acs合并ckd的药物治疗件(1).ppt

ACS合并CKD的药物治疗 1 CKD定义 肾脏损伤 肾脏结构或功能异常 3个月 有或无GFR下降 可表现为以下任何一条 病理学检查异常肾损伤指标 包括血 尿成分异常或影像学检查异常GFR 60mL min 1 73m2 3个月 有或无肾脏损伤证据 2 CKD诊断标准 以下任一表现持续 3个月 3 CKD分期 2002K DOQI K DOQI临床实践指南最初将CKD分为5期 1期 GFR 90mL min 1 73m2 肾损伤的证据 如蛋白尿 2期 60 GFR 90mL min 1 73m2 肾损伤的证据 如蛋白尿 3期 30 GFR 60mL min 1 73m2 4期 15 GFR 30mL min 1 73m2 5期 GFR 15mL min 1 73m2 或透析 终末期肾病ESRD 4 CKD分期的修订 进一步的修正版将3期细分为 3a期 eGFR45 59mL min 1 73m2 3b期 eGFR30 44mL min 1 73m2 基于蛋白尿与CKD进展 心血管死亡率和全因死亡率增加的关系 KDIGO建议将白蛋白排泄率纳入CKD的分类表 5 CKD分期 2012KDIG0 6 CKD患者发生冠心病风险极高 TonelliM etal Riskofcoronaryeventsinpeoplewithchronickidneydiseasecomparedwiththosewithdiabetes apopulation levelcohortstudy Lancet 2012 380 807 814 7 随着肾功能的降低 全因死亡 心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加 与eGFR 60mL min 1 73m2的患者相比 eGFR15 29mL min 1 73m2患者的校正后死亡风险增加了3倍 eGFR 15mL min 1 73m2患者的校正后死亡风险增加了近6倍 8 Figure1 Age StandardizedRatesofDeathfromAnyCause PanelA CardiovascularEvents PanelB AccordingtotheEstimatedGFRamong1 120 295AmbulatoryAdults ACardioVas culareventwasdefinedashospitalizationforcoronaryheartdisease heartfailure ischemicstroke andperipheralarterialdisease GoAS etal Chronickidneydiseaseandtherisksofdeath cardiovascularevents andhospitalization NEnglJMed 2004 351 1296 1305 9 Figure1 PrevalenceofCKDandstages3a 3b 4 and5 nodialysis anddialysispresentingwithSTEMIandNSTEMI The noCKD categoryislimitedbylackofinformationonalbuminuria CarolineS Foxetal Circulation 2010 121 357 365 Copyright AmericanHeartAssociation Inc Allrightsreserved 数据来自 美国国家心血管资料注册系统 ACS治疗和干预结果网络 NCDR ACTION 10 中国STEMI患者临床特征 2001 2006 2011 ST segmentelevationmyocardialinfarctioninChinafrom2001to2011 aretrospectiveanalysisofhospitaldata Lancet2015Jan31 385 9966 441 51 11 现状 CKD发生心血管病风险极高危合并CKD的ACS患者预后不良 死亡率和出血风险增加合并CKD的ACS患者较少的接受有效的循证医学治疗 包括药物治疗 且CKD患者很少被纳入有关ACS药物治疗的随机对照临床试验中 12 13 CKD患者出现ACS的特异临床特征 14 胸痛发生频率 ACS患者的胸痛发生率与CKD分期负相关 随着eGFR的的降低 胸痛的频率则逐级递减 USRDS NRMI研究纳入了大量合并CKD的心梗患者 与无CKD的患者 