床流行病学.doc

疾病的流行强度1.散发（sporadic ）是指某病的发病率呈历年的一般水平，各病例间在发病时间和地点方面无明显联系，表现为散在发生。确定散发应参照当地前3 年该病的发病率水平而定，在未明显超过既往一般水平时即可称为散发。2.暴发outbreak ）是指在一个局部地区或集体单位中，短时间内突然有很多相同的病人出现，这些人多有相同的传染源或传播途径。3.流行（epidemic ）是指一个地区某病发病率明显超过历年的散发发病率水平。说明存在促进发病率升高的因素，应引起注意。流行的判定应根据不同病种、不同时期、不同历史情况进行。4.大流行（pandemic ）是指疾病蔓延迅速，涉及地域广，其发病率水平超过该地区一定历史条件下的流行水平且跨越国界、洲界。如流行性感冒、霍乱在历史上曾发生过多次世界性大流行。当前艾滋病、甲型HINI 流感的流行也是呈全球性的。传染病呈散发状态的常见原因有：1.该病因在当地常年流行或因预防接种的结果使人群维持一定的免疫水平。2.一些以隐性感染为主的传染病，可呈现散发。如脊髓灰质炎、乙型脑炎等。3.一些传播机制不容易实现的传染病也可呈现散发。4.某些长潜伏期传染病也易呈现散发，如麻风病。疾病分布的描述借助于各种频率指标，通过图表和文字可描述疾病在不同的时间、不同的地区和不同的人群中的分布规律，是描述性流行病学（descriptive epidemiology ）的重要内容。人群可依据不同的特征来分组，如年龄、性别、职业、种族、民族、婚姻状况等。不同特征人群的行为和环境暴露不同，其疾病的分布可能不同。研究疾病的人群分布有助于探讨流行因素和致病原因。疾病分布的形式1.人群分布特征1年龄 一般可分为儿童多发、青壮年多发、老年人多发以及各年龄组无明显差别四种情况。年龄分布一般与下列因素有关：宿主免疫力；感染机会；疾病潜伏期；预防措施。2性别 一般分为男性多见、女性多见、二者无明显差别三种。与其分布有关的因素主要为男女性本身遗传和生理因素，以及接触病因的机会。3职业 主要与接触致病因子的机会多少有关，反映了劳动条件、劳动者所处的社会经济地位和卫生文化水平，以及劳动强度和精神紧张程度。4民族 反映了不同民族、种族的遗传因素、社会经济状况、风俗习惯、地理环境、医疗卫生质量和水平。2.时间分布特征1短期波动 含义与爆发相似，区别在于爆发常用于少量人群，而短期波动常用于较大数量的人群。短期波动多是因为人群中大多数人在短时间内接触或暴露于同一致病因素所致。2季节性 疾病每年在一定季节内呈现发病率升高的现象。可分为三种情况：严格季节性、明显季节性、无明显季节性。导致季节性升高的原因可从几个方面讨论：病原体情况、野生动物生活习性、人类易感性、劳动、生活情况，接触病原因子的机会。3周期性 疾病发生频率经过一个相当规律的时间间隔，呈现规律性变动的状况。常见原因：存在传染源和足够数量的易感人群的大中城市；传播机制容易实现；病后可形成稳固的病后免疫；易感者积累的速度；病原体变异的速度。4长期趋势（长期变异、长期变动） 在一个相当长的时间内（可为几年或几十年），观察探讨疾病的临床表现、发病率、死亡率的变化或它们同时发生的变化情况。长期变异的原因主要有：病因发生变化；抗原变异；诊治条件和能力的改变；人口资料的变化；登记报告制度改变。3.地区分布特征 1疾病在国家间分布 只发生于世界某些地区，或全世界均可发生，但在不同地区的分布不一，各有特点。2国家内的分布 疾病在国内的分布也有差别，主要与各地区不同的气候、地理特征，以及生活、饮食习惯有关。3疾病的城乡分布 城市多见：呼吸道疾病和某些传染病；农村多见：肠道传染病、地方病、虫媒传染病及自然疫源性疾病。4地方性分布 某些疾病常存在于某一地区或某一人群，无需从外地输入。 判断疾病是否与地方环境有关的标准1居住在当地的各人群组，该病的发病率均高，并可随年龄的增长而上升 2在其他地区居住的相似人群组，该病的发病率低甚至不发病 3迁入该地的健康人在当地居住一定时间后可发病，其发病率同当地居民相似 4自该地区迁出的居民，经一定时间后该病发病率可下降，患者症状减轻或呈自愈趋势 5当地对该病易感的动物也可发生类似疾病形成周期性的原因：1该病的传播机制容易实现，只要有足量的易感者便可迅速传播 2该类疾病病后可形成较为牢固的免疫力，流行后人群免疫力水平持续的时间长短决定该疾病流行的间隔时间 3新生儿的增加，易感者的累积的速度也决定着流行的间隔时间 4病原体的变异及变异的速度判断地方性疾病的分类自然地方性疾病，指某些传染病受自然因素的影响，仅存在于一定地区，而不见于其他地区。自然疫源性疾病，在自然地方性疾病中有些以野生动物为传染源的传染病，其病原体在一定的自然环境中，无需人类参与，而能在特定的节肢动物和野生动物宿主之间长期生存繁殖，世代延续，偶可涉及于人。地方病，指非传染病中有些疾病由于其致病因子等因素的分布有一定的地区性而呈现严格的地方性。判断地方性疾病的依据：该病在当地居住各人群组中的发病率均高，并可随着年龄的增长而上升；在其他地区居住的相似的人群组，该病的发病率均低，甚至于不发病；外来的健康人，到达当地一定时间后发病，其发病率和当地居民相似；迁出该地区的居民，该病发病率下降，患者症状减轻或呈自愈趋向；当地对该病易感的动物，可能发生类似疾病。