口服缓控释制剂数学模型研究概述.pdf

T h e5 t hs y m p o s i u mo fT C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M I l 卜界t 一联 I 约约剞争业委员会第矗届学术f I i 会 I 一 l I I 医药学会制剞分会学术年会 口服缓控释制剂数学模型研究概述 陈健1 米 f i I I l I 2 1 汀西中医学院 江西南昌3 3 0 0 0 4 2 广东药学院中药开发研究所 广东广州5 1 0 0 0 6 摘要 目的 得到各种口服缓控释体系对应的数学模型 为缓控释给约系统的深入研究提 供科学依据 方法 查阅近十年国内外的相关文献 根据剂型结构不同将其分为贮库型型 渗透泵型和骨架型三人类 又从释药机制方面对各种模型的数学方程加以阐述 结果 对不 同类型缓控释模型建立了各自的数学方程 结论 目前一些模型的假设条件还未能实现 有 的模犁还没有具体的解析 许多释药系统还没有确切的数学模型 建立更切合实际的模型是 药学工作者下一步的研究方向 如何将数学模型应用于中药缓控释制剂是当前迫切的任务 l 关键词l 缓控释 数学模型 综述 S u m m a r i z eo fm a t h e m a t i c a lm o d e l so fs u s t a i n e da n dc o n t r o l l e d r e l e a s es y s t e mf o ro r a lp r e p a r a t i o n s C H E NJ a n Z H US h e n g S h a n l A b s t r a c t l0 b j e c t i v e T oa c h i e v et h em a t h e m a t i c a lm o d e lo fc u r r e n ts u s t a i n e da n dc o n t r o l l e d d r u gr e l e a s es y s t e m M e t h o d T og ot h r o u g ht h er e l a t i v ed o c u m e n t sa n dm a k et h es u s t a i n e da n d c o n t r o l l e dd r u gr e l e a s es y s t e mc l a s s i f i e di n t ot h r e ec a t e g o r i e s t h er e s e r v o i rs y s t e m t h eo s m o t i c p u m ps y s t e ma n dt h em a t r i xs y s t e m a c c o r d i n gt ot h es t r u c t u r e so fo r a lp r e p a r a t i o n s R e s u l t d i f f e r e n td r u gr e l e a s es y s t e m sa r ew i t hd i f f e r e n tk i n e t i cc h a r a c t e r i s t i c s a n di th a sp r o v i d e da s c i e n t i f i cb a s i sf o rt h ef u r t h e rs t u d yi nt h i sf i e l d C o n c l u s i o n T h e r ea r en o tp r e c i s em a t h e m a t i c a l m o d e l sf o rt h ed r u gr e l e a s es y s t e m sn o w a d a y s a n d t h o s em a t h e m a t i c a lm o d e l st h a ta r ea l r e a d y u s e dc a r l tf u l l ys i m u l a t et h e i rd r u gr e l e a s eb e h a v i o r T os e tu pam o l er e a l i s t i cm o d e la n dm a k e t h em a t h e m a t i c a lm o d e l sb ea v a i l a b l ef o rt r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n ew i l lb et h ef u r t h e rr e s e a r c h w o r kf o rp h a