阿尔马尔在肾内科的应用.ppt

阿尔马尔在肾内科的应用 内容 CKD 临床概念 涵盖范围广 1期 5期 原发 继发 免疫异常 代谢疾病 血管疾病 药物损害 不明原因等 面临的问题多 持续蛋白尿 血尿 高血压 电解质紊乱及酸碱失衡 贫血 骨病 多系统代谢异常 CVD 肾损害的不断进展 终末期肾脏病 ESRD RuilopeLM etal JAmSocNephrol2001 12 218 25 事件 1000病人年 P 0 001 P 0 32 P 0 13 P 0 001 0 5 10 15 20 25 30 血肌肝 1 5mg dl 血肌肝 1 5mg dl 主要心血管事件 所有心肌梗死 所有中风 心血管死亡 HOT研究 肾功能损伤导致心血管疾病危险升高 FromtheAtherosclerosisRiskinCommunities ARIC prospectivelongitudinalcohortstudyof15 792subjects45 64yrold ASCVD atheroscleroticcardiovasculardisease GFR glomerularfiltrationrate ManjunathGetal JACC 2003 41 47 55 15 GFR 59 mL min 1 73m2 n 44460 GFR 89 mL min 1 73m2 n 766590 GFR 150 mL min 1 73m2 n 7241 p value 0 001 自基线起的时间 天 未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例 慢性肾病患者 心血管事件高危人群 肾功能减退 心血管事件发生率显著升高 高血压 肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因 也是其并发症50 75 的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 AmericanJournalofKidneyDiseases 2004 43 5suppl1 S1 290 慢性肾脏病时GFR下降程度与血压 特别是收缩压密切相关JASN2001 12 2832 高血压 是影响肾脏疾病预后的独立高危因素 随着慢性肾病进展 高血压的发生率上升 CKD3 5期患者50 75 有高血压 K DOQIguidelineonHTNAJKD43 5 S1 268 2004 积极降压能够有效延缓肾功能的衰退 BakrisGL DiabetesRes1998 39 suppl S35 42 CKD1 4期目标血压500ng 1000mg g 应降低收缩压目标值尿蛋白 1g d BP 130 80mmHg尿蛋白 1g d BP 125 75mmHgCKD5期透析前血压应该 140 90mmHg 透析后应 130 80mmHg C CKD患者血压控制的目标值 K DOQIguidelineonHTNAJKD43 5 S1 268 2004 内容 1965发现 随肾功能减退全身交感活性明显增加 肾切除后改善1970s末期发现CRF患者血儿茶酚胺水平升高1992年 Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性 MSNA 增强 RLConverseetal NEJM 1992 327 1912 1918 肾脏疾病时交感神经活性增强 ECV ml kgLBM 45403530252015105 PRA fmol I sec MSNA bursts min 慢性肾病患者中肾素和交感活性增高 JAmSocNephrol14 3239 3244 2003 正常血容和高血容的状态下CRF患者 ECV与MSNA PRA的关系低盐饮食和高盐饮食的健康对照组 ECV与MSNA PRA的关系 Circulation 2002 106 1974 肾切除对ESRD患者交感活性的影响 CKD引起交感神经亢进的机制 下丘脑调节作用RAAS系统激活作用瘦素及不对称二甲基精氨酸 ADMA 的作用其他 肾损伤时NO产生下降 活性氧簇 ROS 生成增加 加上高碳酸血症等 促进SNS异常活化 液体量 肾脏钠潴留 钠摄入过多 遗传因素 收缩力 心率 血管收缩 交感神经系统 RAAS 前负荷 血压 心输出量 外周阻力 高血压 心输出量增加和 或外周阻力增加 交感神经在高血压发病中的作用 肾交感神经对肾脏的作用 肾交感神经 肾血管 1AR 肾小管上皮 1AR 肾小球旁器细胞 AR 入球小动脉出球小动脉肾血管收缩 肾血流量GFR 肾素分泌 RAAS Na K ATP酶活性 小管水钠重吸收近端小管Na K 交换 BP NORASS 肾缺血腺苷 