描述性研究（描述流行病学）是指根据日常记录资科或通过特殊调查得到的资科，按照不同地区，不同时间及不同人群特征分组，对某一个社区人群疾病或健康状态的分布情况进行简单描述。在现场流行病学调查中，当发生急性传染病爆发或出现食物中毒案例时，为了尽快控制流行以保障人民的生命健康，往往先依据对病例分布描述得出的初步结论，迅速提出应急控制措施描述性研究的目的1.描述疾病或健康状况的三间分布情况，从而发现高危人群及防制的重点疾病，为疾病的防制提供依据。2.描述某些因素与疾病或健康状况之间的关联，以逐步建立病因假设。3.为评价防制措施及其效果提供有价值的信息。4.为疾病的监测或其他类型流行病学研究提供基础。横断面研究设计与实施横断面研究（现状调查）（Cross-sectional study ）是在一个特定的时间内，即在某一时点或短时间内，通过普查或抽样调查的方法，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内的疾病分布以及观察某些因素与疾病之间的关系。由于它描述疾病的指标主要是患病率，因此也称为患病率研究（prevalence study ）。横断面研究的特点1.观察性研究 横断面研究不同于实验性流行病学研究，它直接调查收集客观存在的实际情况.2.无事先设立的对照组 横断面研究不同于分析性流行病学研究，它事先无需专门设立对照组，但在资料整理分析中可自然形成对照。3.只反映某一特定时间人群的疾病与暴露情况4.疾病与暴露同时存在横断面研究的目的与用途1.描述疾病的三间分布情况2.描述某些因素与疾病的关联，提出病因假设3.评价防制措施的效果4.早期发现和及时治疗病例5.疾病监测或其他类型流行疾病学研究提供基础6.其他：卫生服务研究、卫生及健康水平调查横断面研究的种类1.普查（census )是指在特定的时间内，对某二特定人群中的每一个成员进行的调查或检查。普查的目的分类：为了早期发现和及时治疗病例，如对一定年龄范围内的女性进行阴道涂片检查，以早期发现宫颈癌患者，并给予及时治疗；为了制定人体某些指标的正常值，如制定血红蛋白、血糖或血压等生理生化指标的正常值范围；为了了解某人群的健康状况及其影响因素，如了解某特定人群中高血压的患病率，了解儿童生长发育或营养状况等。普查的优点：能发现普查人群中的全部病例，以便给予及时治疗；不存在抽样误差；可同时观察多个因素与多种疾病；无医德问题；可同时进行医学科普知识宣传。普查的缺点：不适用于患病率低和检查方法复杂的疾病调查；由于普查对象多，难免出现漏查、漏诊和误诊；由于工作量大，工作人员多，很难进行深人细致的调查，调查质量不易控制。2.抽样调查是指从全体被研究对象中，按照一定的方法抽取一部分对象作为代表进行调查分析，以此推论全体被研究对象状况的一种调查。抽样调查的优点：较普查节省人力、物力和时间；工作量小扩调查工作易细致。抽样调查的缺点：调查设计、实施和资料分析比较复杂；重复和遗漏不易发现；不适用于变异过大的资料（包括人群、疾病等）；不适用于发病率很低或所需样本超过总体75 的情况。横断面研究设计的主要内容。横断面研究设计的研究目的是研究设计的核心和关键，它决定了研究设计的其他内容。因此，研究设计时应明确：此项研究要回答或解决什么问题？研究的意义是什么？横断面研究设计的研究方法目前在流行病学中所使用的抽样方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样和多级抽样，后三种方法较常用。（抽样方法的比较）1.单纯随机抽样先对所有研究对象进行编号排序，再用随机数字表或抽签、摸球、电子计算机抽取等方法进行抽样。2.系统抽样随机地确定一个抽样起点，按照一定的顺序，机械地每隔一定数量的单位抽取一个单位，组成样本。例如，要从1000 户中抽取10 做样3.分层抽样先按研究对象的某种特征（如性别、年龄、职业、教育程度等）将总体分为若干层，再在每层内进行随机抽样，组成样本。4.整群抽样先从研究人群总体中直接抽出若干群体（如村、班级、车间、居委会等）作为观察单位组成样本，然后对每个被抽取群体中的所有成员进行调查。5.多级抽样这是大规模调查时常用的一种抽样方法，实质上是上述几种抽样方法的综合运用。3-横断面研究设计的研究对象应根据不同的研究目的选择不同的研究对象。目标人群及其来源; 样本大小样本大小主要取决于三个因素：预期患病率或阳性率高，则样本可以小些；抽样指标的变异程度越大，则样本量越大；对调查结果精确度的要求高，即容许误差小，则样本要大些。4-横断面研究设计的资料收集1.利用现成记录和统计资料2.通过调查表收集资料：调查表的设计原则：项目完全，该有的项目一个不少；不过于繁琐，不该有的项目一个不多；文字表达准确、简单、易懂、易回答。调查表的类型：开放式问卷；封闭式问卷；复合式问卷。3.调查表的结构：包括四个部分。导语及填写说明：向调查对象解释该项调查的一般项目：调查的主要内容：调查者项目：4.通过预调查完善调查表5.调查员进行培训横断面研究的常见偏倚及其控制1.选择偏倚（selection bias ）是指在选择研究对象过程中所产生的偏倚，包括： 选择性偏倚在调查过程中，被抽中的调查对象没有找到，而随便找了其他人代替，从而可能破坏了调查对象的同质性。无应答偏倚调查对象不合作或因种种原因不能或不愿意参加，从而降低了应答率，以后亦未补查。