抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈__---本科医学免疫学教案(第4版).doc

14 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈14-1 抗原提呈细胞的特点一、能提呈抗原的细胞类型和分子（一）向T细胞提呈抗原的细胞类型1.专职抗原提呈细胞（professional APC）抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC）概念：能摄取、加工、处理抗原，将其以pMHC方式呈现给T淋巴细胞，并向T淋巴细胞提供增殖和分化刺激信号的细胞。因此类细胞在递呈抗原的同时还能很有效地刺激或调节T细胞活化，故又称为辅佐细胞（accessory cell, A细胞）。通常所说的APC包括DC、巨噬细胞和B细胞，即专职抗原提呈细胞。2. 非专职APC有些细胞在一定条件下能被诱导表达MHC类分子及协同刺激分子，刺激T细胞活化，如内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等，这些细胞被称为非专职APC。3.靶细胞体内其它有核细胞能以pMHC方式，将加工处理过的内源性蛋白质抗原，通过MHC类分子提呈给CD8+T细胞。由于不能表达协同刺激分子，不能使CD8+T细胞活化，而常常成为效应CD8T细胞杀伤的“靶子”，故称其为靶细胞（target），这在CD8T细胞有效发挥抗胞内感染的作用中有着非常重要的意义，它们不归类为APC。（二）向B细胞递呈抗原的细胞主要是滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC），其特点是：存在于滤泡和生发中心，无迁移能力；无胞吞作用；MHC；CR1，CR2，CR3；FcR。通常所指的APC不包括FDC。它通过CR和FcR捕捉抗原抗体复合物，因无胞吞能力，从而使抗原在FDC表面保留数周、数月甚至数年。FDC以免疫复合物的方式将抗原递呈给周围的B细胞。FDC激发B细胞产生抗体的能力很强，FDC表面仅数pg、甚至1pg抗原就能激发抗体产生。以高亲和力结合FDC表面复合物的B细胞可胞吞抗原，并经加工处理将抗原提呈给Th细胞。FDC在激发再次体液免疫应答、亲和力成熟和记忆性B细胞形成中起关键作用。（三）提呈抗原的分子类型1.MHC和类分子：向T细胞提呈蛋白质抗原。2.CD1分子：呈递非蛋白类抗原：脂类、糖脂。CDl限制性细胞有三类：CD4-CD8-、CD8+（主要为）或CD4+T细胞；T细胞；NKT细胞。二、APC摄取和提呈抗原的特点 见表（一）APC摄取外源性抗原的方式 见图APC能通过胞吞作用（endocytosis）摄入外源性抗原，胞吞作用包括吞噬、吞饮和受体介导的内吞三种方式1吞噬作用 细胞吞入较大颗粒物质（直径0.5m）的过程称为吞噬（phagocytosis）。巨噬细胞和不成熟DC表面的模式识别受体可有效介导和促进吞噬作用。2吞饮作用 细胞吞入液态物质或极小微粒的过程称为吞饮或胞饮（pinocytosis）。DC以巨吞饮方式摄取抗原。3受体介导的内吞作用 由细胞表面受体介导吞入可溶性抗原物质的过程称为受体介导的内吞作用（receptor-mediated endocytosis）。受体介导的内吞作用具有选择性、高效性、饱和性等特点，在提呈抗原的效能方面比无受体介导的胞吞作用更高（可高100倍以上）。（二）树突状细胞摄取和提呈抗原的特点主要通过巨胞饮方式摄取抗原，效率高；不成熟MDC能吞饮大量液体，每小时能吞饮、加工4倍自身体积的胞外液，即使低浓度抗原（10-10mol/L）也能被有效摄取、提呈。具有特殊的迁移能力；在有病毒或细菌感染时，在趋化细胞因子和防御素（defensin）的吸引下，DC象中性粒细胞一样能快速迁移到感染部位。当它们在外周组织捕获抗原后，并在促炎症因子（如LPS、TNF、IL-1、GM-CSF、IFN）作用下，可携带抗原经引流淋巴管向局部淋巴结T区归巢，或经血流进入脾脏。一旦到达T区，充分成熟的DC开始分泌趋化细胞因子（如ELC/CCL19）吸引T（CCR7）细胞，将加工处理过的抗原提呈给特异性T细胞，并通过分泌细胞因子调节T细胞活化和分化。在输出淋巴管中未发现DC，迁入淋巴结T区的DC若未与T细胞相互作用可在短期内死亡，DC与T细胞相互作用可延长其生命。成熟DC提呈抗原能力最强；一个成熟DC最多可活化3000个T细胞。结果：对诱导初次免疫应答有极重要的作用。