糖原合成激酶3_一个治疗阿尔采末病潜在的药物新靶点.pdf

糖原合成激酶3 一个治疗阿尔采末病潜在的药物新靶点 李 宁 刘耕陶 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 北京 100050 收稿日期 2007 08 26 修回日期 2007 10 24 基金项目 国家重点基础研究发展计划 973 计划 资助项目 No 2007CB507400 作者简介 李 宁 1980 女 博士生 研究方向 神经药理学 E2 mail lining imm ac cn 刘耕陶 1932 男 研究员 博士生导师 Tel 0102 63165178 E2mail liugt imm ac cn 中国图书分类号 R205 R 329125 R 345157 745170213 R 745170513 R 97713 文献标识码 A 文章编号 1001 1978 2007 12 1544 05 摘要 糖原合成激酶3 GSK3 是普遍存在于细胞内的一种 丝 苏氨酸蛋白激酶 其活性受到磷酸化 结合蛋白 细胞内 定位等机制的调节 GSK3底物众多 其功能与细胞的存活 与凋亡 结构与能动性以及细胞内众多信号传导通路密切相 关 GSK3的异常表达与阿尔采末病 AD 的发病机制 病理 表现及治疗有着密切的关系 这为GSK3抑制剂开发成为 治疗AD的药物提供了可能 GSK3已成为治疗AD药物作 用的一个重要的潜在的靶点 关键词 糖原合成激酶3 GSK3抑制剂 阿尔采末病 靶向药 物 糖原合成激酶3 GSK3 是一种丝 苏氨酸蛋白激酶 最初被发现是一种调节糖原代谢的激酶 并以此命名 后来 逐步认识到GSK3是一种影响极为广泛的酶 参与多种细胞 内信号传导通路 是很多细胞功能的重要调节因子 与许多 疾病的过程有关 GSK3不仅是胰岛素受体偶联信号系统 生长因子 神经营养因子以及其他信号分子的重要组成成 分 而且还是影响众多基因表达转录因子的重要调节因素 GSK3活性的调节将对小到细胞水平的结构 生长 运动 凋 亡 大到生物体水平的情绪 认知等的生物功能产生影响 GSK3功能失调与很多疾病尤其是AD等神经退行性疾病的 发病密切相关 哺乳 动 物 体 内 的GSK3有 两 种 同 功 型GSK3 及 GSK3 它们为不同的基因所编码 但在它们的激酶结构域 中共有几乎完全相同的序列 而结构域外的序列有着本质的 不同 1 GSK3的调节机制 1 1 GSK3的磷酸化调节 GSK3 N末端的丝氨酸磷酸化 GSK3 Ser21 GSK3 Ser9 能明显降低 GSK3的活性 GSK3在细胞内是持续激活的 其活性可为胰岛素 表皮生长 因子 EGF 成纤维细胞生长因子 FGF Wnt配基等所抑 制 1 p70 S6激酶 p60Rsk Akt PKC PKA等能通过磷酸化 GSK3丝氨酸残基来调节GSK3活性 由于GSK3及其调节 酶都有特定的亚细胞分布 信号传导通路中不同的蛋白激酶 仅能影响细胞中GSK3某个特定的代谢池 相对于丝氨酸 磷酸化的抑制调节 GSK3活性可由磷酸化GSK3 的Tyr216 以及GSK3 的 Tyr279残基所激活 在热休克 短暂的细胞 内钙离子升高 神经生长因子 NGF 癌基因抑活药处理等 特定情况下 都可使GSK3酪氨酸磷酸化水平升高 2 但其 具体机制尚不清楚 1 2 结合蛋白的调节 GSK3结合蛋白所介导的蛋白复合 体的形成对调节GSK3的活性有着很重要的意义 这些蛋 白包括GSK3结合蛋白 GBP Axin Axin相关蛋白 Conduc2 tin和Axil 等 1 在 Wnt通路中GBP控制GSK3与底物 分泌酶的结合从而产生很高程度的特异性 Axin既是 GSK3磷酸化的底物同时也能够促进GSK3诱导的 分泌酶 的磷酸化 从而促进 分泌酶的降解 3 蛋白复合体同时也调节亚细胞器GSK3的活动 将 Frat21结合至GSK3可以促进其核输出 肿瘤抑制因子p53 与核内GSK3相结合可激活GSK3 同时GSK3的激活能促进 p53的转录和凋亡活动 4 在线粒体中 观察到p53与 GSK3相结合 抑制GSK3可以削弱p53诱导的细胞色素C 从线粒体释放以及caspase的激活 从而促进凋亡 5 1 3 细胞内定位的调节 目前的研究发现 GSK3不仅存在 于胞质中 也存在于细胞核及线粒体内 且活性远高于细胞 质中的GSK3水平 核内的GSK3水平随细胞周期变动 S 期最高 6 目前 GSK3核内定位的研究刚起步 可能有很多 其他的因素调节它的水平和活性 线粒体中的GSK3定位 目前知之甚少 但最近研究显示 与核GSK3相反 线粒体 GSK3可通过Akt激活而降低 激活的Akt被输送至线粒体 后磷酸化GSK3 的Ser9从而抑制其活性 7 2 GSK3的底物及其生理功能 2 1 GSK3对底物的调节 目前报道的GSK3磷酸化的蛋 白超过40余种 包括超过12种转录因子 Tab 1 2 这些 巨大数量的假定的底物说明GSK3在影响很多细胞功能方 面存在着巨大的潜力 GSK3的底物大致可分为3种类型 第1类是代谢及信号蛋白 GSK3通过磷酸化调节几种 代谢酶的活性 如糖原合成酶 cAMP依赖蛋白激酶的 型 调节亚基及ATP2 