r m a c yw o r k e r s I K e yw o r d s lc o n t r o l l e ds u s t a i n e dr e l e a s e m a t h e m a t i c a l m o d e l s s u m m a r i z e 缓控释释放体系按剂型结构可分为贮库型 渗透泵型和骨架型三大类 本文以此为基础 概述了近年来药物控制释放系统的数学模型 为缓控释制剂用药体系的合理设计提供了依 摹会项目 国家自然摹金项H 3 0 9 7 3 9 5 4 作者简介 陈健 女 在读研究生 研究方向为传统中药制荆技术现代化研究 E m a i l c h e n j i a n 一1 9 8 6 1 6 3 c o m I 通讯作者J 朱盛IJ I 男 教授 研究方向为传统中药制剂技术现代化研究 T e l 0 2 0 3 9 3 5 2 5 3 9 E m a i l z h u s h 3 1 2 6 c o m 第4 2 6 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo f T C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M l t 界中联t I t 约约剂譬业蚕员会第h 届学术年会 1 l o I I I 医药学会 b I l f t J 分会学术年会 据 并为今后缓控释给药系统的深入研究提供方向 1 贮库型给药系统 r e s e r v o i rs y s t e m 贮库型给药系统中约物被包裹在惰性聚合物基材内 药物南聚合物膜中的孔道和网络问 的窄隙扩散释放出来 常用辅料为乙基纤维素 2 1 贮库型体系已在医学界得到了广泛的应用 有片剂 微丸 胶囊 微胶囊 中窄纤维等l 贮库型又可以细分为微孔膜型和致密膜型 1 1 药物释放机理 单纯扩散 控释机理是单纯的扩散控释 释药速率取决二r 聚合物膜的性质和药物的溶解度 溶解度 大的药物释放速牢快 对于难溶性药物常制成固体分散体或加入 些表面活性剂增加其溶解 性 其它r 些影响因素还有 颗粒越大 比表i 面积越小 药物释放越慢 J I 芯硬度大 则药 物释放变慢 包衣液疏水性强或包衣层厚度大 均会减慢药物的释放 扩散符合F i c k i a n 第一定理1 4 l J 墨一D d c d l 1 D 足药物在膜中的扩散因子 J 是药物在时间t 时的释放速率 d c d t 足膜中的药物浓度梯 度 H i g u c h i 等 5 1 在这方面作了许多理论研究 其所处理的物理过程都是药物溶解在溶剂中 后扩散出来的过程南F i c k 扩散定律所控制 并且溶剂的扩散速度随着扩散路径的变长而逐 渐减小 H i g u c h i 模型是扩散型药物释放系统的经典模型 其公式为 警 半 式中A 为表面积 D 是溶质在聚合物材料中的扩散系数 G 是药物在系统中的溶解度 G 是药物在系统中的总浓度 F i c k 第一扩散定律中的扩散系数J F t E 严格的常数 它随浓度变化而变化 F i e k 第一扩 散定律只适用于浓度梯度恒定的稳定扩散 而许多实验表明浓度梯度也是一个时问函数 林 亚平等 6 1 对F i c k 第一一扩散定律作出两点修正 将原定律中浓度梯度和扩散系数分别修正为 时间函数和浓度函数 得到修正后的F i c k 第一扩散定律为 dW ld t jD oC MC o d 3 用f 释放面面积恒定 t 时尚存药量为W 的非溶蚀型药物体系 风为药物的固有扩散系 数 仅与扩散体系的温度有关 C 为扩散面浓度 c o 为扩散面上的初始浓度梯度 a 为浓 度梯度的时问变化常数 玎一般设定为0 l 或2 1 2 释药模型 1 2 1 微孔膜型系统 m i c r o p o r o u sm e m b r a n es y s t e m 在不溶性聚合物基材中加入致孔剂可制成微孔膜型系统 微孔膜的孔径范围在1 0a m 一5 0 n m 药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响 这类制剂一般为片剂 第4 2 7 页 共4 6 2 页 n e5 t hs y m p o s i u mo f T C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 世界l I I 联l I I 约约剂分业蚕f j 会第h 届学术年会 1 f 牛r I 医约学会制剂分会学术年会 代农药有异烟肼控释片 盐酸氯丙嗪控释片等1 7 1 微孔膜型足药物经过膜中被溶剂允满的微孔释放 其扩散符合F i c k i a n 第 定理 方程 变形为 J t D 之 l tA c L 盘d M A d 4 岛T 分别是膜的空隙率和曲率 D 是药物在多孔液相中的扩散因子 c