无菌药品生产指南吹灌封技术.doc

无菌药品生产及检查指南 21.吹-灌-封技术 9 目 录目 录121.吹-灌-封技术221.1设备工艺流程321.2设备设计和气体质量521. 3验证和确认621.4批监测和控制821.5要点分析821.吹-灌-封技术【法规要求】中国GMP：第五章 吹灌封技术第十七条 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。第十八条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。第十九条 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。欧盟GMP ：吹气/灌装/密封系统（简称吹/灌/封）是一套专用的机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/封设备本身装有A级风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中。因此项技术的特殊性，应特别注意以下几个方面：设备的设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。FDA无菌制剂生产质量规范附录2：吹灌封三合一（BFS）技术是由机器自动以单一的工序完成容器的整个吹塑、产品的灌装和封口的连续过程。BFS装置所在环境的空气等级应该达到100，000等级（ISO8）或更高标准，这取决于BFS机器的设计和房间的环境。在无菌产品或无菌原料暴露的过程中（例如：形成塑坯、塑坯成型或灌装），应使用高效来过滤空气或由膜过滤的无菌空气。在关键区域的空气质量应该达到100级的微生物标准（ISO 5），一个设计良好的BFS系统通常应达到100等级（ISO 5）的微粒子水平。人员经过培训后，穿上相应的洁净服才能进入BFS装置的相应区域。【背景介绍】吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。该技术为先进的无菌处理技术，图1是此技术的简单过程示意图：图1 吹灌封技术过程示意图吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，BFS）设备可全自动运行，缩短了停机时间。整台设备的运行设计理念是尽可能少地使用操作人员，从而减少管理成本，提高设备运行的稳定性。每台设备一般都将在线清洁（CIP）和在线灭菌（SIP）整合在系统中，大大增加了设备的生产工作时间，提高了机器运行效率，从而直接为用户节约了生产成本，增大了收益。【技术要求】用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。【实施指导】21.1设备工艺流程21.1.1药液配置21.1.2采用吹瓶-灌装-封口三合一设备进行无菌灌装；这是整个生产过程的关键，其过程是将聚乙烯（PE）小瓶的吹瓶、灌装、封口三个步骤集中在一个操作过程中完成。整个过程是在无菌条件下，也就是在万级背景的百级洁净区内完成的。要点有：a设备应具有洁净空气系统，洁净空气主要用于塑坯的支撑空气、瓶体，成型空气、药液灌装系统等。设备带有时间压力定量灌装系统，用来保证装量准确；图2 洁净空气系统无菌风的全过程保护图3时间压力定量灌装系统，保证装量准确； b塑坯壁厚应控制系统，保证瓶壁均匀；c真空系统，保证灌装管路剩余药液的吸除，密封性完好； 图4 无菌灌装空间另外，设备自身应配备0.2m除菌过滤器、管坯的空气过滤器及无菌空间的空气过滤器、设备能实现CIP/SIP。21.1.3容器的快速切断及分离；灌装完毕的塑料容器从吹瓶-灌装-封口三合一设备送出时，组成塑料瓶带，连续不断地被送出三合一设备，进入快速分离系统后，进入后面的传送带上。这一过程称为“快速切断及分离”。21.1.4成品的漏液测试；随后，成排的小瓶通过传送带的输送，进入检漏机，由检漏机对其进行是否存有泄漏部位的完整性检测。21.1.5贴签包装21.2设备设计和气体质量21.2.1设备设计大多数BFS设备按以下步骤进行操作：加热塑料粒子将其挤压形成塑坯（管形热树脂）；高温切割塑坯；将塑坯传送到吹塑-灌装针下；用模具使塑坯成型；在成型的塑瓶中灌装液体药物；移开灌装针；封口。在整个操作过程中，使用的均为无菌空气。在大多数操作中，切割塑坯（1）、将塑坯传送到灌装针下（2）、灌装前针的移开（3）这三个过程极有可能将塑坯暴露在空气，从而引入微粒子的污染。BFS机械装置和它周围的隔离装置可以防止可能的外源性污染。无菌操作过程的关键在于产品表面应该是无菌的。使用经过验证的SIP系统或其它类似系统，来对管路进行灭菌。对产品无菌有污染风险的其它部位，都应进行灭菌处理。21.2.2气体质量用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合 A/B 级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在 D级环境中。各级别空气悬浮粒子的标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级微生物监测的动态标准级 别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu /4小时表面微生物接触碟（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050BFS设备设计时，需要考虑预防周围可以减少与产品相接触表面微粒的装置。