柠檬酸裂解酶等均可为GSK3磷酸化而改 变活性 胰岛素受体底物 21为GSK3磷酸化后导致胰岛素 受体信号的减弱 如前所述 GSK3也可以磷酸化Axin和 APC 在研究GSK3与阿尔采末病的关系中发现 GSK3可以 磷酸化淀粉样前体蛋白 APP 促进其转化为成熟的A GSK3也可以磷酸化抑制线粒体内酶 丙酮酸脱氢酶 这不 4451 中国药理学通报 Chinese Phar m acological Bulletin 2007 Dec 23 12 1544 8 Tab 1 Putative substrates of glycogen synthase kinase23 2 Metabolic and signaling proteinsStructural proteinsTranscription factors AcetylCoA carboxylaseDF3 MUC1AP21 Jun family Amyloid precursor proteinDynamin2like protein 2 catenin APCKinesin light chainC EBP ATP2citrate lyaseMAP1BCREB AxinMAP2GATA4 Cubtius interruptsNeural cell2adhesion Protein NCAM Glucocorticoid receptor rat Cyclic2AMP2dependent protein kinaseNeurofilamentsHIF21 Cyclin D1NineinHSF21 Cyclin ETauMash1 eIF2BTelokinM ITF Glycogen synthasec2Myb hnRNPc2Myc Insulin receptor substrate21NeuroD Myelin basic proteinNFAT NGF receptorNF 2 B Nucleoporin p62Notch p21p53 Presenilin21TCF Protein kinase A R2 subunit Protein phosphatase 1 Protein phosphatase inhibitor22 Pyruvate dehydrogenase 仅减少了能量的产生 也损伤了乙酰胆碱的合成 这可能与 AD的发病也有一定的关系 第2类是结构蛋白 GSK3能磷酸化影响与细胞结构特 征及动力相关的几种重要蛋白 这些结构蛋白底物中研究 最多的有微管及相关蛋白 MAPS tau以及MAP1和MAP2 的亚型等 目前tau成为一个非常突出的研究靶点是因为 它是AD神经病理学特点之一 神经纤维缠结的基础组 成元件 tau是体内GSK3磷酸化调节的底物之一 GSK3 通过调节tau与微管的结合影响神经元的结构以及神经元 的重塑性 可能与AD的发病有关 转录因子是GSK3调节的重要底物之一 GSK3通过直 接或间接调节许多转录因子 影响众多基因的表达 转录因 子是信号通路的关键靶点 它通过激活结合特异的DNA序 列调节转录过程 把细胞从外环境中得到的信息通过受体 细胞内信号系统传递到核内 调节从增殖到凋亡的多样的细 胞功能 Fig 1所示GSK3抑制对转录因子包括几种已知的 能够促进细胞存活的转录因子的影响 2 2 2 GSK3对细胞结构及能动性的调节 GSK3调节神经 系统发育和重构过程中极为关键的过程 轴突的收缩和 伸展 小脑颗粒细胞灭活GSK3后 可导致生长锥的延伸 轴突的伸展以及分支的增加 8 而激活 GSK3则导致生长 锥的断裂以及神经突的收缩 最近的研究显示 GSK3影响 干细胞的神经分化以及血管生成 9 GSK3通过磷酸化调节微管相关结构蛋白与微管的结合 从而调节微管的活动 GSK3使微管发动机 驱动蛋白的 轻链磷酸化 从而促进微管将蛋白 囊泡 细胞器等运送至目 的地释放 10 2 3 GSK3对细胞存活及凋亡的影响 很多的条件 如A Fig 1 Transcription factors regulated by GSK3 2 The effects of inhibition of GSK3 are shown on transcription factors including several that are known to promote cell survival BDNF brain2 derived neurotrophic factor hsp heat shock proteins 毒性 营养因子缺乏 神经酰胺 热休克等都可以激活GSK3 促进凋亡 在很多情况下GSK3的激活与p53诱导的凋亡 有一定的关联 目前关于GSK3的促凋亡机制尚不清楚 eIF2B被GSK3磷酸化后产生的蛋白合成抑制可能是促凋亡 作用的重要机制之一 11 与此相反 GSK3 对于细胞的存 活是绝对重要的 研究显示 GSK3敲除小鼠能够正常发育 到妊娠中期 但大约14 d死于TNF2 诱导的肝细胞凋 亡 12 保持 GSK3活性在恰当的水平是十分重要 其水平 过高或过低在特定的条件下都可以导致细胞的死亡 3 GSK3与阿尔采末病 GSK3与多种疾病有关 但目前最令人感兴趣的是发现 GSK3与阿尔采末病 AD 