m 2 S C 为药物在膜两侧的浓度差 m g c m 3 L 为膜厚 c m 1 2 2 致密膜型系统 d e n s em e m b r a n es y s t e m 致密膜又称非多孔膜 n o n p o r o u s m e m b r a n e 孔径在O 5 1n m 孔隙率小f1 0 丰 要由物质的品区和无定形区组成的 因此敛密膜的 孔道 实际上是聚合物人分子链之问的 自由空间 药物经致密膜的扩散为通过聚合物材料的扩散 这类制剂 i 要适用r 颗粒剂 例 如茶碱控释颗粒和醋氨酚包衣颗粒 后者的半衰期较普通片延长2 5 倍1 7 l o 致密膜型系统药物的释放包括药物在分散相 膜内侧的分配 在膜中的扩散和膜外侧 环 境界面的分配3 步 当药物装填量人人高于药物在聚合物内形成饱和溶解度所需的量 则为 恒速释放或零级释放 释放速率方程 8 J 为 d M 一A D K p f I 厶c 一 篁皇 二 一 d t l 5 l p 一膜厚 c m 式中 M 一时间f 时的累积释放量 g A 一释放面积 c m 2 D 一药物在聚合物膜中的扩散系 数 c m s K I 一药物在聚合物膜和环境介质中的分配系致 2 渗透泵型给药系统 o s m o t i cp u m ps y s t e m 一般所说的渗透泵是以体系与环境渗透压差为驱动力产生恒速释药而设计的一类给药 系统 由于渗透泵片剂的释药速率与p H 无关 受胃肠道可变凶素的影响小 体内外释药相 关性好 通过体外实验就可以预测体内释药速率 可提高药物的安全性和有效性 渗透泵控 释制剂已成为目前国内外研究开发的热点 国内外研究的渗透泵药物有吲哚美辛 茶碱 盐 酸普鲁卡因胺 硝酸山犁酯醇等1 7 I 2 1 药物释放机理 参透压差 口服渗透泵制剂按结构特点可分为 单室渗透泵和多窜渗透泵 单室渗透泵一般用于易 溶性药物 此类渗透泵的零级特征不够显著 释药不够完全 多室渗透泉至少由两层组成 药室和动力室 适用于难溶性药物 这种体系可以恒速释放药物 具有零级释药特征 释放 速率只与药物的溶解度有关 如图2 药物和高渗物质被包裹在聚合物基材形成的半透膜中 接触环境介质后 高渗 性物质吸水产生高渗透压 从而使药物的溶液或混悬液泵出 高渗物质多为固体盐类 半透 第4 2 8 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo f C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 世界中联I I 约约剂擘q k 蚕必会第h 届学术年会 I o I t 医药学会制剂分会学术年会 膜材料多为皓酸纤维素或乙基纤维素 半透膜卜通常用激光或其他机械力打 J 孔作为药物 的输f t 通道 半透膜的厚度 孔径和孔牢和片 卷的处方足制备渗透泉片剂的成败关键 2 2 释药模型 一种溶剂渗透控制释放装置为N e l s o n R o s e 泵f 9 i 有相当高的释药速率 其药物释放速 率表达式为 d M A 量 r C 百 T 6 k 为渗透率 c m 2 P a s 靠为渗透压差 P a C 为泵内药物溶液的浓度 A 和h 分别 表示半透膜的面积和厚度 另一种为H i g u c h i T h e e u w e s 泵 以纤维素作半透膜 钾盐为高渗剂 药物町恒速释放 1 6 0h l l o 1 日本T o s h i a k i 等人研制了无需能量的自调整半透膜药物渗透采长期持久释放胰岛素 由 于膜内外的溶液浓度不同 膜的变形使得采的体积变化 从而将化学能直接转化为机械能 I 2 1 图1 单室渗透泉片释放模式示意图 3 骨架型给药系统 m a t r i xs y s t e m 骨架型缓释系统是研究得最多的药物控制释放系统 药物分散在聚合物骨架中 目前认 为药物从高分子骨架中释放的机制有以下三种 a 最开始且最重要的机制是药物通过聚合 物扩散出去 即 F i c k i a n 释放 非 F i c k i a n 释放 或称异常转移 c 零级速率 释放 或称C a s e l l 转运 这与高分子性能密不可分 高强度非生物降解的载体 药物释 放为扩散控制 药物的溶解性为控制因子 对生物降解材料而言 药物释放既可被扩散控释 也可依赖于聚合物的溶解和骨架的解剐3 3 1 R i t g e r 等人 犍出了一个半经验指数方程R i t g e r P e p p a s 方程式 M 磁 扩 来确定药物 释放机理 对于片状聚合物系统 n O 5 和n 1 分别对应于F i c k 扩 散和骨架溶蚀C a s eI I 转运 n 在O 5 和1 之问 为两者共同作用的结果非F i c k 扩散 方程仅适用于必I M o o O 6 的情况 架 魁药物释放系统又可分为亲水小膨胀骨架系统 溶胀型骨架系统和溶蚀型骨架系统 第4 2 9 