幸存者偏倚在横断面研究中，调查对象均为幸存者，无法调查死亡者，因此不能概括某病的实际现况，带有一定的局限性和片面性。2.信息偏倚（information bias ）是指在收集资料过程中所产生的各种偏倚，使所获得的资料缺乏真实性或可靠性，包括调查对象的报告或回忆偏倚和调查员偏倚。调查对象的报告或回忆偏倚;调查员偏倚3.测量偏倚横断面研究的优点1.横断面研究所需时间短，花费少，比较容易实施。2.横断面研究可以弥补常规报告资料的不足。3.横断面研究的样本来自一般人群，而不是到医院就诊的患者，研究结果有较强的推广意义。4.横断面研究可以一次观察多种疾病状况及多种相关暴露因素。5.横断面研究的调查群体内有自然形成的同期对照组，使结果具有可比性。横断面研究的局限性1.横断面研究调查时疾病与暴露同时存在，不能直接估计某种致病因素和某病的确切因果联系。2.横断面研究只能得到患病率资料，而不能获得发病率资料。3.横断面研究只适用于所涉及的暴露因素不易发生变化的情况如血型、基因型等是不易变化的因素。4.横断面研究适用于病程长的慢性病研究5.横断面研究要求调查在短时间内完成调查时间一般不宜超过一个月病例对照研究及其评价病例对照研究为选择一组患所研究疾病的病人与一组无此病的对照，调查其发病前对某个因素的暴露状况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个因素的关系。暴露是指研究对象曾经接触过某些因素、或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态均为暴露因素。暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的，可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的。病例对照研究的用途探索疾病的病因，检验病因假设；探讨影响疾病预后的因素研究药物有害作用病例对照研究的研究对象1.病例的选择1.原则病例必须严格符合诊断标准；所选择的病例应有一定的代表性；被选择的病例还必须具有暴露于研究因素的可能性。2.病例来源：病例的来源一般有两类。来自一般人群；来自医院3.病例类型：病例可分为新发病例、现患病例和死亡病例三类。新发病例；现患病例；死亡病例2.对照的选择1.原则对照应来自产生病例的人群，即对照若发病则可能成为病例，而每一病例在未发生疾病以前可以作为合格的对照；对照与病例之间应具有良好的可比性，即对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面应与病例基本一致；对照必须明确排除患有所研究的疾病以及与研究因素或研究疾病有关的其他疾病。2.对照的来源来自一般人群；来自产生病例的医院；来自病人邻居、同事或亲属：3.病例与对照的匹配 匹配（matching ) 是指在选择研究对象时，通过一些限制条件，使对照和病例在某些特征或混杂因素上保持一致。其目的主要是提高研究效率，同时增强了对照与病例的可比性，在一定程度上有利于对混杂因素的控制。匹配可分为成组匹配和个体匹配。1.成组匹配：也称频数匹配（frequency matching ）选取一组病例后，了解其中所需匹配的因素的分布与构成，然后选取对照组，并使对照组中所需匹配的因素的分布与构成同病例组一致，如两组中的性别比、年龄构成等。2.个体匹配：以病例和对照个体为单位进行匹配，匹配时，使对照与病例之间除研究因素以外的其他因素相一致。对照与病例的比较方法：成组比较法、匹配法匹配因素应是研究因素以外的需要控制的混杂因素（confounding factor ) ，如性别、年龄、民族、职业等，这些因素常常既与研究疾病有因果关联，又与某些需研究的暴露因素有关，这些因素的存在常歪曲暴露因素与疾病的关联，从而导致混杂偏倚（confounding bias )如果将不起混杂作用的因素加以匹配，或因匹配因素过多，使未进行匹配的研究因素趋于一致，从而掩盖了该因素的作用，这种现象称为匹配过头。为避免匹配过头对匹配因素应根据研究目的慎重选择。计算并比较暴露率：首先比较病例与对照的暴露比例是否有差异，若存在统计学上的显著性差异，可认为暴露与疾病之间有联系，进一步估计联系的强度。病例组暴露率=a/(a+b)对照组暴露率=b/(b+d)计算暴露与疾病的联系强度：只能用比值比（odds ratio）比值比OR 即为病例组和对照的暴露比值之比，即：OR=ad/bc常见的信息偏倚1.回忆偏倚由于个人对暴露史或既往史回忆的准确性和完整性存在系统误差而引起的偏倚。2.调查偏倚混杂偏倚及其控制当探讨研究因素与某种疾病的关系时，某个既与疾病有关联又与暴露有关联的因素可能会歪曲研究因素与研究疾病之间的关系，就会产生混杂偏倚（confounding bias ）。病例对照研究中常见偏倚种类：1选择偏倚：伯格森偏倚2信息偏倚：回忆偏倚3混杂偏倚病例对照研究的优点1.特别适用于罕见病的研究，有时甚至是研究罕见病病因的唯一可行的方法。2.适用于有较长潜伏期的慢性疾病的病因研究，研究周期短。3.容易组织和实施，省力省钱省时。4.医德问题相对少，对病人无危害，尤其适用于对药物毒副作用的研究。5.