的发病机制 病理表现以及治疗有 5451 中国药理学通报 Chinese Phar m acological Bulletin 2007 Dec 23 12 着密切的关系 3 1 GSK3与tau磷酸化 tau是富集于脑中的神经元特有 的一种微管相关蛋白 它与微管相结合可促进微管的聚合装 配 tau的异常磷酸化所形成的神经元内成对螺旋丝 PHFs 的聚集是AD患者脑中重要的神经病理学特征之 一 神经纤维缠结 NFT 的主要组成成分 目前认为 tau蛋白的异常高度磷酸化 主要是丝 苏氨酸残基磷酸化是 AD中神经纤维缠结的主要原因 13 近年的研究表明 GSK3使tau的多个位点磷酸化 14 动物研究的结果也显 示 GSK3极有可能是AD脑中引起tau异常磷酸化状态的蛋 白激酶 免疫组化的研究显示GSK3定位于神经纤维缠结 中 人脑中GSK3 的水平升高 转基因小鼠GSK3条件性过 表达 显现出持续的tau蛋白高度磷酸化 海马神经元死亡 以及认知功能的障碍 15 但也有研究显示 在转基因小鼠 脑中GSK3持续高表达 除观察到tau高度磷酸化外 并未见 到神经纤维缠结的形成 16 说明 tau蛋白磷酸化的精确平 衡是AD病理学改变的重要调控因素之一 这为GSK3抑制 剂开发成为治疗AD的药物提供了可能 3 2 GSK3与A 除了tau蛋白磷酸化引起的神经纤维缠 结之外 由 淀粉样肽 A 的沉积形成的淀粉样斑块是是 AD的另一主要的病理特征 淀粉样斑块主要由A 40和 A 42组成 在通常情况下 淀粉样前体蛋白 APP 为 2 分泌 酶酶解 而APP基因突变形成新的酶切位点 易为 分泌 酶 尤其是早老素依赖的 分泌酶水解 产生含有39 42个 氨基酸残基的A 尤其是A 42 聚集形成淀粉样斑块 产 生神经毒性 最近的研究显示 A 可以诱导GSK3活性的 升高 抑制GSK3也可以削弱A 诱导的神经毒性 2 另外 的研究显示 GSK3 水平的升高 可以促进A 的生成 17 3 3 GSK3与神经元的凋亡与重塑 在AD尸检中观察到 凋亡通路产生的激活或分离蛋白 说明AD中神经元的死亡 与凋亡机制有一定的关联 但具体机制尚不清楚 由215可 见 GSK3有促进神经元凋亡的作用 一些外界刺激 如A 热休克等都可以通过增加GSK3的活性引起细胞凋亡 另 外 GSK3抑制剂也有保护细胞抗凋亡的作用 如小分子 GSK3抑制剂SB2216763等以及FRAT2 1 细胞内生型的天然 GSK3抑制剂 可以保护由抑制细胞存活因子PI3激酶诱导 的细胞死亡 18 虽然 GSK3促进细胞凋亡的机制尚不清 楚 但GSK3可能是凋亡前蛋白caspase23的上游 19 GSK3 还可以通过磷酸化减少转录因子CREB与DNA的结合 从 而抑制其转录活性 20 由213可知转录因子CREB在长期 记忆的形成 凋亡以及突触重塑方面起着重要的作用 可以 推测 GSK3活性的异常升高诱导的神经元的凋亡 神经突触 可塑性损伤等均可能与AD的部分病理机制相关 3 4 GSK3与早老素 在部分AD患者研究中发现他们的 常染色体上早老素 21 PS2 1 及早老素 22 PS2 2 基因发生变 异 PS与 分泌酶调节的酶解过程密切相关 有研究显 示 21 PS本身就具有 分泌酶的活性 近年来的研究发 现 PS21可直接和GSK3及tau结合 而变异的PS21与GSK3 的结合能力提高 但也有研究显示 22 PS21与GSK3的结合 能力降低 这些研究提示PS21的变异可能改变GSK3的活 性或者GSK3磷酸化Tau的能力 3 5 GSK3与AD相关的胰岛素抵抗 研究表明 胰岛素 受体在脑区中的表达与记忆的形成有关 且在2型糖尿病 病人中也存在着语言及视觉的记忆损伤 近年来的证据显 示 存在于2型糖尿病中的胰岛素抵抗也可能是AD临床症 状的表现原因之一 Nikoulina等 23 的实验显示 GSK3与糖 原合成活性的负相关暗示着GSK3是胰岛素抵抗的重要因 素之一 4 GSK3抑制剂的研究与开发 鉴于GSK3活性的异常升高可能参与多种疾病发病的 分子机制 因此 研究开发GSK3抑制剂被认为是一种极有 前景的治疗靶点 锂是最早应用于临床治疗双相情感障碍的GSK3非选 择性抑制剂 研究显示 24 锂对GSK3的抑制作用主要是 通过两条路径 直接抑制以及增加抑制性的磷酸化 2Ser2 GSK3的水平 这种双重效应与锂在GSK3调控细胞功能中 影响的扩大化与长期起效是一致的 近年的研究显示 锂在 治疗浓度下可抑制GSK3引起的tau蛋白磷酸化 即使在较 高的浓度下也不引起细胞形态学的改变 锂还通过抑制 GSK3阻止A 诱导的神经元的死亡 表现出神经保护作用 有实验显示 25 治疗两极性精神疾病的丙戊酸也有 GSK3抑 制作用 目前已合成的小分子GSK3抑制剂有paullones induru2 bin anilinomaleimides thiadiazolidinones以及其他的小分子物 质Paullones Indirubins等 均是通过竞争ATP抑制GSK3 但同时抑制细胞周期蛋白依赖激酶 CDK 葛兰素公司合成的马来酰亚胺衍生物SB2415286及SB2 216763也是通过竞争ATP结合位点抑制GSK3的活性 具有 一定的神经保护作用 