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo f T C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 雌界l l I 联t l t 鲔约削0 业套抛会第h 届学术 I 会 l l l 医鲔学会制刺分会学术年会 j 大类 3 1 亲水不膨胀骨架系统 n o n s w e l l i n gs y s t e m 3 1 1 药物释放机制 单纯扩散 亲水不膨胀骨架系统是以不溶 J 水的聚合物或尢毒塑料 聚乙烯P E 聚丙烯P P 为骨 架材料制备的缓释体系 释药过程中骨架不崩解 此类制剂只用于小剂量水溶性药物 可供 口服 舌下给药I 眄l 骨架接触溶剂后 药物溶解并形成充满液体介质的孔道 之后药物通 过孔道l J 夕l 扩散释放 符合H i g u c h i 扩散模式 3 1 2 释约模型 孔道的形态对约物的扩散会起到决定作用 其释药速率方程 J 可由H i g u c h i 扩散模式推 导得到 为 警 手 半 其中c 0 为载药量 c 5 为药物在介质中的溶解度 D 为药物在液体介质中的扩散系数 为孔道的孔隙率 T 为曲率 3 2 溶胀型骨架系统 s w e l l i n gc o n t r o l l e ds y s t e m 亲水凝胶骨架片是典型的溶胀控制释放系统 骨架片由凝胶活性成分组成 药物在玻璃 态的聚合物中不能扩散 系统接触溶剂后 聚合物吸水溶胀 玻璃状逐渐变为橡胶状 片剂 表层形成一层凝胶层 化学链开始松驰 药物穿过溶胀的聚合物 粘弹态 释放 该凝胶层 控制着药物的释放 7 1 该类片剂释药速率为先快后慢 口服后受胃肠道影响较小1 1 5 l 水溶 性高分子材料 比如纤维素醚类是最常见的骨架材料 用的最多的亲水凝胶是羟丙甲基纤维 素 H P M C 3 2 1 药物释放机制 扩散和溶出结合 C o n t i S f l l M a g g i 等I 3 1 认为溶胀骨架中药物j i 要通过扩散释放 多数情况下如此 当初始载 药量大于药物溶解度时 实验结果不符合H i g u c h i 模型 溶质恒速释放 具有溶出控制的特 征I C o l o m b o 和S a n t i 等I 吲将药物释放与半片片层移动联系起来 运用X 射线 旋光显微 影 像分析 核磁分析以及超声检测等技术确定各层位置 以H P M C 为例 三个运动界面如图1 药物在扩散面上溶解 之后沿轴向扩散到浸蚀面 骨架在此界面上发生浸蚀 这一现象与药 物水溶性和骨架的载药量密切相关1 1 9 1 M u n o z R u i z 和J i m e n e z C a s t e l l a n o s l 2 0 J 用胆茶碱模型 药 羧甲基纤维素钠 N a C M C 和羟丙基纤维素异丁烯酸甲酯 H C M M A L 为药物载体 改良了C o l o m b o 等提出的片层移动方法 从而使这项技术运用到原料药和亲水不膨胀骨架 中 第4 3 0 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo f T C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 世界l l 联 l 一约曲刺 C q k 委员会第 届学术年会 I 1 f I 医药学会 纠剞分会学术年会 扩散嘶 膨胀面 图2H P M C 溶胀系统的三个移动片层 P a u l 等1 2 I 认为 药物由聚合物骨架系统中的释放足溶出和扩散共同控制过程 赴O t 磬州 七为溶m 速牢常数 D 为药物在聚合物骨架中的扩散系数 以为药物的溶解度 P a u l 等还通过实验绘制了不同粒径药物的释放速度与时问关系曲线 证实颗粒大小与溶 解速度相关 释放过程不为恒速释放 除溶解外 扩散也发挥了重要作用 3 2 2 释药模型 P e p p a s 等人 2 2 2 3 魄 H 了扩散德伯拉数D e 和溶胀界嘶数S w 来分析亲水聚合物凝胶中 的溶胀控释机理 D E B D A m 0 9 k m 为聚合物的特性松弛时间 0 D 为释放介质在聚合物中的特性扩散时间 0 D L 2 D s D s 为介质在聚合物中的扩散系数 将溶胀界面数定义为溶胀界面移动速率1 与药物扩散系 数D i 的比值 S 彬 L T r CD i 1 0 6 为凝胶层的厚度 D i 为药物在聚合物中的扩散系数 当s 它l 时 介质的渗透速率大于药物通过凝胶层的速率 药物移动在整个过程中起决 定作用 符合扩散控制过程 而当S 5 1 时 介质的移动速率小J 二药物的移动速率 介质的 移动过程在药物释放过程中起决定作用 呈现C a s eI I 转运 s w 1 时 两者共 一发挥作用 药物恒速释放 称为零级释放 这就为药物控释系统的设计提供了理论基础 