肺炎与优化抗菌治疗策略

肺炎 Pneumonia 指终末气道 肺泡 肺间质的炎症 可由病原微生物 理化 免疫损伤 过敏及药物所致 细菌性肺炎是最常见的肺炎 流行病学 20世纪90年代欧美 CAP 12 1000人 年HAP 5 10 1000住院患者 年病死率 门诊 1 5 住院12 ICU40 流行病学 人口老龄化 吸烟 伴有基础疾病和免疫功能低下有关 如COPD 心衰 肿瘤 糖尿病 AIDS 免疫抑制剂 器官移植 流行病学 病原体变迁 病原学诊断困难 定植 感染 合格痰 PSB BALF TBLB 经皮肺活检 流行病学 不合理使用抗生素 附加损害 选择性压力 耐药菌 G MRSA MRCNS PRP VRE G ESBL AmPC SSBL Collateraldamage 附加损害 附带损害 正常定植 菌群是人类所必须 抗菌药物杀致病菌的同时 也对 正常的益生菌群 造成 Collateraldamage 在胃肠这个特殊的微生态环境 micro habitaie 内寄居着400 500种微生物 其中包括细菌 真菌和原生动物 这些微生物的总质量约为1Kg 其体积相当于1个人的肝脏 其数量为1014个 而人体自身的细胞只有1013个 指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应 包括 筛选出耐药菌株 中长期附加损害 且促进定植以及增加感染菌株致病能力 斩不尽杀不绝耐药 AAC 近期附加损害 筛选高致病性难辨梭状芽孢杆菌 其他致病菌株包括葡萄球菌 沙门氏菌 真菌等 污染环境 在病区内快速传播 抗生素选择性压力 耐药菌株过度繁殖 病因 发病机制和病理 隆凸以下无菌 CAP 空气吸入 血流播散 邻近蔓延 上呼吸道定植菌误吸 病因 发病机制和病理 HAP 误吸胃肠道定植菌 胃食管反流 纵向移位 横向移位 人工气道吸入环境中致病菌 分类 一 解剖分类 大叶性 肺泡性 肺实质炎症 X 肺叶或肺段的实变阴影 小叶性 支气管性 管腔分泌物 闻及湿罗音 无实变体征 X 沿肺纹理分布的不规则斑片状阴影 分类 二 病因分类 细菌性肺炎非典型病原体所致肺炎病毒性肺炎真菌性肺炎其他病原体所致肺炎理化因素所致肺炎 分类 三 患病环境分类 有利于指导经验治疗CAP 指院外感染肺炎 包括有明确潜伏期 入院后平均潜伏期内发病的肺炎 诊断依据 新出现的咳嗽 咳痰或原有呼吸道症状加重 并出现脓性痰 伴或不伴胸痛 发热 肺实变体征 或 湿性罗音 WBC 10 109 L或 4 109 L 伴或不伴核左移 胸部X 片状 斑片状浸润影或间质性改变 伴或不伴胸腔积液 诊断依据 以上1 4任何一项 5 并除外肺TB 肺肿瘤 非感染性肺间质病 肺水肿 肺不张 肺栓塞 肺嗜酸细胞浸润 肺血管炎等可建立临床诊断 常见病原体 肺链 流感嗜血 卡他莫拉菌 非典型病原体 金葡菌 MSSA 甲氧西林敏感金葡菌 MRSA 耐甲氧西林金葡菌 CA MRSA 社区相关性MRSA HA MRSA 医疗保健相关性MRSA SA 金葡菌 Friclkin认为CA MRSA应为 在门诊或48h以内分离的MRSA 1年内无住院或长期护理院内医疗机构接触史 无外科手术及透析史 无长期留置导管或人工医疗装置 无MRSA菌株分离史 社区相关性MRSA CA MRSA 多携带sccmec 型基因 一般只对 内酰胺类耐药 产生潘顿 瓦伦丁杀白细胞素 PVL 感染者都为既往健康年青人 引起皮肤脓肿及坏死性肺炎 分类 三 患病环境分类 HAP 入院时不存在 也不处于潜伏期 而于入院48h后在院内发生 诊断与CAP相同 无感染高危因素患者的常见病原体为肺链 