thiadiazolidinones TDZD 是至今为止报道的首个非 ATP竞争性的GSK3抑制剂 TDZD并未显示出对其他蛋白 激酶PKA PKC CK2及CDK等的抑制作用 避免了GSK3 抑制剂可能致细胞癌变的不良反应 使其成为最有开发前景 的治疗AD的新药之一 综上所述 GSK3是一种普遍存在于细胞内的蛋白激酶 它底物众多 且影响到很多细胞内信号传导通路 GSK3受 到多种机制的调节 包括磷酸化 蛋白复合体的形成 亚细胞 定位等 这些精确调控的机制使得GSK3对细胞功能的影响 几乎涉及到所有水平 细胞骨架的动力学 细胞结构 转录和 翻译的过程以及生长和死亡 底物的多样性和调节的复杂 性使得GSK3功能的失调与众多疾病的发病机制有着密切 的联系 尤其是阿尔采末病 几乎AD中所有的关键因素都 与GSK3有着直接或间接的联系 淀粉样变 神经纤维缠 结 早老素 神经元凋亡以及胰岛素抵抗等 随着对GSK3 研究的进一步深入 GSK3逐渐成为一种治疗AD潜在的靶 点 GSK3抑制剂的开发也逐渐兴起 研究GSK3的调节机 制以及在疾病状态下GSK3的调节如何被破坏 对于治疗 AD至关重要 也是目前研究的热点所在 6451 中国药理学通报 Chinese Phar m acological Bulletin 2007 Dec 23 12 参考文献 1 Grimes C A Jope R S The multifaceted roles of glycogen synthase kinase 3beta in cellular signaling J Prog Neurobiol 2001 65 4 391 426 2 Bhat R V Shanley J CorrellM P et al Regulation and localization of tyrosine 216 phosphorylation of glycogen synthase kinase23beta in cellular and animal models of neuronal degeneration J Proc Natl Acad Sci USA 2000 97 20 11074 9 3 Patapoutian A ReichardtL F Roles ofWnt proteins in neural de2 velopment and maintenance J Curr Opin Neurobiol 2000 10 3 392 9 4 Watcharasit P Bijur G N Zmijewski J W et al Direct activating interaction between glycogen synthase kinase23beta and p53 after DNA damage J Proc Natl Acad Sci USA 2002 99 12 7951 5 5 Watcharasit P Bijur GN SongL et al Glycogen synthase kinase2 3beta GSK3beta binds to and promotes the actionsof p53 J J B iol Chem 2003 278 49 48872 9 6 Diehl J A ChengM RousselM F Sherr C J Glycogen synthase kinase23beta regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular locali2 zation J Genes Dev 1998 12 22 3499 511 7 Bijur G N Jope R S Rapid accumulation of Akt in mitochondria following phosphatidylinositol 32kinase activation J J Neuro2 chem 2003 87 6 1427 35 8 Lucas F R Goold R G Gordon2Weeks P R Salinas P C Inhibition of GSK23beta leading to the loss of phosphorylated MAP21B is an early event in axonal remodelling induced by WNT27a or lithium J J Cell Sci 1998 111 Pt 10 1351 61 9 Aubert J Dunstan H Chambers I Smith A Functional gene screening in embryonic stem cells implicates Wnt antagonis m in neural differentiation J Nat B iotechnol 2002 20 12 1240 5 10 Morfini G Szebenyi G Elluru R et al Glycogen synthase kinase 3 phosphorylates