同非药品生产相比，使用BFS装置生产无菌药品时，空气质量（如：微粒子）在该过程中起关键作用，我们应该严格控制在在塑坯挤出过程和封口过程中产生的微粒子。精确地控制空气流速不仅能将生产过程中产生微粒有效排出，而且还阻止了周围环境中微粒子的引入。此外，将灌装部分从周围环境阻隔的设计能有效的保护产品。研究表明，阻隔装置、负压保护、局部环境和高速流动的无菌空气能有效防止产品污染。除了合理的设计，建立一个适当的预防维护程序非常重要。例如，为了减少无菌药品的污染， 需要对BFS装置中的的冷却、加热和其它系统进行日常维护和监测。21. 3验证和确认因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。21. 3.1环境验证对吹灌封技术的应用首先是环境的验证，具体应该达到以下要求：用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合 A/B 级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，环境的微生物应达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。A级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并经验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。21. 3.2人员验证进入人员的要求：应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。同时，着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。人员能显著影响生产无菌产品所处环境的质量。应建立可以及时监控的和反馈的人员监测计划。正常生产时，应每天监控生产操作人员手套上、以及其它重要部位的的表面微生物。21. 3.3设备验证相应设备应灭菌后进行无菌性验证，同时对聚合物挤压成型、塑料产品相容性、成型、单位重量差异、CIP、SIP等重点项目，均应进行控制和验证。根据EU-GMP指导中的关于仪器IQ/OQ、PQ要求如下： IQ验证至少应该包括：设备及管路的安装，并检查设备、收集并整理仪器操作说明和维护要求、校正仪器/确认部件清单、确认部件标示、确认与产品接触的表面是否光滑、确认物质的特殊性、检查各部件技术性的文件、确认仪器的校准等内容，同时还应该根据设备所置的具体环境增加验证项目。OQ包括：设备系统、运行过程的测试；苛刻工作环境下仪器运行的测试。PQ包括：用生产原辅料、合格的替代品或模拟产品来测试仪器、最差条件下的CIP（3次）、用微生物指示剂进行SIP（3次）、最差条件下的培养基灌装试验。21. 3.4容器的密封性验证通过物理性测试和微生物挑战试验，来确认容器的密封性能是否良好。具体请参见21.5.1容器密封性21.4批监测和控制生产过程中应对关键工艺进行监控（比如容器重量、灌装量、渗漏、气压等）。微生物状况作为关键项目必须要监控，微粒的连续监控对吹-灌装-密封生产至关重要。取样应该具有代表性。容器密闭系统缺陷可能是BFS操作控制中的主要难题。样品检查技术必须可靠、灵敏，对最终产品必须检验。对于加热或机械问题引起的明显缺陷应进行调查。比如：容器的壁厚、容器或密闭系统表面缺陷、形成不良的密闭系统或其他缺陷。21.5要点分析21.5.1容器密封性 容器密封性验证常采用物理和微生物学检测手段。物理检测有许多优点，如灵敏度较高、使用方便、检测迅速及低成本等。在产品有效期内，均可使用物理检测方法来确定包装完整性是否符合规定要求。进行包装完整性检测的一个重要原因是确保无菌产品始终保持无菌状态。因此，在产品包装的研发阶段，应考虑采用微生物侵入试验，或采用经验证过的并且比微生物检测更为有效的物理试验方法，来检测产品包装的完整性。但是，对效期内产品的稳定性试验来说，因进行微生物侵入试验较为困难，故建议采用物理检测方法。微生物侵入试验是对最终灭菌容器密封系统完好性的挑战性试验。在验证试验中，在瓶中灌装入培养基，然后，将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中，取出、培养并检查是否有微生物侵入，确认容器密封系统的完好性。同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。21.5.2微生物用于无菌生产的“吹灌封”设备本身装有A级空气风淋装置，操作人员在按A、B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。而用于生产最终灭菌产品的“吹灌封”设备至少应安装在D级环境中。操作时应加强对微生物的定期监控。21.5.3设备模具要求吹灌封技术是在无菌状态下完成塑料容器的整个吹塑、灌装、封口过程，所以对设备的要求较高。设备一般包含以下几部分：1）液压系统：主要用于设备运行的驱动，例如主模具机构从挤出位置到灌装位置的传送，主模具和头部成型模具的闭合和打开，尾部拉废料装置的提升和下降等机械