可同时调查多种因素与一种疾病的关系，尤其适用于病因未明疾病的病因探索。病例对照研究的局限性1.不适用于研究人群中暴露比例很低的因素。2.易产生各种偏倚，尤其是选择偏倚；对于回顾性收集既往暴露资料，回忆偏倚常不可避免。3.不能确定人群中疾病的发病率，只能用（艰值估计尺尺值。4.先果后因的研究，通常不能确证暴露与疾病的因果关系。队列研究cohort study：是将特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分为n个群组或队列，追踪观察一定时间，比较两组或各组发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关系联系及联系强度大小的一种观察性研究方法。队列研究及其评价的基本原理所谓队列（cohort） 是指共同暴露于某因素或者有某共同特征或经历的一组人群。队列研究是将特定人群按照是否暴露于某可疑因素或暴露程度不同，分为暴露组与非暴露组或不同暴露程度的几个组，然后同时随访观察其各自的结局，比较两组或各组之间结局频率的差异，从而判断暴露因素与结局之间有无因果联系及其联系大小的一种观察性研究方法。队列研究的特点1.属于观察法2.研究对象未患所研究疾病3.设立对照4.由“因”求“果”5.能确证暴露与疾病的因果关系队列研究优点：1在疾病发生前是否暴露于某因素分组，所获资料完整，无回忆偏倚2可计算暴露和非暴露组的发病率，能测量两组间的特异危险度和相对危险度3一次调查可观察多种结果，并能了解疾病的自然史4能直接估计暴露因素与发病的联系强度，且先因后果，时间关系明确，所得联系比较确实可靠5暴露因素的作用可分等级，便于计算剂量-反应关系6样本量大，结果稳定7在有完整资料记录的条件下，可作回顾性队列研究队列研究缺点：1观察时间长，费人力，花费高，不能在短时间内获得结果2比较工作较繁重，设计的科学性要求高，实施难度大3暴露人年计算工作量较为繁重4不宜用于罕见病的研究5容易产生失访偏倚队列研究的研究类型1.前瞻性队列研究（prospective cohort study ）通常所指队列研究即属这种类型。其特点是研究对象的确定与分组是根据研究开始时所获得的现实材料，研究对象是未病者或健康者，需要追踪观察一定时间，才能获得结局。2.历史性队列研究（historical cohort study ）其特点是研究对象的确定和分组是根据研究开始时已掌握的有记载的暴露状况的历史资料而做出的，研究结局（发病或死亡）在研究开始时已经从历史资料中获得。3.双向性队列研究（ambispective cohort study ）其特点是研究对象的确定和分组是根据有记录的暴露情况的历史资料而作出，研究开始时研究的结局可能不知。队列研究的用途1.检验病因假设 2评价自发预防的效果.3.描述疾病自然史 3.预后研究队列研究的基本思路：1如果某因素是某病的危险因素，那么暴露于该因素的人群经过一段时间后，其发病的比例一定高于未暴露人群，且暴露于该因素的机会越多发病风险越高 2如果该因素不是危险因素，那么暴露与非暴露人群的发病率无差异或差异无统计学意义。结局（outcome）：也称结局变量，指研究期的结果事件。如研究吸烟与发生冠心病的关系，则发生冠心病即为该观察对象出现了结局。非暴露人群（对照组）的选择1.内对照（internal control） 在选择的研究人群中，将其中没有暴露或暴露水平最低的人员作为对照即为内对照。2.特设对照 也称外对照（external Control ）。职业人群或特殊暴组群作为暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照，常需在该人群之外去寻找对照组，称为外对照。3.总人口对照 以暴露人群所在地区全人口的发病（死亡）率作为对照。因一般人群的发病率或死亡率比较稳定且容易得到，可以节省大量的经费和时间。它的缺点是资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏要比较的项目。4.多重对照确定队列大小1.确定队列大小时需考虑的问题抽样方法；暴露组与非暴露组的比例； 失访率队列研究通常需要追踪观察较长的时间，由于随访时间长，人员失访难免。因此，可根据预先估计的失访率扩大样本量。一般按10 来估计失访率2.影响队列大小的因素一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率水平Po 暴露组与非暴露组两组发病率之差d 显著性水平即检验假设时的第工类（假阳性）错误a 值效力又称把握度（1-）率的分析1.累积发病率（cumulative incidence , Cl ）或累积死亡率（cumulative mortality , CM ) ：当研究人群的数量比较多，观察期间人口无变动，则可用观察开始时的人口数作分母，观察期间的发病（或死亡）人数为分子，计算某病的累积发病（死亡）率，一般用10 万分率2.发病密度（incidence density , ID ) ：如果队列研究的观察时间比较长，就很难做到研究人口的稳定，观察对象可能迁移他处、因其他原因死亡或退出研究，造成各种失访，或有的新进人研究组。应以观察人时数（Person-time , PT ）作分母，计算发病密度。