球、骨骼肌、脂肪细胞和血-脑屏障的面向血液一侧的细胞膜中，单糖类和氨基酸的转运为促进扩散，季铵盐类药物的转运也属于此类转运。知识拓展促进扩散与主动转运一样，属于载体媒介转运(carrier-mediated transport)，需要载体参与。具有载体转运的各种特征：对转运物质有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，也有饱和现象，转运初期的透过量也符合米氏动力学方程，载体转运的速率大大超过被动扩散。不同之处在于：促进扩散不依赖于细胞代谢产生的能量，而且是顺浓度梯度转运。2. 主动转运 药物借助载体或酶促系统的作用从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运称为主动转运（active transport），转运速率可用米氏(Michealis-Menten)方程来描述(图2-3)。主动转运是人体重要的物质转运方式，生物体内一些必需物质如单糖、氨基酸、水溶性维生素、K、Na、I以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都是以主动转运方式通过生物膜。知识拓展主动转运的特点主要有下列几点：逆浓度梯度转运；需要消耗能量，能量主要来源于细胞代谢产生的ATP；需要载体参与；具有结构特异性和部位特异性，如维生素B12的主动转运仅在回肠末端进行，而维生素B2和胆酸仅在小肠的上端才能被吸收；受代谢抑制剂的影响，如氟化物可抑制细胞代谢而影响主动转运过程；同时使用结构类似物能产生竞争性抑制作用；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快。存在于细胞膜上的“药物溢出泵”（drug flux pump），如P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)，可以能量依赖性地将胞内药物泵出胞外，这一过程同样属于主动转运。人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞等，都广泛存在着P-gp。如存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gp能将药物从浆膜侧泵回至黏膜侧，进而进入肠腔排出2，为一种逆吸收方向的主动过程，其结果将导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制P-gp的表达可增加药物的吸收，提高其生物利用度。若药物为P-gp的底物，其透膜转运与P-糖蛋白药泵机制有关。目前已发现多种P-gp的底物药物，如环孢素A、雷帕霉素、依曲康唑、酮康唑、环丙沙星、诺氟沙星、阿霉素、柔红霉素、尼群地平、尼卡地平、氢化可的松、地塞米松、长春新碱等。(三)膜动转运膜动转运是细胞摄取或者释放物质的一种转运形式，指药物摄入细胞或者将胞内物质释出至胞外时必需通过细胞膜主动变形来完成的转运过程。膜动转运与生物膜的流动性特征密切相关。当药物与细胞膜上某些蛋白质有特殊的亲和力时，可附着于细胞膜上，进而细胞膜凹陷并将其吞入胞内，形成小泡（vesicle），包裹药物的小泡逐渐断离细胞膜表面，完成转运过程。膜动转运包括物质向细胞内摄入的入胞作用（endocytosis）和向细胞外释放的出胞作用（exocytosis）（图2-3）。大多数药物的吸收与入胞作用关系不大，但蛋白质和多肽类药物则可通过入胞作用吸收，其他一些重要大分子物质(如脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等)亦可经此途径转运吸收。图2-3 细胞摄取或释放物质的膜动转运药物的转运吸收方式与药物性质和吸收部位生理特征等密切相关。同一种药物可经由一种特定的转运机制吸收，亦可经多种方式进行。对机体而言，多数药物均为外源性有机异物，通常以单纯扩散的被动吸收形式为主。三、胃肠道的结构与功能口服给药方式在临床应用最为广泛，口服给药安全、方便，患者的顺应性（compliance）较好。故口服给药的吸收部位是胃、小肠和大肠，故称为胃肠道（gastrointestinal tract）吸收。胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。了解其结构与功能以及与吸收有关的生理特征(表2-2)，有利于掌握口服药物吸收的规律。表2-2 胃肠道解剖学特征与口服药物吸收3-5部位pH长度（cm）表面积转运时间胃1.03.5小0.5 h3h十二指肠6.57.62030较大6s空肠6.37.3150250很大1.5 h7h回肠7.6200350很大1.5 h7h盲肠/右结肠7.98.090150较小14 h80h左结肠/直肠7.890150较小14 h80h (一)胃胃（stomach）主要由食道入口贲门（cardia）、胃底部、胃体部及与十二指肠连接的出口幽门（pylorus）构成，胃控制内容物向肠管转运。胃壁由黏膜、肌层和浆膜层组成。胃黏膜表面层是圆柱状上皮细胞，黏膜面上分布有无数深度约0.1 nm0.5 nm的胃小窝，是胃腺体的开口部分，与分泌黏液及胃酸有关。成人胃内容积大约有1.2 L1.4 L，每天分泌约2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.40.5的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃酸使人体在空腹时胃内呈pH13的酸性状态。胃上皮细胞的表面有一层保护层，其主要成分为黏多糖。口服药物滞留于胃内时，大部分崩解、分散和溶解。胃黏膜表面没有微绒毛，而且表面积比小肠小很多，因而对多数药物的吸收能力较弱。但根据pH-分配学说，一些弱酸性药物在胃中的吸收良好。(二)小肠小肠（small intestine）全长约5 m，由十二指肠（duodenum）（20 cm30 cm）、空肠（jejunum）和回肠（ileum）组成，直径约4 cm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。在小肠黏膜上有环状皱壁（plica circulares）（高8 mm10 mm，宽3 mm4 mm），表面上有绒毛（villi）（高0.5 mm1.0 mm）绒毛上排列着单层圆柱上皮细胞即绒毛吸收细胞（villi absorption cell），绒毛表面上富集着微绒毛（microvilli），绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的部位。小肠的总表面积约200 m2，这对于人体必需的物质和药物的吸收是非常有利的。微绒毛由肌动蛋白丝（action filament）构成，具有毛刷状的形态，被称为刷状缘膜（brush-border membrance），是药物吸收过程进行的区域。微绒毛的外侧表面覆盖有带负电荷的多糖黏蛋白复合体（glycocalyx）。多糖黏蛋白复合体对于在药物吸收时阻止向细胞侧方向的扩散，形成非搅拌水层有关。另外还可防止存在于刷状缘膜上的Na+/H+向肠道扩散H+逆输送。 近年来，微粒给药