避孕药 地诺孕素.pdf

9 一 J J 结构式 O 避 孕 药 她嚣 绷 桐式 极彳 墨中 D i e n o g e s t 地 诺 孕素 7 2 来自 在 接受 口服 炔 雌 醇 e t l fi n g l e s tr a d i o 1 5 0 p g 孕激 素有许多 适应症 包括 作为 口服避 孕 药 绝经后的荷 尔蒙替代 治疗和 子宫内膜 移位 的治 疗 本综 述 的 重点 是对 作 为 口服 避孕 药 组 成成 分 的孕 酮 d i e n o g e s t 的使用方法 的介 绍 孕激素分成 两大类 1 9一去 甲睾丸酮 1 9 1 10 l e s t O it e l eo n e 衍生物 例如去 甲乙炔睾丸酮 n o r e l l l s r e l o l l e 左炔诺孕酮 1 o n 0 一 去 氧孕烯 d e s o g e s tx e 1 孕 二烯 酮 g e s t o d e n e 诺 孕酯 n o r g e s t i m a t e 和孕酮衍生物 例如 甲氢 孕 酮 me d r o p r o g e s t e r o n e a c e t a t e 环 丙 孕 酮 C I D t C I O II C a c e t a t e D i e n o g e s t 是一种混合性 孕 激 素 它具 有 1 9一去 甲 睾丸 酮衍 生 物 和 孕 酮衍 生物 的职重性 质 并且 兼具独特 的药效学 和药动 学性 质 D i e n o g e s t 在结 构 上与传 统 l 9 一 去 甲 睾丸 酮 衍 生 物 截 然 不 同 的 是 它具 有 1 7 a一氰 甲基基 团的功效 药效学性质 促孕 抗促 孕和抗 促性腺的 活性 在体外 d i e n o g e s t 在人 的子宫 组 织 内对孕 酮受体 有 中度 亲 和力 约亲 和 1 0 的孕 酮受 体 测定未成 年兔 子 初期 在 子宫 内膜 中雌 激 素促 进 分 秘 转 移 的 情 况 C l a u b e r g Mc p h a i l 试 验 d i e n o g e s t 有高效 促孕 活性 其 口服 P O 半 数有效剂量 E D 是 0 1 1 m g k g 天 的绝经妇 女 中 要子 宫内膜彻 底地促分 泌转 移 根 据 K 矗 n试 验 口服 d i e n o g e s t 总 量 6 3 r r 0 4 5 mg 服 用 超 过 1 4天 要 完 全 促分 泌转移 所用 的诺 孕酮 剂量是 3 5 mg C l a u b e r g Mc P l mi l 试 验 中 未成 年兔 子用 2 天 d i e n o g e s t 口服 1 5 m k g 后 再用孕 酮 两药 不 能 同时 用 d i e n o g e s t 显 示 一 种 抗 促 孕 作 用 通过 d i e n o g e s t 剂量依赖地抑制 皮下用 S C 1 或 8 天或 口服 3 或 1 0 n k 天 孕酮能减 少未成 年或 卵巢切 除术后 大 鼠蜕 膜瘤 的形成 I N e n o g e s t 的抗促性腺作用 由被切除性腺 的雄性未成年大鼠的血清黄体化激素 I N 水 平的抑制体现 仅仅是 中度的 超过 1 4天的有 效皮下 注射剂量是 1 4 ra g 并且 少 于左 炔诺 孕 酎 有 效的皮 下注 射剂 量是 0 4 2 rag 抑 制排卵作 用 一 个剂 量 探索 试 验 指 出 d i e n o g e s t 用于 抑 制妇 女排卵 周期的最 小 口服 剂量是 1 n 天 在促性 腺分泌方 面 d i e n o g e s t 抑 制 排 卵主 要 通过外 周 作用 更甚 于通过 中枢 作用 在 口 服 d l e n o g e s t 2 n 天的治疗过 程 中 排卵期 妇女 的血 清孕 酮水 平 被 减 少 到 不 排 卵 的水 平 但 I B 的血清水 平和卵泡刺 激素 没有受到 很大 的 影 响 2 2名 年龄从 2 0 3 4岁 排卵周期 正常 的 妇女 口服 d i e n o g e s t 2 m N 炔 雌醇 3 0 u g 天 连续 3个治疗周 期 每 个周期 包括不 用药 7天 后 连续 2 1天积 极治 疗 对 少数 妇 女 在 第 一 个治疗周 期 内可见 