最常用的人时单位是人年（person year ) ，以此求出人年发病（死亡）率。一般用10 万分率3.标化比 标化死亡比（SMR ) ：它是队列研究人群观察死亡数与以标准人群（全人口）死亡率为参比计算的预期死亡数的比值。标化比例死亡比（standardized proportional mortality ratio , SPMR）：有时某单位的历年人口资料不易获得，而仅有死亡人数、日期和年龄，则可用SPMR 计算。其计算方法是以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数而得出某病因的预期死亡数，然后计算实际死亡数与预期死亡数之比。效应的估计：1. 相对危险度(relative risk,RR)-又称危险比或率比，为暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）的比值；RR=Ie/Io2. 归因危险度(attributable risk,AR)-又称特异危险度，超额危险度，率差，它是暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率相差的绝对值，表示由于暴露特定的危险因素导致发病危险性增加的程度；3. 归因危险度百分比(attributable risk,ARP 或AR%)-又称为病因分值，是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占该人群全部发病或死亡的百分比；4. 人群归因危险度(population attributable risk,PAR)。 人群归因危险度，则是总体人群中因暴露于某因素所致的发病率或死亡率；5. 人群归因危险度百分比(population attributable risk percent, PARP) 是总体人群中暴露于某因素所致的发病率或死亡率占该病总发病率或死亡率的百分比。队列研究的优点：1能够直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率，计算相对危险度等反映疾病危险关联强度的指标，可以充分而直接地分析病因的作用2暴露因素作用与结局的时间关系清楚，无回忆偏倚，且可分析暴露因素的剂量反应关系，故其检验病因假说的能力比例对照研究强3有助于了解人群疾病的自然使。4可同时调查一种因素与多种疾病的关系队列研究的局限性1.所需样本大，研究时间长，费人力、物力。2.不适用于罕见疾病，因为所需的样本很大，难以达到。3.由于长期的研究和随访，因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免。4.随着时间推移，未知的变量引人人群可能导致结局受影响。5.相对来说研究的设计要求更严密，资料的收集和分析难度较大。队列研究的评价原则和实例评价评价原则1.研究目的是否符合队列研究的适用范围。2.是否有明确的暴露因素和结局变量，对欲研究的暴露因素和结局变量是否有统一的测量方法及标准。3.是否说明研究对象（包括暴露组和对照组）的来源，其代表性如何。4.采用何种对照，对照（非暴露）组与暴露组是否具有可比性。5.随访时间是否足够长，是否随访收集并报告了全部研究对象的暴露和结局资料。6.是否考虑了研究对象的依从性及随访过程中可能出现的失访偏倚。7.收集结局资料时是否采用了盲法。8.资料分析中率的计算及联系强度指标的应用是否正确。9.在研究结论中是否同时考虑到了统计学意义和实际的生物学意义。临床试验研究及其评价流行病学实验是按随机化分配原则，将试验人群分为两组，人为地给一组以某种因素、措施或新药作为试验组；另一组不给予该种因素，措施或仅给予安慰剂作为对照，然后随访观察一定时间，比较两个组的发病率，死亡率或某种结局。临床试验是流行病学实验研究重要的研究方法之一，流行病学实验研究也被称为实验流行病学.流行病学实验研究的分类1.临床试验（clinical trial ）是以临床病人为研究对象，运用随机化原则将其分为试验组与对照组，前者给予特定的措施（如某种新药或新疗法），后者不给予措施或仅给予安慰剂，经过一段时间的观察后，评价措施的效果。2.现场试验 个体试验；社区试验3.类试验不专门设立对照组; 设对照组新药的临床试验I期 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。受试对象一般不少于20-30 例。II期 治疗作用初步评价阶段。目标适应证患者的治疗作用和安全性，也为班期试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。II期试验的目的是确定新药是否安全有效；确定新药物的临床疗效及其适应证；找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等；对本品有何木良反应及危险性做出评价并提供防治方法。受试对象一般不少于100 例。III期 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册中请获得批准提供充分的依据。样本量一般不少于300 例。