李凌冰1 2 4 J 考虑了溶剂渗透引起材料的松弛膨胀 在F i c k 扩散定律基础上引入了反映应 力应变关系的弹性体方程并用奇异摄动法进行了求解 利用 和D e 对溶胀控制下偏离扩散 定律的药物释放过程进行了研究 从理论上证实只有当S wS 1 且D 眨l 时 药物呈现零级释 放规律 建立了药物从亲水聚合物凝胶系统中释放的数学模型 第4 3 1 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo fT C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M t I t 羿l I l 联t l 药约剂 q k 委i j 会菊矗肺学术年会叫 o 一l 瞳曲 学会制荆分会学术年会 当S w 1 时 得到的药物释放速率为 学咄删帕 d 萨蒜J I 坨 当S w l 时 药物释放速率为 业 刚 止 姓掣眦 d t 3 拍 眈 t 址鼍严件嶝 l 佗 3 2 1 典型H P M C 骨架片的研究及其改进 H P M C 因其载约量人 无毒 并且粘度多样化 可得到多种取代物以及很容易被制成简 单 牢固的剂型的优势 H 前已成为最常用的亲水膨胀骨架材料f 2 5 2 6 1 S i e m a n n Y 阳P e p p a s l 2 7 1 详细地I 旦l 顾T H P M C 缓释体系的各种数学模型 涵盖了药物释放和 综合模型实验和半实验的相关性 随后又介绍了典型骨架中水分 溶解药物和依赖f 浓度的 扩散系数的快速平衡 在此基础上K i m l 2 5 l 以丁咯地尔磷酸吡哆醛 B B P n i t r o f u t a n t o i n N T F 和双氯芬酸 钠 D C N 为模型药 建立了一个详尽的药物由H P M C 膨胀骨架中释放的模型 包括主要 的限速步骤 药物微粒的溶解 骨架的膨胀 水和溶解药物在凝胶层中的有效扩散和溶解药 物的外部质量转移 但是对于膨胀面消失后由于水分的持续渗入骨架继续膨胀的现象 未能给 出明确的解释 当药物极易溶解时 释药速率通常很难控制 L M a g g i l 2 8 1 实验验证了H P M C 的水合速率 慢 片剂开始会发生短时f H J 突释 之后凝胶层逐渐形成释药变缓 即H P M C 使水溶性化合 物以典型的 级速率释放 一些学者做了很多研究来改进这一模型 使其达到零级释放 C o n t i 和M a g g i 等1 1 3 J 用H P M C N a C M C 和两者混合物 1 1 分别作为水溶性药物盐酸 地尔硫卓的载体研究了不同p H 值下药物的释放行为 体外释放研究表明 p H 在4 5 和6 8 时 以混合物为载体时克服了两者分别溶m 延滞和溶出太快的弊端 使得释药机制达成扩散 和浸蚀的统一 服从零级动力学 延长了药物释放的时间 对于在胃肠道不同区域吸收不 一的药物 一个简单的剂型不足以达到效果 A n n e W i n d b e r g B a a r u p 和C l a u d i aN e d 等1 2 6 l 运用凝胶流变学 辅料溶出测定和近红外显微检测来 研究水溶性药物 咖啡凶 透过聚维酮 P V P 包含物从H P M C 骨架中的释放行为 证实 H P M C 的凝胶强度在P V P 临界浓度时会降低 从而导致缓释片崩解 碎片继续延缓释放 达到双峰释放 拐点随着P V P 含量的增加会提前 为今后设计小剂量水溶性药物的缓释释 放提供了依据 目前还有一种手段是将药物制成骨架型和贮库型相结合的模型 在骨架的外层再包裹一 第4 3 2 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo fT C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 世界I I 联 I t 约约剂 q k 委员会第托脯学术 l 会叫 o 一 跃约学会 埘剂分会学术年会 层水1 i 溶性高分子材料 从而延缓其释放 利用该技术制成的银杏提取物等缓释制剂性能良 好 实验重现性好 质量稳定f 2 9 1 3 3 溶蚀型骨架系统 e r o s i o nc o n t r o l l e ds y s t e m 3 3 1 约物释放机制 扩散和聚合物降解 溶蚀犁骨架系统应用可降解聚合物为骨架材料 可使一些不稳定 半衰期短的药物实现 可控制释放1 3 0 1 此类聚合物多为小溶解 但可解蚀的惰性蜡质 脂肪酸及其酯类 如蜂蜡 乳酸 棕榈酸甘油酯等1 1 卯 系统释药速率取决于聚合物降解速率和药物扩散速率 当两者分别为限速步骤时 释药 机制分别为降解控释和扩散控释 扩散控释前已叙述 在此只综述聚合物降解控制时药物释 放的模犁 3 3 2 释药模犁 当聚合物降解为表面降解时 释药速率受系统表面积 