61 6 相比 ESRD和透析患者更不容易出现胸痛 40 4 和41 1 SWEDEHEART研究结果与之类似 但2 3CKD4期和5期患者出现胸痛 15 心电图表现 与无CKD患者相比 ESRD患者更少出现ST段抬高 32 5 V15 9 心电图的表现受CKD严重程度的影响 随着肾功能的恶化 STEMI越来越少 NSTEMI和LBBB则越来越多 16 Relationofrenalfunctiontopresentation symptoms andECGchangesinpatientspresentingwithacutecoronarysyndrome JeffreyB Washametal Circulation 2015 131 1123 1149 Copyright AmericanHeartAssociation Inc Allrightsreserved 17 心肌标志物 临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高 cTnT20 90 andcTnI0 4 6 可能是非心肌缺血损伤所导致 但CKD患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时 仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断 肌钙蛋白的动态改变非常重要 18 USRDS NRMI研究也发现 与无CKD的患者 25 8 相比 合并ESRD 44 或透析治疗 47 7 的心梗患者在发病时更常诊断为其他疾病 而不是ACS 19 溶栓治疗 各指南有关溶栓禁忌症中均未提及肾功能不全 既往的RCT研究并未评估CKD患者接受溶栓治疗的效果 故缺少这部分患者的相关数据 TIMI 10A TIMI 10B TIMI 14 InTIME II研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的影响 研究发现 随着肾功能的逐渐恶化 死亡率逐步上升 颅内出血率逐渐增加 肾功能正常 轻度受损 中度受损和重度受损的颅内出血率分别为0 6 0 8 1 8 和3 0 20 Kaplan MeiersurvivalcurvesthroughtwoyearsaccordingtobaselineCrandCrCl JAmCollCardiol 2003 42 1535 1543 21 对GRACE研究中12532例ST段抬高或LBBB患者的研究显示 随着肾功能的恶化 死亡率上升 再灌注治疗的使用逐渐减少 与未接受再灌注治疗相比 溶栓治疗与肾功能正常或严重肾功能不全患者的住院死亡率无关 但与中度肾功能不全患者死亡率上升有关 加拿大一项关于ACS预后的研究 5549例患者 平均随访5 6年 发现中度和严重肾功不全 为死亡率的独立预测因素 与死亡率降低相关的因素包括 溶栓治疗 HR0 89 心导管治疗 HR0 85 AmJKidneyDis 2005 46 845 855JACCCardiovascInterv 2009 2 26 33 22 ShouldprimarypercutaneouscoronaryinterventionbethepreferredmethodofreperfusiontherapyforpatientswithrenalfailureandST elevationacutemyocardialinfarction AmJCardiol 2006 97 1142 1145 ACSIS研究对132例CKD CrCl 40ml min 的STEMI患者分析显示 24例患者接受了溶栓治疗 35例患者接受直接PCI治疗 73例患者未接受再灌注治疗 3组患者的7天死亡率无明显差异 但溶栓治疗30天的死亡率 8 低于直接PCI 40 和未灌注治疗 30 23 总体来看 现有的数据支持在直接PCI不可行的情况下 CKD患者出现STEMI可以考虑将溶栓治疗作为治疗策略 考虑到肾功能下降增加颅内出血率 需谨慎权衡利弊 24 抗血小板治疗 阿司匹林 尽管CKD患者未参与大部分ACS中阿司匹林治疗的随机试验 但观察性研究评估了肾功能不全患者阿司匹林治疗的情况 一项纳入287项随机试验共135000例患者 包括透析患者2704例 的Meta分析显示 抗血小板治疗可使透析患者的严重血管事件风险 非致命性心梗 非致命性卒中或血管性死亡 降低41 颅内出血并未明显增加 2 vs2 3 大部分观察性数据显示 不同肾功能的ACS患者接受阿司匹林治疗的获益相似 