kinesin light chains and negatively regulates kine2 sin2based motility J EMBO J 2002 21 3 281 93 11 Pap M Cooper GM Role of translation initiation factor 2B in con2 trol of cell survival by the phosphatidylinositol32kinase Akt glyco2 gen synthase kinase 3beta signaling pathway J M ol Cell B iol 2002 22 2 578 86 12 Hoeflich K P Luo J Rubie E A et al Requirement for glycogen synthase kinase23beta in cell survival and NF2kappaB activation J Nature 2000 06 6791 86 90 13 彭 英 王晓良 Tau蛋白与阿尔采末 J 中国药理学通报 2004 20 6 601 5 13 Peng Y Wang X L Tau protein and Alzheimers disease J Chin Phar macol Bull 2004 20 6 601 5 14 HangerD P BettsJ C Loviny TL et al New phosphorylation sites identified in hyperphosphorylated tau paired helical filament2 tau from Alzheimer s disease brain using nanoelectrospray mass spec2 trometry J J Neurochem 1998 71 6 2465 76 15 Lucas J J Hernandez F Gomez2Ramos P et al Decreased nuclear beta2catenin tau hyperphosphorylation and neurodegeneration in GSK23beta conditional transgenic mice J EMBO J 2001 20 1 2 27 39 16 Spittaels K Van den Haute C Van Dorpe J et al Glycogen syn2 thase kinase23beta phosphorylates protein tau and rescues the ax2 onopathy in the central nervous system of human four2repeat tau transgenic mice J J B iol Chem 2000 275 52 41340 9 17 Phiel C J W ilson C A Lee V M Klein P S GSK23alpha regu2 lates production ofAlzheimer s disease amyloid2beta peptides J Nature 2003 423 6938 435 9 18 Cross D A Culbert A A Chalmers K A et al Selective s mall2 molecule inhibitors of glycogen synthase kinase23 activity protect primary neurones from death J J Neurochem 2001 77 1 94 102 19 Bhat R V Leonov S Luthman J et al Interactions between GSK3beta and caspase signalling pathways duringNGF deprivation induced cell death J J Alzheimers Dis 2002 4 4 291 301 20 Grimes C A Jope R S CREB DNA binding activity is inhibited by glycogen synthase kinase23 beta and facilitated by lithium J J Neurochem 2001 78 6 1219 32 21 Takashima A MurayamaM Murayama O et al Presenilin 1 as2 sociateswith glycogen synthase kinase23beta and its substrate tau J Proc Natl Acad Sci USA 1998 95 16 9637 41 22 Gantier R Gilbert D Dumanchin C et al The pathogenic L392V mutation of presenilin 1 decreases the affinity to