IV期 是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，是由申请人自主进行的应用研究阶段。IV期试验往往对药物的优化使用有重要作用。受试对象一般不少于2 000 例。临床试验的特点：以病人为研究对象；人为给予干预措施。必须设立均衡可比的对照组；前瞻性研究临床试验的基本要素：1.处理因素在试验设计中，对要研究的治疗药物或疗法，称为处理因素。2.受试对象指参加临床试验的病人。3.试验效应指施加处理因素后，受试者所产生的结果。设立对照的意义：1.区分疾病的自然进程与临床治疗效果2.消除霍桑试验(Hawthorne effect)多在一些对新药或新疗法的临床试验中产生。由于研究对象在试验过程中受到许多特别的关注，而本身对新药或新疗法也充满希望，从而过多地报告治疗反应好的结果，而实际疗效并非如此，这种由于受到别人的关注而导致的认为。大客观效果的现象称为Hawthorne effect)。3.消除安慰剂效应 安慰剂（placebo）是指与试验药物在外形，质地，颜色和气味等方面相同但不含有效成分也无不良效应的制剂4.克服向均数回归现象 如果这些病人在首次发现异常后，即给。治疗，而且按随后的测量值评价疗效，那么即使治疗无效果，也可能表现为病情好转，这些就是向均数回归现象（regression to the mean）所导致的假象5.确定治疗的毒副作用随机对照试验原理：随机对照试验(randomized controlled trial,RCT):是按照随机化方法将研究对象分为试验组和对照组，是非试验因素在两组之间保保持均衡，给予对照组安慰剂或不给予任何措施，两者在一致条件下，前瞻性地观察，评价两组之间结局的差异的临床试验。主要用于：1.临床治疗性试验或预防性的研究，研究某药物或疗法与传统药物或疗法之间的差异，为提高治疗水平打下良好基础 2. 验证病因。沾染(contamination)是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种。大对照组疗效或缩小两组疗效差异的现象。干预（co-intervention）是指试验组或对照组的病人额外地接受类似药物的某种有效制剂，从而为地造成一种。大疗效的假象。广义的病因是指一切与疾病发生发展有关的因素，从流行病学的角度来看，在群体中由于某种因素或多种因素的存在，使某种疾病的发病概率增高，而消除此因素，则该病的发病概率下降，这些与发病有关的因素均可称为疾病的病因，这是一种概率论的病因定义。狭义的病因是指外界客观存在的（包括生物学的，物理的， 化学的或社会学的）有害因素，或人体自身的心理或遗传缺陷，作用于人体，在一定的条件下，可以引起致病效应.Mill准则即科学推理五法：1.求同法：或称“异中求同法”。对不同的场合或事物，找它们的共同点正像找发病人群的共同点或找发病地方的共性。2.求异法：又称“同中求异法”；指在相似的事件（或事物）之间找不同点。3.共变法：指注意发现疾病的患病率（或发病率）波动时有哪些因素也在变动，即出现和消长动态一致。4.排除法： 食物中毒 与食物的关系，上海甲肝大流行。5.类推法 病因：那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因。当它们中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。 病因模型：三角模型、轮状模型、病因网模型疾病发生的基本条件：致病因子、宿主、环境建立假说的方法：求异法、求同法、共变法、类推法、排除法因果推断的标准1.联系强度 2.联系的时间顺序 3.联系的一致性 4.联系的特异性 5.分布的一致性 6.剂量反应关系 7.试验证据 8.生物学的合理性筛检：是指应用快速的试验，检查或其他方法，从表面上无病的人群中查出某病的阳性者或可疑阳性者。对筛检试验阳性或可疑阳性者应进一步确诊检查，并对确诊病人进行治疗。筛检不但应用与早期发现病人，早期治疗，还应用于发现处于高危险因素的人群，以便能及早采取措施消除这些危险因素，到达早期预防的目的。筛检和诊断试验的评价，系指运用科学的方法，制订出某些标准，并运用这些标准来评价各种筛检方法和诊断试验，一般从真实性，可靠性和效益三个方面考虑。真实性（validity）又称有效性指测量值与实际值符合的过程。真实性由灵敏度和特异度两个基本指标反映。1.灵敏度：指诊断试验能将实际有病的人正确地判为患者的百分率。2.特异度：即真阴性率，指诊断试验能将实际无病的人正确地判为非患者的比例。3.假阴性率：可发现在患者中，待评价的试验方法仅仅检出了A这部分患者，而漏掉了C。4.假阳性率：在非患者中，待评价的试验方法仅仅检出了D这部分非患者，而漏掉了B。阳性似然比=(A/(A+C)/(B(B+D)阴性似然比=(C/(A+C)/(D(B+D)可靠性又称重复性，是指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。影响试验可靠性的因素有：试验对象的个体生物学变异；观察者变异；试验方法或仪器本身的变异筛检或诊断试验可靠性评价指标主要用来评价测量变异的大小。一般计量资料用标准差和变异系数来表示，计数资料用观察符合率和Kappa 值表示。