余量 的卵巢活性 更多 的妇 女在 治疗后 期 才清 晰可见 图 1 9 维普资讯 卵m 性的程度 口 划 n排 石 两 脚 u 墨活性F 田非 性F L s 持托话性 置无 性 书 c 沓 精疔用j g i 图 1 在 联 用 d i e n o g e s t 和 烧雌 醇 的妇 女 中卵巢 的 活性 卵巢的活性通过血 清荷 尔蒙水平和 卵泡样结构 r t s 的太小来击定 无活性 F I S1 0 ram 非 活性 ns 1 3 r mn 活性 s 1 3 ra m 假设的黄 体化不破裂卵巢 u F 持 久 F L S Bm m 排 卵 a t 裂 nS 1 3 mr n 健 康的有 生 育 能力 的妇 女 年 龄从 2 0 3 9岁 口服 单剂 量 d i e n o g e s t 0 6 m g 在 月 经期 的卵泡 状 态下 抑制 排 卵 在 预 计 I 且 激 增 前 口服 d i e n o g e s t 2天 延 迟 I H 峰值 为 了阻碍排 卵 剂量 应是 2 ra g而 不是 0 6 mg 在 I H 峰 值 升高 时或之前 I 1 服 d l e n o g e s t 0 6或 2 m g 1天 L H的激 增被 破慢 但 排 卵 没有受 到 影 响 在 I H 峰值 时用 d i e n o g e s t 0 6或 2 m g 身体 的 I u 1 e u m 功 能 和 排 卵 不 受 影 响 排 卵 后 用 d l e n o g e s t 在基 础体 温 升 高过 程 中月 经 周 期 不 受影 响 雄 性激 素 抗 雄性激素 活性 在体外 试验 中 d i e n o g e s t 在大 鼠前 列腺 组 织 中显示 出与雄 性激 素受体 结合 的低 竞争 力 本 品无 雄 性 激 素 样 活性 I 1 服 d i e n o g e s t 剂量 1 0 0 r n 昏 k 天或 S C剂 量 1 0 m g 3 或 7天 以上 共 用 6 2 5 mg后 性腺 被 切 除 的未 成 年雄 性大 鼠腹 侧前列腺 重量没有 明显增 加 在可修 改 的 H e k b e r g e r 试 验 中 对 于用睾 酮 t e s t o s te r o n e 治疗性腺被切 除的未成年大 鼠 d i e n o g e s t S C 2 5 6 2 5 mg 7天 以上 有抗 雄 性激素 活 性 约是 环 丙 孕 酮 的 4 o 本 品抗 雄性激素 活性大于 氯地孕 酮 c h o n n a d i n o n e 一 种抗雄 性 激素 的作 用 已经在 周 期 性 地 I 1 服 d i e n o g e s t 2 r a g N 炔雌 醇 3 0 u g 的妇 女 中体现 出来 治 疗 3个 周 期 不 用 药 7天后 连续 2 1 天治疗 后雄烷二醇 a n ch s t a n e d i o I 葡 萄糖 醛 酸甙 g l u c u o n d e 的血 清水 平 是 3 8 低 于基 线 血 清 总 体 睾 酮 水 平 降 低 了 1 7 4 0 蝣 离睾酮 水 平 降低 4 8 5 4 硫 酸 去氢 表雄 酮 d e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n e s u l f a t e 水 平降 低 5 1 雄性激素过高的 1 8名妇女 I 1 服 d i e n o g e s t 2 r n 天加 炔雌 醇 5 0 u g 持续 2年 以上 可 改 善雄性 激素 的信 号和症状 头皮 滤泡和皮脂 腺 体积 在治疗 过 程 中显 著 减 少 受 中至 重度 多 毛症 影 响 的 l 0名 妇 女 中有 9名 症 状 显 著 改 善 轻度症状 的 8名妇 女 中有 2名 症 状 改 善 1 3 名脂溢性皮炎的妇女中有 9名症状 明显 改 善 5名雄 性 激 素样 脱发 的妇 女 报 告 头 发 生 长或 不再脱 落 1 0 7 1 8名 妇 女 接 受共 6 3 4 7 4个 治 疗 周 期 在避孕过 程 中 口服 d i e n o g e s t 2 ra g 天 加 炔 雌 醇 3 0 u g 天 不用药 7天 后 连 续 2 1天 治 疗 通 过 对皮肤 和 头 发 的主要 作用 显示 其 抗雄 性 激 