体积比及系统形状的影响 本体 降解时 释药速率与系统表面积 体积比无关 降解开始时释药速率较慢 随着聚合物迅速 溶解 释药速率也随之加快 1 6 i H o p f e n b e r g 模型1 3 1 1 描述了主要受表面溶蚀控制的聚合物载体的药物释放过程 并假设 释药率与药物钱体表匝i 积成比例 且载体表面积随时间而变化 又假设所有影响药物释放的 物理化学凶素的叠加效果是单一的零级过程 由此假设得到的药物释放量公式为 蒉一 一剖 M t 和M 表示在时问为 和无穷时的药物累积释放量 C O 表示体系内部药物的初始浓度 口表示球体的半径 圆柱体横断面半径或薄片厚度的一半 胛为 形状因子 刀球体 3 一 圆柱体 2 行薄片 1 j j D 表示常数 由公式可看出 载体形状对释药速率有很大影响 在H o p f e n b e r g 模型的基础上 C o o n e y l 3 2 1 进一步研究了药物载体是球体和圆柱体时发生 不均匀降解的数学模型 聚合物大分子阻止了药物的快速溶解 因此对于溶解速率较小的固 体 其溶解速率完全依赖于表面颗粒的脱离 模型假设无孔均匀的固体降解过程为 原子 分子 离子等从固体表面的离解和粒子通过紧贴固体表面的溶剂层扩散到溶剂主体中两个过 程 对于长度为厶 截面直径为D o 的圆柱形载体 其药物释放率f 随时间的变化率为 fD Q 一2 式 f 2 2 D o 一2 K f l Q 一2 K f l 一 o I I o o o l D 2 D o o 1 4 K 为常数 H c l l e r 和B a k e r 等1 3 3 l 认为聚合物基体以本体降解 符合 级动力学 该模型建立在不可 阮角乍乡j 物释放经典模型 H i g u c h i 模型的基础之上 在可降解聚合物的药物释放体系中 药物 第4 3 3 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo fT C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M I I t 群 l 联 一约约刺0 业委员会第h 届学术年会叫 l I 医约学会制刺分会学术年会 的渗透率P 会随着载体内药物扩散途径的增加而增加 该释药系统的累积释药量与时问的 关系式为 d M A 一 l 一 d t 2 1 5 模型适合模拟由聚乳酸 P L A 或聚乳酸羟基乙酸共聚物 P L G A 为药物载体的药物释放情况 另 个基于H i g u c h i 模型描述可降解材料的模型为C 0 u a r r a z e l 3 4 l 模型 C o u a r r a z e 等详细 研究了模型药物M i f e p r i s t o n e 在P L G A 中的释放情况 同时研究了本体降解薄膜载药系统的 数学模型 该模型I J 时考虑本体降解和药物扩散两个方面 在H i g u c h i 模型假设基础上 C o u a r r a z e 等进一步假设聚合物链以一级动力学方式断裂 且药物扩散系数D 与时间t 满足 关系 D D 0 e x p c t k 为聚合物降解速率常数 药物累积释放量Q 为 Q S 1 6 S 表示接触到释放介质的膜面积 C 0 和c S 分别表示初始药物浓度和药物的溶解度 C o u a r r a z e 模型比H i g u c h i 模型更加符合实验结果 T h o m b r e 和H i m i n e l s t e i n l 3 5 3 8 1 最先在数学模型中考虑了自催化作用对药物基体降解和药 物释放的影响 尤其是以聚乳酸为代表的聚酯类聚合物的降解 释药速率与酯水解速率呈平 行关系 模型假设约物载体的降解符合漏槽条件 适用于薄片状的药物载体 此模型还能很 好地预测伴随着降解发牛的分子量变化趋势 4 结论 药物控制释放系统是我国近些年发展比较快的一个领域 一些学者已经开始研究利用数 学模型模拟药物的释放 缓控释制剂数学模型的研究为新药的研制 剂量的确定 给药方案 的设计和临床合理化用药提供理论上的依据 具有很高的参考价值 但由于我国在这方面的 起步较晚 同时国外在这方I l l f 已经有了很深入的研究 现在我国的数学模犁的发展多是利用 已有的模型并进行适当的修改得到的 随着药物缓控释制剂的发展 开发新一代的高分子生物材料也提上日程 由于生物降解 型高分予材料具有不在体内累积滞留的优点 现在已经成为药物控制释放材料的主要研究方 向 以亲水凝胶为载体的药物控制释放体系的应用领域将进 步拓宽 对亲水凝胶的特性和 生物效应的研究尚需加强 目前的数学模型只适用于某个具体的药物释放系统并且很难完全准确地预测药物的释 放情况 并且数学模型均以体外药物释放的试验数据为基准检验模型的准确度 因此建市更 切合实际的模型是药学工作者下一步的研究方向 同时 目前的数学模型都是以化学药为模 