影响因素 肥胖高血脂吸烟血碳酸过多症高胆固醇血症氧化应激感染内皮功能 传入信号 交感活性增加 MarkusP Schlaich Dr Erlangen 交感神经活性与高血压及靶器官损害 增生血管收缩动脉硬化顺应性 左室肥厚心率失常缺血心衰 Na潴留血容量增多RASS蛋白尿肾小球炎症 拮抗交感神经系统亢进在CKD中的作用 升高血压损伤肾脏促进心脏重塑增加心脑血管意外的危险 有效控制血压减轻靶器官损害降低CKD患者死亡率改善患者长期预后 抑制交感活性 内容 受体阻滞剂的分类及特征 第一代 第二代 非选择性竞争性阻断 1 2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔负性肌力作用较强 第三代 选择性的作用于 1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔 阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性 选择性阻滞 1受体 非选择性阻滞 1 2受体常用药物为卡维地洛 阿罗洛尔 拉贝洛尔不增加心脏后负荷 受体阻滞剂的特征 阻滞剂 心肌需氧 心率 血压 心输出量 系统血管阻力 外周血流量 生物利用率 心脏 血管 受体效应阻滞剂的血流动力学 阻滞剂 血管 心脏 系统血管阻力 外周血流量 生物利用率 心率 血压 心输出量 心肌氧需 药理作用机制 抑制RAAS系统 降低肾素分泌抑制RAAS亢进状态降低血压 抑制中枢神经系统 降低交感神经冲动降低血压 阻滞心脏 受体 降低心率降低心肌收缩力心输量减少降低耗氧 降低外周血管阻力 扩张血管降低周围血管阻力 受体阻滞剂药理作用机制 降低心肌氧耗降低肾素 醛固酮浓度减轻心 肾组织的纤维化 血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症 降压作用在低剂量时主要为 受体阻滞所致 高剂量时则是 1受体阻滞的作用 阻滞骨骼肌 2受体 受体双重阻滞作用 血透优势 抗震颤 心肾保护 受体阻滞剂治疗特点 阻滞剂的不足 增加心脏后负减少肾脏血流灌增强胰岛素抵抗血脂异常 良好的降压作用降低蛋白尿 延缓CKD进展不导致胰岛素抵抗 异常脂代谢减少CVD并发症 阻滞剂的特殊地位 受体阻滞剂在CKD高血压中治疗优势 糖代谢异常 脂质代谢异常 冠状动脉痉挛 末梢循环障害 缓脉 当 加上适宜的 阻断作用 对窦性节律 房室传导的抑制作用小 减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力 增加冠脉循环血流量扩张周围血管 降低周围循环阻力 第3代 受体阻滞剂 以 阻断剂克服 阻断剂的副作用 临床应用 合并糖或脂代谢紊乱的高血压 清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖 脂代谢紊乱 合并交感神经兴奋的高血压 有效降压抗心律失常改善心功能等作用 其他 合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压 顽固性高血压 有效地降低血压保护靶器官功能 受体阻滞剂在CKD治疗中的临床应用 目标剂量 心率是有效指标 清晨起床前静息心率55 60次 分达患者耐受剂量起始剂量 推荐从小剂量开始剂量递增 遵循小剂量开始 逐渐加量 缓慢调整原则 调整速度因人而异强调早期及长期应用 早期应用降低因心血管事件猝死的发生率 长期应用显著改善心功能 增加左室射血分数强调用药剂量个体化遵循撤药递减剂量原则 减量过程一般经过3 7天左右 受体阻滞剂的用法用量 受体阻滞剂禁忌症 心功能 级 度房室传导阻滞HR 50次 分心源性休克病窦综合征严重低血压哮喘伴有支气管痉挛的COPD肝功能异常对药物过敏 受体阻滞剂不良反应 中枢神经系统 多梦 幻觉 失眠以及抑郁 神志模糊消化系统 腹泻 恶心 胃痛等 硬化性腹膜炎 肢端循环障碍 四肢冰冷 发绀 脉搏消失 间歇性跛行支气管痉挛 诱发或加重支气管哮喘的急性发作低血糖反应 DM患者 延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度心血管系统不良反应 低血压 心率过慢 突然停药 可产生高血压 快速心律失常 心绞痛加剧 心肌梗死 内容 阿尔马尔的 受体阻断作用和 受体阻断作用的作用比为1 8 这一作用比符合人体内 和 受体均衡阻断作用 有助于防止长期应用造成的肾上腺功能失调 血脂增高以及胰岛素抵抗 竹越襄等 Jpn HeartJ 24 925 1983 阿尔马尔药效动力学 既具有 受体的阻断作用 又具有 受体的阻断作用 血中浓度 服用后時间 阿尔马尔优异的药代药动学 为血液透析患者打造的 受体阻滞剂 0 