素作 用 在 为期 6周 的疗程 中 大多 数妇 女 头 发油脂迅 速减 少 皮 肤 油脂 也减 少 普 通 的粉 刺得到改善 图 2 口二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 同 尉幽留稳嚣盟 一 一 耐嘲 疆雷圈豳 翳陵 圈豳圉嚣醑嚣嚣匿 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二二二 0 0 9 5 的 女性 因 阴道 出 血 而 停 药 到 第 1 2个 治疗周期 平 均 出血 持续 期 是 4天 而 开 始避 孕时是 5天 治疗过程 中 周期 的长短没 有 明显 差异 治疗期 间用 d i e n o g e s t 炔 雌醇 比 治疗前较 少发 生严 重 出 血 第 1 2个 治 疗周 期 中 轻 做 出 血 占 4 8 中度 出血 占 5 O 严 重 出血 占 2 痛 经 发生 率 从 用 药 前 的 2 9 下 降 至 5 在一 个 避 孕 药 的 上 市 后 情 况 研 究 中 1 6 0 8 7名 女 性 接 受9 2 1 4 6个 治 疗 周 期 用 c l i e n o g e s t 2 天 加 炔 雌 醇 3 0 u g N 不 用 药 7 天后 连续 2 I天 的有效 治 疗 治 疗 的第 一 周 期 中 5 的 女性 出现斑 点和 3 4 的女 性 出 现 间断性 出血 在治 疗 周 期 中只 有 2 因 出 血而 停药 7 0 妇 女 的 痈 经在 治疗 过程 中有 改 善 耐受性 临床 研究 中 口服 d i e n o g e s t 2 m g 单独 用或结合用 炔雌 醇 3 o u N 在治 疗 的前 几 个 月 内不 良反 应发生较多 蝴 蕊 啷 帅 栅 图 4 各种不晟反应在各个治疗周期的发生率 I 3 维普资讯 在 口服 d e n o g e s t 2 m 天加炔 雌醇 3 0 u l 天 进行避 孕 的一 项研 究 中 有超 过 2 0 0 0名 女 性 参 加 在第 一个 治 疗 周 期 中 5 0 的 女性 出 现头痛 胸 痛和恶心 呕 吐 但 在后面 的周期 发 生率逐 渐下降 图 4 少数资 料表 明单 独用 d i e n o g e s t 对 子 宫 内 膜移 位 的女 性 进行 测 试 的 耐受 性是 肯 定 的 2 2 3名 女 性 口服d i e n o g e s t 2 m 天 连 续 6个 月 最 常见 的不 良反 应是 性 欲减 退 2 8 的女 性出现该 情 况 其 它不 良反 应包 括 食欲 增 加 2 4 面 红 1 2 5 疲 劳 1 2 恶 心 1 I 头 痛 1 0 精 神 紧张 9 体 力 下 降 9 胸痴 5 O和 多 毛 症 2 相 比其 它不 良反应 性 欲减 退 的发生 率不会降 低得太 多 临床研 究 中 约 2 5 o 0名 女 性单 剂 量 日服 d i e n o s t 2 m 天 或结合用 炔雌 醇 3 0 u 天 I 一 2 1 个 治疗周 期 内平 均 体 重 轻 微增 加 但 未 达 到统计 学上显 著变化 口服 d J e n o g e s t 2 r n 天加 炔雌 醇 3 0 u 天的 2 2 9 i 名女 性 中出现被认 为 可 能 与治疗 相关 的 严重副作 用是卵巢囊 肿 n 2 腿部 低位 静脉 炎 1 3 1 和其 它 血管 疾 病 n 1 有 i 1 2 的女 性 困不 良反 应而 中止治疗 动 物磺验表 明 d i e n o g e s t 剂量无胚 胎 毒性 雄 雎激素 或诱变作 用 代谢和 生化参数 已证 明女性进 行 d e n o g e s t 2 r n 天 为了治 疗 子宫 内膜 移位 的单 剂 量 治疗 在 为期 6个 月 的治疗 中 d i e n o g e s t 不 引起平 均 脂 质水平 的 显 著变化 葡萄糖 耐受性 无不 良影 响 虽然快 速血糖水平和胰岛索反映血糖负荷趋 向轻微 增加 肝 功能 的生化 参数 没有 偏 离正常范 围 但统计 学 上使 在 平均 天 f 3 8 氨基 酸转移 酶 和 丙氢酸氪基酸转移酶水平显著下降 使乳酸盐 去氢化 酶和总 胆红素水 平显著升 高 其 它研究 中 女性 口服 d i e n o g e s t