犁药进行实验研究的 如何将这些数学模型应用于中药制剂的释放机理研究 并指导中药缓 控释制剂的设计是研究者当前另一个迫切的任务 第4 3 4 页 共4 6 2 页 n e5 t hs y m p o s i u mo f T C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 毗界I l l 联一I 约约荆0 业委员会第K 届学术年会 I J 匕t I t 医约学会制刺分会7 术年会 I 参考文献l I P e p p a sN A M a t h e m a t i c a lm o d e l i n go fd i f f u s i o np r o c e s smd r u gd e l i v e r yp o l y m e r i cs y s t e m s 2 3 4 5 J 6 S m o l e nV F B a l lL A C o n t r o l l e dD r u gB i o a v a i l a b i l i t y V o i 1 N e wY o r k j o h nW i l e ya n d S o n s 19 8 4 2 0 3 2 3 7 吴礼光 刘茉娥 朱长乐 等 控制释放技术 应用化学 1 9 9 4 1 1 3 1 1 0 罗毅 药物控制释放方法 高分子通报 1 9 9 6 1 18 2 7 李又欣 冯新德 高分子通报 1 9 9 1 l 1 9 H i g u c h itM e c h a n i s mo fS u s t a i n e d A c t i o nM e d i c a t i o n T h e o r e t i c a lA n a l y s i so fR a t eo f R e l e a s eo f S o l i dD r u g sD i s p e r s e di ns o l i dm a t r i c e s JP h a 册S c i 1 9 6 3 5 2 1 1 4 5 11 4 9 林亚 F 卢维伦 非溶蚀型药物体系的释放动力学新模型 F i c k 第 扩散定律的修正及其 应用 药学学报 1 9 9 7 3 2 l l 8 6 9 8 7 3 7 J 朱盛山 药物新剂犁 北京 化学工业出版社 2 0 0 3 2 0 3 2 0 4 8 B a k e rRw L o n s d a l eHK C o n t r o l l e dR e l e a s eo fB i o l o g i c a l l yA c t i v eA g e n t s N e wY o r k P l e n u mP r e s s 19 7 4 15 9 R o s eS N e l s o nJF A u s t r a l JE x pB i o l 19 5 5 3 3 415 1 0 H i g u c h iT USP a t e 咄3 7 6 0 8 0 5 l9 7 3 1 1 T h e e u w e sF E c k e n h o f fB c o n t r o l l e dR e l e a s eo fB i o a c t i v eM a t e r i a l s N e wY o r k A c a d e m i c P r e s s 19 8 0 12 N a g a k u r aT e ta 1 T r a n s d u c e r s 9 5 S w e d e n J u n e2 5 2 9 19 9 5 2 8 7 2 9 0 l3 L M a g g i L S e g a l e E O c h o aM a c h i s t e e ta 1 M a t r i c e sc o n t a i n i n gN a C M Ca n dH P M C1 D i s s o l u t i o np e r f o r m a n c ec h a r a c t e r i z a t i o n I n t e m a t i o n a lJ o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c s 2 0 0 7 3 3 3 1 3 6 1 4 2 14 R i t g e rP L P e p p a sN A As i m p l ee q u a t i o nf o rd e s c r i p t i o no fs o l u t er e l e a s eI I F i c k i a na n d a n a m a l o u sr e l e a s ef r o ms w e l l a b l ed e v i c e s JC o n t r o l l e