流感嗜血杆菌 金葡菌 大肠 肺克等 有感染高危因素为金葡菌 铜绿 肠杆菌属 肺克 非发酵菌等 医疗保健相关MRSA HA MRSA 住院48h者才证实 且曾在过去一年内有住院 手术 透析或曾长期住养老院 持续置留导管或人工医疗装置 曾经培养出MRSA 有高危因素 引起坏死性肺炎 TSS 坏死性筋膜炎 仅对万古等少数抗生素敏感 分类 三 患病环境分类 HCAP 指的是具有以下特点的肺炎患者 本次感染前90天内因急性病住院治疗 且住院时间超过2天者 住在养老院和康复机构中者 本次感染前30天内接受过静脉抗生素治疗 化疗或伤口护理者 到医院或透析门诊定期接受血液透析者 诊断与鉴别诊断 诊断程序包括 一 确定肺炎的诊断二 评估严重程度三 确定病原体 一 确定肺炎的诊断 呼吸道感染虽然有咳嗽 咳痰 发热 但各有特点 上下呼吸道感染无肺实质浸润 胸片可鉴别 为提高临床诊断的特异性 Pugin等提出临床肺炎评分 CPIS 这是一种结合症状 影像学 生理学和细菌学的综合性评分系统 CPIS超过6分即诊断HAP CPIS评分 注 FiO2 吸气氧浓度 遗憾的是CPIS的敏感性 77 和特异性 42 并不令人满意 但CPIS可用在动态监测上 如果低度怀疑VAP者 经抗生素治疗3天后CPIS仍很低 可以比较安全的停用抗生素 抗生素治疗是否可以改善AECOPD预后 Anthonisen认为 如满足3项主要临床标准 呼吸困难加重 痰量增加 脓性痰 中2项 Anthonisen 型 80 的AECOPD会从抗生素治疗中获益 而满足全部3项者 Anthonisen 型 抗生素治疗获益最大 可缩短急性发作的天数 加快肺功能恢复的速度 具备气急加重 痰量增加 脓痰增加三个症状之一的Anthonisen 型加重者一般不需抗感染治疗 对AECOPD患者选择哪种抗生素 现有研究证明 不同严重程度的AECOPD 致病菌种类不同 随着肺功能的下降 以第1秒钟用力呼气容积 FEV1 表示 AECOPD的致病菌从肺炎链球菌向流感嗜血杆菌 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌转化 总之 细菌感染确实在AECOPD中起了重要作用 如何才能更经济 更有效地使用抗生素治疗AECOPD时的细菌感染 首先 要判断哪些患者最有可能从抗生素治疗中获益 可以借鉴Anthonisen标准 年龄大于55岁 肺功能差 FEV1占预计值的百分比 50 AECOPD次数多的可能更需要抗生素治疗 肺炎需与下列疾病鉴别 肺结核肺癌急性肺脓疡肺血栓栓塞症非感染性肺部浸润 二 评估严重程度 有下列危险因素会增加肺炎的严重程度和死亡危险 一 病史 年龄 65岁 存在基础疾病或相关因素 COPD 糖尿病 慢性心 肾功能不全 慢性肝病 一年内住过院 误吸 神志异常 脾切除术后 长期嗜酒或营养不良 二 体征 呼吸 30次 分 P 120次 分 BP 90 60mmHg 体温 40 或 35 意识障碍存在肺外感染 三 实验室和影像学异常 WBC 20 109 L或 4 109 L 或中性粒细胞计数 1 109 L PaO2 60mmHg PaO2 FiO2 300mmHg 或PaCO2 50mmHg Cr 106umol L或NPN 7 1mmol L 血Hgb 90g L 血浆白蛋白 25g L Sepsis或DIC的证据 如血培养阳性 代酸 PT延长 血小板 胸片累及一个肺叶以上 空洞 病灶迅速扩散或出现胸腔积液 我国制定重症肺炎标准 意识障碍 呼吸频率 30次 分 PaO2 60mmHg PaO2 FiO2 300mmHg 需机械通气 BP 90 