英国的两项研究尽管未纳入ACS患者 但二者均发现阿司匹林并未增加透析患者的出血风险 从而进一步支持阿司匹林在CKD中的安全性 总的来看 现有的数据认为 阿司匹林在合并CKD的ACS患者中安全有效 可以降低这部分患者死亡和血管事件的风险 25 抗血小板治疗 P2Y12受体拮抗剂 有关ESRD患者使用P2Y12受体抑制剂的试验数据很少 这方面主要为中度CKD或无CKD的患者的相关数据 CURE研究纳入了非ST抬高型ACS患者 所有参与者给予负荷剂量300mg氯吡格雷 随后给予每日75mg或安慰剂 将患者的基线肾功能三等分 发现 上 中 下 CrCl 64ml min 肾功能三分位数与氯吡格雷有关的主要复合终点相对风险分别为0 74 0 68 0 89 CREDO研究和CLARITY TIMI研究发现 随着肾功能的下降 氯吡格雷的有效性呈现出下降的趋势 CREDO研究中肾功能上 中 下 CrCl 60ml min 三等分患者相对风险分别为0 42 0 80 1 42 CLARITY TIMI研究相对风险分别为0 6 0 6 1 0 26 普拉格雷和替格瑞洛作为起效更快的P2Y12受体抑制剂 其抗血小板作用更强 对不同病人的稳定性也优于氯吡格雷 TRITON TIMI38试验发现 与氯吡格雷相比 普拉格雷使CrCl 60mL min和CrCl 60mL min患者的血栓事件风险分别降低20 和14 PLATO研究中 与氯吡格雷相比 替格瑞洛组中CrCl 60mL min和CrCl 60mL min患者主要复合终点的危害比 HR 分别为0 90和0 77 两组不同肾功能患者大出血事件的HR分别为1 08和1 07 27 氯吡格雷用于ACS合并CKD患者的主要试验数据来源于未接受早期侵入治疗或直接PCI的患者 这部分患者可以考虑使用氯吡格雷 此外 尽管观察到氯吡格雷在CKD患者中的出血率高于安慰剂 但由于缺乏治疗的影响 氯吡格雷并不会明显增加ACS合并CKD患者的出血风险 不论患者肾功能如何 普拉格雷的有效性高于氯吡格雷 替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷 28 抗血小板治疗 GPIIb IIIa受体拮抗剂 对给予普通肝素并接受直接PCI治疗的STEMI患者 近期指南对血小板糖蛋白IIb IIIa受体拮抗剂的推荐级别为IIa级 对拟择期行侵入治疗的中高危UA NSTEMI患者 近期的指南推荐早期启动或在PCI开始时使用这类药物 依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏清除率 替罗非班在CrCl 60mL min时需要调整使用剂量 依替巴肽则为CrCl 50mL min 但禁止用于接受透析治疗的患者 阿昔单抗通过网状内皮系统清除 指南未对CKD患者的剂量调整作出推荐 29 ESPRIT研究的亚组分析显示 依替巴肽并不增加CKD患者的出血风险 一项对接受PCI治疗的ACS患者参与的注册研究显示 阿昔单对CrCl和大出血 死亡和心肌梗死的影响并未达到统计学意义 对PRISM PLUS研究的分析显示 替罗非班可有效降低缺血事件 未发现替罗非班和CrCl之间有相互作用 尽管肾功能降低和使用替罗非班均与出血事件风险增加有关 但替罗非班治疗并不会进一步增加CKD患者的颅内出血风险 总的来看 血小板糖蛋白IIb IIIa受体拮抗剂可以降低合并CKD的ACS患者缺血事件 但也会增加出血风险 30 抗凝治疗 普通肝素 普通肝素的主要清除途径为网状内皮系统 肾脏清除只占很小部分 尽管对CKD合并ACS患者的随机安慰剂研究较少 但普通肝素经常作为标准抗凝与新型药物比较 因此 CKD患者中普通肝素的相关数据在下文中将会提及 31 抗凝治疗 依诺肝素 TIMI11A试验的分析发现 CrCl是影响依诺肝素药代及药效的最大影响因素 CrCl 40mL min组患者较CrCl 40mL min患者更容易出现大出血事件 对CKD患者的汇集分析显示 依诺肝素和普通肝素对CrCl 30mL min患者大出血 7 5 VS5 8 和主要复合终点 18 8 VS32 4 的影响并无明显的统计学差异 对GRACE研究的一项分析也显示 与普通肝素相比 低分子肝素与30天死亡率和住院大出血降低有关 但死亡率和住院大出血率的获益在CrCl 30mL min患者中并不明显 32 ExTRACT TIMI25研究中 溶栓治疗的STEMI患者接受依诺肝素或普通肝素治疗 研究发现 依诺肝素可明显降低CrCl 60mL