glycogen synthase kinase23 beta J Neurosci Lett 2000 283 3 217 20 23 Nikoulina S E Ciaraldi T P Mudaliar S et al Potential role of glycogen synthase kinase23 in skeletal muscle insulin resistance of type 2 diabetes J Diabetes 2000 49 2 263 71 24 Jope R S Lithium and GSK23 one inhibitor two inhibitory ac2 tions multiple outcomes J Trends Phar macol Sci 2003 24 9 441 3 25 李凌云 秦正红 梁中琴 丙戊酸盐的神经保护作用及其机制 的研究进展 J 中国药理学通报 2007 23 3 295 8 25 LiL Y Qin Z H Liang ZQ Neuroprotective actions and possible underlyingmolecularmechanis msof valproate J Chin Phar macol Bull 2007 23 3 295 8 Glycogen synthase kinase23 an emerging therapeutic target for Alzhei mers disease L INing L IU Geng2tao Institute of M ateria M edica Chinese Academ y of M edical Sciences and Peking Union M edical College Beijing 100050 China Abstract Glycogen synthase kinase23 GSK3 is a fascinating serine threonine protein kinase which exists in cells generally GSK3 activity is regulated by phosphorylation protein complex formation and its intracellular localization GSK3 regulates 7451 中国药理学通报 Chinese Phar m acological Bulletin 2007 Dec 23 12 many functions including cell survival and apoptosis structure and motility intracellular signaling pathways and so on It is very i mportant to keep the activity of GSK3 GSK3 has been linked to all of the primary abnomalities associated with AD It is very important to study the inhibition of GSK3 as a therapeutic approach to treat AD All the studies suggest that GSK3 is a promising therapeutic target forAD Key words glycogen synthase kinase23 GSK3 inhibitors Alzhe2 imers disease target drug KCNQ1通道的结构和功能 景红娟 何光源 华中科技大学分子生物物理教育部重点实验室 湖北 武汉 430074 中国图书 分 类号 R205 R 329124 R 39412 R 39413 R 54117 文献标识码 A文章编号 1001 1978 2007 12 1548 04 摘要 该文系统总结了近年来关于KCNQ1通道的研究进展 首先介绍了 亚基的结构以及二者之间的相互作用 其 次详尽阐述了通道复合体在生物体内的生理功能 如 通道 功能异常造成的多种遗传性心率失常疾病和在各种上皮细 胞中的分泌功能 最后介绍了一些关于KCNQ1通道阻断剂 和开放剂的研究 关键词 KCNQ1 LQTS SQTS KCNQ1 Kv71 1 是一类电压依赖的钾通道 在许多组织 中都有表达 包括心脏 耳蜗和上皮组织 如 肾 胃 肠 内 耳 肺 气管等 KCNQ1基因剔除小鼠表现耳聋 身体失衡 以及内耳和胃肠道形态发育异常等症状 因此 KCNQ1通 道在上述组织中起着关键作用 KCNQ1通道功能多样性是 由于不同的辅助亚基能够赋予它不同的通道特性 从而使其 完成各种各样的生理功能 1 KCNQ1通道的结构 1996年 Wang等 1 从遗传性 LQTS1病人体内 发现一 种新的基因 该基因编码一种电压依赖的钾通道 并且与 50 遗传性LQTS相关 故命名为KvLQT1 随后根据基因 图谱的顺序 该基因命名为KCNQ1 KCNQ1通道蛋白属于 K