60mmHg 我国制定重症肺炎标准 胸片 双侧或多肺叶受累 或入院48h内病变扩大 50 少尿 尿量 20ml h 或 80ml 4h 或急肾衰 需透析治疗 InfectionNoInfecfion SIRS Sepsis Seversepsis Septicsock MODS 三 确定病原体 采集呼吸道标本时尽可能在抗生素应用前 避免污染 及时送检 一 痰 2h内送检 合格痰 涂片G染色与培养结合分析 每低倍视野鳞状上皮细胞 10个 WBC 25个 为 合格 痰 痰定量培养 107cfu ml 是肺炎致病菌 104cfu ml则为污染菌 介于两者之间 建议重复痰培养 如连续105 106cfu ml两次以上 也可认为是致病菌 痰半定量培养 104cfu ml 极少量 105cfu ml 少量 106cfu ml 中量 107cfu ml 多量 二 经纤支镜或人工气道吸引 受口咽部细菌污染机会较咳痰为少 如 105cfu ml可认为感染菌 三 PSB 103cfu ml 四 BAL 104cfu ml 防污BAL 103cfu ml 五 经皮细针抽吸 敏感性 特异性好 但是创伤性检查 血 痰相同细菌可确定为肺炎的病原体 如仅血培养阳性 不能用其他原因解释 如腹腔感染 导管相关性感染 血培养的细菌也可以是肺炎病原菌 胸腔积液培养菌可认为是肺炎致病菌 由于血 胸水采集均经皮肤 故其结果需排除皮肤细菌污染 六 血和胸水培养 治疗 抗感染是主要环节细菌性肺炎抗菌治疗 经验治疗目标治疗 抗病原体治疗 经验治疗 根据本地区 本单位肺炎病原体流行病学资料 根据年龄 有无基础疾病 是否有误吸 90天前住院史 本次是否住ICU 住院时间长短 肺炎严重程度 抗生素治疗史等判断有无MDR感染的危险 经验治疗 如属早期HAP 住院4天内发生 通常由敏感菌引起 预后好 晚期HAP 5天或5天以后发生肺炎 致病菌常是MDR甚为泛耐药菌 目标治疗 根据培养药敏结果选用抗生素 CAP 青壮年 无基础病 大环内酯类 青霉素类 第一代头孢 喹诺酮类 CAP 老年人 有基础病 二 三代头孢 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂和喹诺酮类 可联合大环内酯类或氨基糖苷类 HAP HCAP 二 三代头孢 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 喹诺酮类或碳青霉烯类 SHAP或SCAP 通常由耐药菌感染 MRSA MRCNS VRE PRP ESBL AmPC等 注意 我们治疗的是感染而不是定植 对培养结果要结合临床进行分析 优化抗菌治疗 并没有确切定义 既往的合理用药原则已不能满足现在抗菌治疗要求 如何更有效治疗感染 同时还能减少耐药 优化治疗原则为此提供一条捷径 优化抗菌治疗是一种理念和境界 主要涉及 一是针对具体患者如何实施个体化治疗以提高初始治疗成功率 二是如何通过优化抗菌治疗减缓耐药性发生和发展 治疗策略 优化抗菌治疗 猛击治疗 早期 足量 强力抗菌 联合用药 黄金6小时 白银24小时 降阶梯治疗 经验治疗用广谱 有药敏结果可针对性换用窄谱抗生素 转化治疗 从静脉向口服的序贯治疗 短程治疗 除铜绿等非发酵菌外治疗8天和15天病死率 复发率没有差别 复发时MDR显著 优化抗菌药物管理 指南限制处方有计划改变抗菌药物的使用 替换 干预 有计划改变抗菌药物的使用 轮换 联合用药 一 一般情况只需单用 1 轻症 中度感染者 局灶感染者2 药敏试验证实的敏感药物 联合用药 一 一般情况只需单用 3 明显诱酶药物单用 如头孢西丁 泰能 