min组患者主要复合终点事件 死亡和非致命性心梗 的风险 但CrCl 60mL min的患者没有获益 并且可增加这部分患者大出血风险 DeathorNonfatalRecurrentMIat30DaysinStrataofCrClAccordingtoTreatmentAssignment 33 ACS患者使用依诺肝素需要根据肌酐清除率进行剂量调整 这也是临床实践中需要应对的挑战 一项对33094例非ST段抬高型ACS患者的研究发现 40 的患者使用依诺肝素 而其中只有20 的患者根据肾功能接受推荐剂量治疗 过量治疗患者的大出血和住院死亡率高于推荐剂量治疗的患者 34 抗凝治疗 磺达肝癸钠 指南认为磺达肝癸钠应作为出血风险增加且选择保守治疗的UA NSTEMI患者的首选抗凝药 磺达肝癸钠主要以原型经肾脏排泄 在美国禁用于严重CKD的患者 CrCl 30mL min 35 抗凝治疗 比伐卢定 指南推荐比伐卢定可作为接受直接PCI的STEMI患者或择期行侵入治疗UA NSTEMI患者的抗凝选择 I级推荐 清除包括蛋白质水解和肾脏清除 在肾功能正常或轻度受损 CrCl 60mL min 的患者中 比伐卢定的药代动力学呈线性 清除的半衰期为25分钟 而在中重度肾功能受损 CrCl10 59mL min 的患者中为34 57分钟 在需透析治疗的肾衰竭患者中约为3 5个小时 在该药物的说明书中 比伐卢定的首次剂量不需要根据肾功能调整 但静滴剂量需要减量 肾功能不全患者需要监测抗凝状态 36 受体阻滞剂 阿替洛尔经肾脏清除 CrCl 35mL min的肾功能不全患者使用时须调整剂量 普萘洛尔 美托洛尔和卡维地洛主要经肝脏代谢 只有5 以下的口服剂量在尿液中以原型排出 肾功能不全的患者不需要调整剂量 总的来看 在没有禁忌症的情况下 来自随机研究和观察性研究的支持合并CKD的ACS患者常规使用 受体阻滞剂 37 ACEI ARB 使用ACE抑制剂和ARBs最常见的顾虑为肾功能恶化和高钾血症 实际上 使用这类药物并没有绝对的血清肌酐水平限制 但当血肌酐超过2 5mg dL时需要警惕 与肾功能正常患者相比 肾功能不全患者 SCr 1 4mg dL 初始使用ACE抑制剂2个月可使肾脏病进展的风险减少55 75 从临床上来看 CKD患者可以考虑一直使用ACE抑制和ARBs 只要血钾 5 5mmol L 从总的数据来看 ACE或ARBs可改善心梗后左室功能不全且合并CKD患者的临床转归 但在开始使用时需注意监测血肌酐和血钾 38 醛固酮受体拮抗剂 指南的推荐依据主要来源于EPHESUS试验 该研究发现 接受标准心衰治疗 射血分数 40 的心梗后患者使用依普利酮 25 50mg d 可使全因死亡风险降低15 心血管相关的死亡风率降低13 但该试验排除了SCr 2 5mg dL或血钾 5 0mmol L的患者 与安慰剂相比 3 9 5 5 的患者出现了严重的高钾血症 6 0mmol L 而在CrCl2 5mg dL或女性 2 0mg dL 或高钾血症 血钾 5 0mmol L 存在的情况下使用醛固酮受体拮抗剂 此外 在对EPHESUS试验中ACS患者的事后分析发现 依普利酮组患者的eGFR安慰剂组明显下降 这种作用在第1个月就出现 并且维持到24个月的随访期 但对eGFR 60mL min 1 73m2的患者 依普利酮与早期肾功能恶化无关 依普利酮降低心血管死亡或住院和心衰住院的获益也未受到肾功能恶化的影响 39 他汀类药物 指南推荐在没有禁忌症的情况下 所有的ACS患者均应服用他汀类药物 但对于CKD患者 特别是接受透析治疗的患者 他汀类药物的使用充满争议 尚未有随机临床研究评估合并CKD的ACS患者接受他汀治疗的安全性和有效性 而早期启动他汀治疗的ACS随机研究均未纳入SCr 2mg dL的患者 在对CKD患者的随机试验中 早期的试验发现他汀类药物对CKD患者 大部分接受透析治疗 无获益 但近期的SHARP试验发现 辛伐他汀联合依折麦布可降低CKD患者主要动脉粥样硬化性事件的风险 40 SHARP研究表明 他汀可降低CKD患者动脉粥样硬化事件 BaigentC etal Lancet2011 377 2181 92 SHARP StudyofHeartandRenalProtection 41 在观察性研究中 韩国的KAMIR研究发现 未服用他汀类药物的肾功能不全患者 eGFR 60mL min 1 73m2 的住院风险 30天主要心血管不良事件和1年心血管死亡风险明显增加 在严重肾功能不全患者 eGFR 30mL min 1 73m2 中也观察到类似现象 综合考虑