变异系数=浏量值的标准差/测量值均数预测值是评价筛检和诊断试验效益的指标。分为阳性预测值和阴性预测值。阳性预测值是指试验阳性结果中真正患病的比例，阴性预测值是指试验阴性结果中真正不患病的比例。随着灵敏度的升高，特异度下降，假阴性率下降，阴性预测值升高，阳性预测值降低；随着特异度的升高，灵敏度下降，假阳性率下降，阳性预测值升高，阴性预测值降低。联合试验：1.并联试验（平行试验）是同时做几项诊断试验，只要有一项阳性，即可定为阳性； 2.串联试验（系列试验）是依次做几项试验，是否做下一个试验要根据上一个试验结果来决定，在一系列多项试验中，每一次试验均为阳性时，最后才判为阳性。预后（prognosis）:是指疾病发生后，对将来发展为各种不同结局（痊愈，复发，恶化，伤残，并发症和死亡率）的预测或事前估计，通常以概率表示，如治愈率，复发率，5年生存率等。疾病预后的评定指标1.病死率 2.治愈率 3.缓解率 4.复发率 5.生存率病因与致病效应1.一因一果即一种病因引起一种疾病的效应，这是传统的病因观，也是因果特异性概念的根源.2.一因多果即一种病因引起多种疾病的效应.3.多因一果即多种病因引起一种疾病.4.多因多果即多个病因引起多种疾病.5.病因链 病因1 - 病因2 - 病因k - 疾病符合率称准确率或粗一致性.疾病的自然史（natural history ）是指疾病在没有任何医学干预的情况下，从发生、发展到结局的整个过程。疾病的自然史包括四个时期：1.生物学发病期致病因素作用于人体所引起的最初的生物学反应，造成复杂的病理生理学改变2.临床前期病理改变、脏器损害加重，但患者通常没有明显症状和体征，自觉“健康”，如若采用某些灵敏度、特异性高的诊断手段，则可早期诊断3.临床期病变更加严重，临床上出现了明显的症状、体征和实验室检查异常，此期患者往往主动就医，临床医生易做出诊断并进行及时的治疗。4.结局疾病经历上述过程，发展到最终的结局，即痊愈、致残或死亡等。病程（称临床病程）是指疾病从开始出现症状、体征到最后结局所经历的全过程，其中可经历各种不同医疗干预措施。预后研究中常见的偏倚：1.矢访偏倚 2.领先时间偏倚 3.集合偏倚 4.存活队列偏倚 5.迁移偏倚6测量偏倚 7.混杂偏倚随机分组的方式：1.单纯随机分组；2.分层随机分组；3.整群随机分组。选择研究对象的注意事1.临床试验必须考虑到受试者的受性2.研究对象的代表性3.选择依从性好的患者作研究对象4.志愿者的选择选择效应指标的原则包括：1.指标的关联性；2.指标的客观性；3.指标的灵敏度和特异性；4.考虑指标类型和数量临床试验基本原则的类型：对照的原则，随机化的原则和盲法 和重复的原则盲法观察在临床疗效评价中，值得注意的是来自研究对象和研究者本人的主观偏畸.包括单盲法，双盲法，三盲法和非盲法临床流行病学（clinical epidemiology）：应用现代流行病学和生物统计学的原理和方法，从患病群体探讨疾病的病因、诊断、治疗、预后和临床决策的规律，通过严格的设计、定量的测量及客观的评价，为疾病防治提供科学依据。流行病学：是一门研究疾病、健康及卫生事件在人群中的分布规律及其影响因素，以制定合理的预防保健对策和措施，并评价这些对策与措施的科学。暴露因素：指接触过某种因素或具有某种特征或处于某种状态。这些因素、特征或状态称为暴露因素或研究变量。暴露因素可以是生物的、物理的、化学和机体的，是与疾病或某些医学现象发生有关的因素。真实性：也称效度或准确度，指测量值与实际值的符合程度，即测量值与真值的接近程度在试验的评价中，真实性是指待评价试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。交互作用：当两个或两个以上因子共同作用于某一事件时，其效应明显不等于该两个或两个以上因子单独作用时的和和/或积，称这些因子间存在交互作用。有时也称效应修饰。随机对照试验 RCT:（randomized controlled trials）临床随机对照试验是在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。临床随机对照试验是选定患有某种疾病的病人，将他们随机分为两组，试验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。即偏倚 Bias:是指在研究推理过程的任何阶段，由于各种因素的影响，使得所获得的结果系统地偏离真实值。保护因素：影响人群发病率降低的内外环境因素称为保护因素。盲法：为了避免试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响，使其不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法(blinding)。普查：是为了了解某病的患病率或健康状况，在特定时间内，对特定范围的人群中每一成员进行的调查或检查。特定时间应该很短，甚至是某一时点。一般为1 2天、1 2周或1 2个月，最长不宜超过2 3个月。特定范围是指某一地区或具有某一特征的人群。相对危险度RR （relative risk）：是表示暴露与疾病等生物学事件关联强度大小最重要的指标，又称作率比或危险比，是暴露组与非暴露组人群发病率或死亡率的比值，表明暴露组发病或死亡的危险性是对照组的若干倍。