克拉维酸联合制剂4 泰能 美平 马斯平 舒普深 特治星 五大巨头 二 联合用药一般只需二联 其应用指针 1 严重感染 2 不明病原的重型感染 3 混合感染 4 避免耐药和毒副反应 三 联合用药技巧 1 磷霉素的联用 打时间差 磷干扰细胞壁合成 有利其它抗生素进入 先给磷1h后再给其他 此时杀菌效果最强 PAE最长 磷霉素现已由人工合成方法获取不同于任何其他抗菌药 是一个具有独特化学结构的品种在国外应用广泛 被给予很高的评价在某些方面磷霉素具有其他抗菌药物无法比拟的优势 药动学 血浆蛋白结合率很低 5 在组织 体液中分布广泛 组织浓度以肾为最高 其次为心 肺 肝等器官 在胎儿循环 胆汁 乳汁 骨髓及脓液中也有相当浓度 并可进入胸水 腹水 淋巴液 支气管分泌物和眼房水中 亦可透过血液 脑脊髓屏障 脑膜有炎症时脑脊液药物浓度可达血药浓度的50 以上 在体内不降解 口服后以原形由尿以及粪便中排出 注射后24h内给药量的90 左右从尿中排出 药效学 磷霉素干扰细菌细胞壁粘肽合成的早期 阻抑了粘肽合成的第一步 是广谱杀菌性抗菌药 本品对葡萄球菌 大肠杆菌 志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性 对铜绿假单胞菌 变形杆菌 产气杆菌 肺炎杆菌以及链球菌属 肺炎球菌和部分厌氧菌等也具有一定活性 但其作用弱于青霉素类和头孢菌素类抗生素 渗透性强分布广磷霉素与其他抗菌药相比 很大不同点是其在体内渗透性强 分布广泛 可用于多种部位感染 耐酶性和细菌耐药性磷霉素结构在体内稳定不变化 灭活酶对其作用甚微 其他耐药机制如细菌外膜通透性改变及增加外排等 又由于本品分子小 渗透性强等特性 对其影响也不大 药物在体内的降解磷霉素分子结构体内稳定性高 成分不降解 以原形药主要经肾由尿中排出 故本品对用药患者机体影响小 安全性大 交叉耐药及与其他抗菌药联用磷霉素的无交叉耐药性有赖于其独特化学结构与抗菌机制特异 与其他抗菌药联用呈现协同作用 如 体外实验将本品与多种 内酰胺类 氨基糖苷类 喹诺酮类等抗菌药物联用 对铜绿假单胞菌临床分离菌株呈现很好的协同作用 使体外抗菌活性较各药单用时增加数倍至数十倍 如头孢哌酮与头孢他啶单用和与磷霉素联用 其MIC值分别由100降至3 13 mg L 1 与由12 5降至0 3 mg L 1 6株耐青霉素肺炎球菌 PRP 在4倍MIC头孢噻肟作用5h后 仅1株被杀灭 但与磷霉素联用 仅2倍MIC的头孢噻肟即杀灭了3株 在对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 实验中 磷霉素与头孢哌酮 舒巴坦及与亚胺培南 西司他丁联用 被联用药对MRSA的MIC80前者由64mg L 1降到8mg L 1 后者由64mg L 1降至4mg L 1 呈现出强大的联合用药协同作用 体内保护性效果将磷霉素与 内酰胺类抗生素联用 对MRSA感染小鼠进行保护作用实验结果表明 联用后的保护作用增强 联用的ED50较单用减少数十倍 对肾小管溶酶体膜有稳定作用降低肾毒性毒性大的两性霉素B是通过促进肾小管膜的离子通透性使上皮细胞剥离而致肾毒性 磷霉素则可能通膜稳定作用影响离子的透过而降低前者的毒性 对人体免疫细胞的调节作用磷霉素对人和动物的淋巴细胞 单核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞等具有免疫调节作用 此外还有抗无菌性炎症和抗过敏作用 研究提示磷霉素抑制嗜酸粒细胞与炎症细胞向病灶游走而发挥抗炎效果 故认为本品对炎症性细胞因子和趋化因子的产生有抑制作用 