50 100 130 0 2 4 6 8 12 24 34 48 時间 ng mL 服用后2小时血中浓度到达高峰 半衰期约为10小时溶解性 水脂双溶 偏脂溶性 排泄 肝脏 84 肾脏 16 蛋白结合率 91 10 上海市七家综合性医院肾脏科门诊的慢性肾功能不全 血清肌酐值Scr 1 5 5mg dL 合并高血压病人85例给予盐酸阿罗洛尔治疗12周分别观察患者服药前后血压 心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应 上海第二医科大学学报Vol 24No 12Dec 2004 阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究 降压总有效率达81 18 服药4周后患者心率显著减慢 但平均心率 60次 min 肾功能 血脂 血常规 血糖 肝功能和EKG等均未见显著性变化 尿素氮BUN显著性下降 结果 血压 mmHg 40 60 80 100 120 140 160 0 4周 8周 12周 SBP DBP 180 P 0 01N 85 上海第二医科大学学报Vol 24No 12Dec 2004 阿罗洛尔显著降低血压 有效率达81 8 0 2 4 6 8 10 12 BUN mmol L 14 SCr mg dL 治疗前 治疗12周 P 0 05 P 0 05 N 85 上海第二医科大学学报Vol 24No 12Dec 2004 阿罗洛尔对肾功能无不良影响 且BUN显著下降 阿罗洛尔联合非洛地平治疗CRF合并高血压的随机对照研究 研究目的 阿罗洛尔联合非洛地平随机前瞻性研究降压效果降压对患者的CKD进展 心 脑保护意义 林珊等 中华肾脏病杂志 2009年2月 25期145 146 入选对象 总例数 63例 男性32例 女性31例年龄 18 75岁 Scr 140 265umol L血压 130 90mmHg剔除重度高血压 舒张压 110mmHg或收缩压 180mmHg剔除中重度心衰 心源性休克 严重心动过缓 房室传导阻滞 病态窦房结综合征剔除支气管哮喘 严重肝损害 妊娠期或哺乳期女剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者 研究方法 阿尔马尔10mgbid 合用非洛地平5mgqd25例 G1 g1 g2 阿尔马尔10mgbid9例 2周 降压不达标 降压达标 指标降压指标 130 80mmHg尿蛋白量24h 1g中止标准心率 50次 分严重不良反应 氯沙坦50mgqd 合用非洛地平5mgqd14例 G2 g3 g4 氯沙坦50mgbid15例 2周 降压不达标 降压达标 结果 林珊等 中华肾脏病杂志 2009年2月 25期145 146 结果 林珊等 中华肾脏病杂志 2009年2月 25期145 146 实验小结 阿尔马尔与非洛地平联合用药组在4组降收缩压中效果最优 且对患者肾功能无不良影响 阿尔马尔与ARB药物均能够使尿蛋白降低 用药12周以后阿尔马尔与非洛地平联合用药组降幅为19 阿尔马尔单用组降幅为13 与ARB类药物无显著差异 受体阻滞剂对慢性肾功能不全并左心室肥大 LVH 的影响 研究方法 左心室肥大 左室室壁厚 12mm 血清肌酐值 1 5mg dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组 联合治疗 随访期为2年阿罗洛尔 CCB 氨氯地平 33例贝那普利 CCB 氨氯地平 32例 HypertensRes Vol 24 No 2 2001 HypertensRes Vol 24 No 2 2001 收缩压 舒张压 两组血压降低显著阿罗洛尔组比ACEI组降舒张压效果更优异 HypertensRes Vol 24 No 2 2001 阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变而ACEI组有明显升高趋势 HypertensRes Vol 24 No 2 2001 p 0 05 vs治疗前 p 0 01 vs治疗前 p 0 05 vsACEI组 左室质量指数 阿罗洛尔组左室质量指数显著下降保护心功能方面作用更优异 对中 重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量 ACEI需减量 对左心室高压的患者可减少其左室室间隔 室壁厚度 降低左室重量指数 减少心血管事件发生主要经肝脏排泄 84 用于透析患者无蓄积 蛋白结合率91 实验小结 有效阻断肾脏交感神经系统 对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用 具有延缓肾衰进程的肾保护作用 可减少左室肥厚患者