预后（prognosis）：是对疾病结局的概率预测，也就是指发病后疾病未来过程的一种预先估计。Over matching:即匹配过头，把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。双盲Double blind: 执行医疗措施的医护人员和受试者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。主要避免来自两方面的观察偏倚。巢式病例对照研究 Nest case-control study:，又称套式病例对照研究，是病例对照研究与队列研究相结合的一种研究方法。研究开始时，首先选择一研究队列，收集暴露和疾病的有关资料，随访观察研究疾病的病例出现，并达到所设计的样本，将这些病例作为病例组，并在此队列用随机的方法选择非该病病人作为对照组，进行病例对照研究，探讨暴露与疾病的关系，这种病例对照研究称为巢式病例对照研究。病例-病例研究（case-only study)：在患有某病的研究对象中，探讨具有不同临床类型或生物学标志与相关因素之间的关系和相互作用的研究方法。匹配：又称配比，是指所选择的对照在某些因素或特征上与病例保持一致。目的是去除这些因素和特征对研究结果的干扰。霍桑效应（Hawthorne effect）：与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床疗效考核中，受试对象将受到许多特别的关注，而他本身也对试用新药满怀希望，这就可能造成一种后果，即病人会因此而更多地向研究人员报告好的结果，而实际上药物并没有那么好。这种现象称为霍桑效应。归因危险度百分比 ARP:（attributable risk percent, AR% 或ARP） 是指暴露人群中发病等事件归因于暴露的成份占全部病因的百分比。该指标反映某因素的暴露者中，单纯由于该因素引起发病的危险占整个病因的比例。病因(cause of disease)：指能使人群某病发病概率增加的因素，去除一个或几个因素，疾病的发病频率会下降。在流行病学研究中，通常把可能病因因素称为危险因素或危险因子。比值比 OR（odds ratio）: 是表示因素与疾病联系程度大小的指标。表示病例组某因素的暴露比例与对照组该因素暴露比例的比值，反映病例组某因素的暴露率为对照组的若干倍。灵敏度（sensitivity）：灵敏度又称敏感度，是指按“金标准”确诊的病人中试验阳性或异常人数所占的比例。归因危险度 AR（attributable risk）: 即，也叫特异危险度、率差或超额危险度，为暴露组的率与非暴露组的率之差，表明两组某事件发生危险相差的绝对值。该指标表示在暴露者中单纯由于暴露引起或降低该事件发生的危险性的大小，即危险性特异地归因于该暴露因素的程度。发病率（incidence，morbidity）：表示一定时期内（一般为一年），特定人群中某病新病例发生的频率。患病率(prevalence rate)：也称现患率或流行率表示某一特定时刻人群中某病的现患病例（包括新旧病例）占总人口的比重或百分比。危险因素：影响人群发病率升高的内外环境因素称为危险因素，常被泛称为病因。安慰剂（ placebo ）：是指与所考核药物在外形、颜色、性状和气味等方面相同但不含有效作用的制剂，常用淀粉或生理盐水注射液作为安慰剂。卫生经济学评价（health economics evaluation）是应用一定的经济学分析和评价方法，将相关卫生规划或卫生活动的投入和产出相联系，进行比较评价。存活率 (Survival rate) 指患某种疾病的人（或接受某种治疗的某病病人）经过几年的随访，到随访结束时仍存活的病例数所占的比例。绝对效应（absolute effect）是指暴露（处理）组与对照组所测量的频率之差，又称差值测量。相对效应(Relative Effect) 是指暴露组与非暴露组（对照组）频率测量之比，又称比值测量，也称率比。比值1表示危险效应（因素），比值1表示保护效应（因素）。归因比例 (attributable proportion) 是指绝对效应与暴露（处理）组人群或人群频率之比，该值反映危险因素或保护因素分布改变的预期效应比例。归因比例的取值范围为01，通常表达为百分比，又称归因危险度百分比。临床依从性( clinical compliance)是指患者对于医疗和临床试验的要求和规定遵守、执行的程度。临床一致性（clinical agreement）同一医生连续多次检查或几位医生同时检查一例病人，能获得基本一致的阳性或阴性结果，即称作临床一致性。临床不一致性（clinical disagreement）指同一医生对同一病人连续几次检查结果或不同的医生对同一位病人检查结果不相符，即称作临床不一致性。向均数回归(regression to the mean) 这是临床上常见的一种现象，即一些病人的症状和体征有向均数接近的现象。例如，血压水平处于高限的5%的人，即使不治疗，经过一段时间后再测量血压，也可能会降低一些（其他像血糖，血脂等指标）。队列研究 (cohort study)亦称前瞻性研究，是将特定的人群分为暴露于某因素与未暴露于某因素的两种人群或不同暴露水