是在细胞因子产生的水平上发挥抗炎作用 磷霉素除固有的抗菌作用外 还抑制由于抗IgE抗体引起的嗜碱粒细胞的组胺释放与脱颗粒等抗过敏反应效用 重度感染时的使用 本品虽属广谱杀菌性抗菌药 但抗菌活性弱于 内酰胺类及糖肽类抗生素 故单用时以轻中度以下感染为妥 而中度以上尤其是重度感染应采用本品与其他抗菌药联用 如 对MRSA感染败血症 本品与 去甲 万古霉素联用 不仅提高抗菌疗效 缩短疗程 减少或延缓耐药菌产生 降低联用药物的剂量 还可减轻后者的毒性与不良反应 三 联合用药技巧 2 内酰胺类 氨基糖苷类或 喹诺酮类3 快效杀菌剂与快效抑菌剂 内酰胺类 大环内脂类 1 前者大剂量 后者小剂量 2 前者先用 后者后用 四 错误联合 1 两者有相同的毒性2 两者抗菌谱等同3 两者作用于细菌同一靶位 过去认为双 内酰胺类联合因为作用靶位相同 青霉素结合蛋白 会产生拮抗作用 但现在研究表明不一定都拮抗 也可以有协同作用 取决于特定的药物 如哌拉西林或头孢吡肟联合氨曲南便有某些协同作用 氨曲南取代氨基糖苷类特别适用于老年人和肾功能损害患者 大环内酯类与氯霉素 林可霉素都是作用于核糖体50s亚基 联合使用会因竞争靶位而出现拮抗 碳青霉烯类为强力的酶诱导剂 因产酶而使 内酰胺类药物灭活 故不能联合头孢菌素和青霉素类 美罗培南与环丙沙星可以具有共同的外排泵耐药机制 二者不应联合使用 抗菌药物联合应用需要注意的几点 扩大覆盖 不是 大包抄 联合治疗的一个重要目的是扩大覆盖 以避免经验性治疗覆盖不足影响预后 这是在病原学诊断不明情况下的无奈选择 一般说根据某种感染常见病原谱分布的前2 3位致病菌加以覆盖即可 不要企图广布 天罗地网 有人在重症感染特别是器官移植受者将抗菌药 抗G 和G 抗真菌药 抗病毒药甚至抗结核药联用 全方位出击 这是错误的 合理和足够覆盖的关键是综合知识和经验 善作判断 警惕毒副作用增加 有相同毒副作用的药物如氨基糖苷类和万古霉素不要联合 内酰胺类联合氨基糖苷类方案中后者应用5 7d即可 延长使用不会进一步提高疗效 徒然增加不良反应 联合用药亦可能增加二重感染 应予警惕 做到 真正联合 而非 虚假联合 真正联合 必须是敏感药物的联合 选择药物应当参考当地耐药监测资料 分离病株的药敏资料和抗菌药物治疗史 凡病人近3个月内按正规疗程使用过的抗菌药物都应尽可能避免再用 联合方案需要调整时应注意保持方案的完整性 即整体更换 而不是替换其中一种药物 除非有肯定依据可以单一换药 一个联合方案无效 很可能是二者都耐药 更换其中一种 则实际变成单药治疗 看似联合 实质只是 虚假联合 非但不能保证疗效 而且可能增加不良反应和医疗费用 最初经验治疗是否联用万古以针对MRSA 有研究认为 下呼吸道标本涂片发现G 球菌与培养分离到MRSA之间的高度一致 因而主张在涂片发现G 球菌 最初经验性治疗即应当联用万古霉素 涂片和培养应互相印证 如涂片发现形态典型的苛养菌 肺链 流感嗜血 即使培养阴性 仍有重要诊断意义 相反 如培养GNB生长而涂片不能发现细菌 则提示浓度很低 这种GNB培养阳性结果大多没临床意义 抗生素治疗原则 既要到位 又不要越位 运用抗菌药物的PK PD原理指导临床用药 浓度依赖型 氨基糖苷类 氟喹诺酮类时间依赖型 内酰胺类 大环内酯类T MIC 血药浓度超过MIC持续时间与两次给药的百分比 MIC无效 无突变MSW疗效可 易突变 MPC疗效佳 无突变 PK PD AUC MICT MIC 抗生素血药浓度 MSW 突变选择窗 MPC 防突变浓度 MIC 时间 青霉素剂量给的很高但仅每天1 2次 这不符合PK PD原理 因青半衰期为0 5h 需q6h q4h 才能