（三）巨噬细胞摄取和提呈抗原的特点主要通过吞噬方式捕获颗粒性抗原，摄取可溶性抗原能力弱，在启动初次免疫应答中提呈抗原的能力弱；巨噬细胞表面有许多受体，能捕捉和吞噬各种病原，但是大多数与配体的亲和力较低，未调理的抗原只有局部浓度较高时（mol/L，调理时为nmol/L；DC细胞为pmol/L）才能被巨噬细胞有效提呈。在组织中，它们没有向局部淋巴结迁移的能力，主要是在抗原沉积部位起提呈作用；在效应阶段提呈抗原能力强。巨噬细胞通过其表面的FcR能高效捕获已结合抗体的抗原，所以在效应阶段的提呈抗原中起重要作用。结果：主要是同效应CD4+T细胞相互作用使自身免疫活性增强。（四）B细胞摄取和提呈抗原的特点通过BCR捕获可溶性抗原抗原，效率非常高；在初次免疫应答中提呈抗原的能力较低；因为特异性B细胞数量少。在再次应答中B细胞提呈可溶性抗原的能力特别强；初次应答使B细胞克隆扩增、BCR亲和力增加。体液免疫应答时向CD4+Th细胞提呈抗原。是B细胞对TD-Ag应答所必需的。14-2 抗原加工提呈途径一、外源性抗原加工提呈途径 见图亦称为MHC类途径。（一）抗原来源（二）抗原的加工提呈 1.抗原的加工: 加工器室：内体（吞噬吞饮体）-溶酶体-MC（MHC类区室）蛋白质抗原降解：主要是组织蛋白酶L/S2. MHC类分子的组装和抗原提呈MHC类分子的组装与转运：Ii:Invariant chain作用，CLIP:classassociated invariant chain peptide； Ii链在内体中的降解MHC类分子荷肽：DM作用的最适pH是4.55.5，在67时仍有作用。外源性抗原递呈二、内源性抗原加工提呈途径 见图亦称为MHC类途径。（一）内源性抗原肽的产生 见图1.内源性抗原的来源2.内源性抗原泛素化通常经胞质溶胶中蛋白质抗原，在降解之前首先与泛素（ubiquitin,亦称遍在蛋白）结合。在泛素酶E1、E2和E3的相继作用下激活泛素分子，使泛素分子与蛋白质赖氨酸残基上的-氨基共价交联，形成多聚泛素-多肽复合物。泛素与蛋白质结合后，使蛋白质去折叠成线性，以利蛋白酶体水解，并且泛素提供了蛋白酶体的识别结合部位，引导蛋白质进入蛋白酶体。3.内源性抗原在蛋白酶体中降解：蛋白酶体（20S）是存在于细胞内的一种具有广泛蛋白水解活性的蛋白酶复合物，其结构象中空的圆柱体，中央孔道（孔径12nm）是酶解的活性部位，当变性蛋白通过时被降解成630个氨基酸残基的肽段。蛋白酶体由28个亚单位组成，围绕成四个环，两个外环各含有7个亚单位，两个内环个含有7个亚单位。两个外环没有催化活性，但是有参与蛋白酶体的装配和控制蛋白进入蛋白酶体（中央孔径1.3nm）的作用。每个内环的亚单位中有3个亚单位具有催化活性，一个蛋白酶体共有6个活性部位。在正常蛋白酶体中这三个活性亚单位称为MB1、Delta和Z，这三个亚单位协同作用，发挥级联蛋白水解作用。在IFN的作用下这三个亚单位被LMP2、LMP7和MECL1（multicatalytic endopeptidase complex like 1，亦称为LMP10）替代，这三个亚单位的基因都位于MHC类基因区。被LMP2、LMP7和LMP10替代后，蛋白酶体的催化活性发生改变，能催化产生更多C端为疏水性或碱性氨基酸的肽段，更有利于MHC类分子对肽段的提呈，因此被LMP2、LMP7和LMP10替代后的蛋白酶体被称为免疫蛋白酶体（immuoproteasome）。（二）内源性抗原转运TAP异二聚体在内质网膜上形成孔道，依赖ATP对多肽进行主动转运，一个细胞每分钟可转运20000个多肽。（三）MHC类分子的组装与抗原提呈人类MHC类分子通常利用疏水氨基酸、芳香族氨基酸作为锚定位残基与多肽结合。 MHC和类途径的比较 见表三、MHC分子对抗原的交叉提呈现象（一）MHC类分子交叉提呈外源性抗原 见图（二）MHC类分子交叉提呈内源性抗原 1灭活的病毒或病毒样颗粒被吞饮后经MHC类途径提呈抗原。2在应激情况下，胞质内产生包含蛋白质的自吞小泡（autophagosome），自吞小泡与内体/溶酶体融合，使内源性抗原以外源性抗原方式加工提呈。3如果内质网中MHC类分子与Ii链亲合力低，可导致MHC类分子的抗原肽结合槽不能被覆盖，使内质网中的抗原肽与MHC类分子结合，移行至细胞表面递呈给CD4+T细胞。此外，细胞表面空载的MHC分子可与抗原肽结合，分别递呈给CD8+T细胞或CD4+T细胞。细胞表面MHC类分子和MHC类分子也可被细胞内吞，并在内体/溶酶体中直接结合抗原肽，经胞吐作用表达于细胞表面。此类MHC分子的再循环表达无需再被合成，也不依赖于TAP或Ii分