dR e l e a s e 19 8 7 5 I 3 7 4 2 1 5 朱盛山 药物新剂型 化学工业出版社 2 0 0 3 1 3 2 1 6 2 1 6 陈力 刘砚韬 黄亮 缓控释系统药物释放的数学模犁研究进展 药学专论 2 0 0 8 1 7 l l 1 4 1 7 徐晖 丁平田 郑俊民 聚合物释放系统中非扩散控制释放 药学学报 2 0 0 0 3 5 9 7 1 0 7 1 4 18 E C o l o m b o E S a n t i R B e t t i n i C S B r a z e l N A P e p p a s D r u gr e l e a s ef r o ms w e l li n g c o n t r o l l e d s y s t e m s i n D L W i s E d H a n d b o o ko fP h a r m a c e u t i c a lC o n t r o l l e dR e l e a s eT e c h n o l o g y M a r c e lD e k k e r l n c N e wY o r k 2 0 0 0 19 1R T C J u P R N i x o n M V P e t e l D M T o n g D r u gr e l e a s ef r o mh y d r o p h i l i cm a t r i c e s2 A m a t h e m a t i c a lm o d e lb a s e d0 1 1t h ed i s e n t a n g l e m e n tc o n c e n t r a t i o na n dt h ed i f f u s i o nl a y e r P h a r m S c i 19 9 5 12 8 4 14 6 4 14 7 7 2 0 A M u n o z R u i z M R J i m e n e z C a s t e l l a n o s F r o n t sm o v e m e n ta sau s e f u lt o o lf o rh y d r o p h i l i c m a t r i xr e l e a s em e c h a n i s me l u c i d a t i o n I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c s 2 0 0 0 2 0 2 第4 3 5 页 共4 6 2 页 T h e5 t hs y m p o s i u mo fT C MP h a r m a c e u t i c so fW F C M S C A C M 世界 l t 联 f 妁约荆0q k 委员会第h 厢学术 I i 会 I f o 之l I 区药 t 会制刺分会学术年会 2 卜2 8 21 C h a n d r a s e k a r a nS K P a u lD R D i s s o l u t i o n c o n t r o l l e dt r a n s p o r tf r o md i s p e r s e dm a t r i x e s J P h a 唧S c i 1 9 8 2 7 1 1 2 1 3 3 9 1 4 0 2 2 2 H i g u c h iT JP h a r mS c i 1 9 6 1 5 0 1 0 8 7 4 8 7 5 2 3 R o s e m a nTJ H i g u c h iW 1 JP 跏S c i l9 7 0 5 9 3 3 5 3 3 5 8 2 4 李凌冰 谭 I k 邦 亲水聚合物凝胶系统中药物控制释放两类特殊情况的数学模型 生物 医学工程学杂志 2 0 0 3 2 0 l 1 7 2 1 2 5 K i mD a m J o h a n s e n C o n t r o l l e dd r u gd e l i v e r yf r o ms w e l l a b e ih y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e m a t r i c e s m o d e l b a s e da n a l y s i so fo b s e r v e sr a d i a lf r o n tm o v e m e m s J o u r n a lo fC o n t r o l l e d R e l e a s e 2 0 0 3 9 0 2 1 f 2 6 A n n eW i n d b e r g B a a r u p C l a u d i aN e d P a u lVB y w a y e ta 1 M o d u