盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案.doc

浙江尖峰药业有限公司制造二部 盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案（中针线）盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案验证编号：N-2516-01起 草 人：部门审核：QA审 核：审核批准人：批准日期：1 、引言1.1 概述盐酸丁咯地尔注射液是我公司于2009年2月注册的一只仿制药，该产品为血管扩张药。产品规格为10ml：0.1g。处方组成： 盐酸丁咯地尔 100g 氯化钠 90g针用活性炭 10g 注射用水 加至 10000ml为保证盐酸丁咯地尔注射液生产顺利进行，产品质量符合国家规定，对该产品生产工艺进行验证。2、验证目的通过盐酸丁咯地尔注射液三批产品的生产、监控、检验来验证小容量注射剂各工序生产操作规程是否符合生产要求，确认盐酸丁咯地尔注射液生产工艺是否符合实际要求，以及所生产的产品能否符合质量要求。3、采用文件序号文件名称编号1盐酸丁咯地尔注射液的工艺规程B1-g4003-012盐酸丁咯地尔注射液成品质量标准C1-1124-013盐酸丁咯地尔注射液半成品质量标准C1-2069-014小容量注射剂线配制工序标准操作规程B3-g3001-055小容量注射剂线安瓿印字工序标准操作规程B3-g3033-036小容量注射剂线安瓿清洗、灭菌工序标准操作规程B3-g3005-057小容量注射剂线灌封工序标准操作规程B3-g3007-058小容量注射剂线灭菌工序标准操作规程B3-g3009-059小容量注射剂线灯检工序标准操作规程B3-g3011-0510小容量注射剂线包装工序标准操作规程B3-g3013-0511小容量注射剂线浓配罐标准操作程序B3-g3015-0512小容量注射剂线浓配罐清洁标准操作程序B3-g3016-0513小容量注射剂线稀配罐标准操作程序B3-g3017-0514 安瓿超声波清洗机标准操作程序B3-g3019-0515 安瓿杀菌干燥机标准操作程序B3-g3021-0516 安瓿灌封机标准操作程序B3-g3023-0517 水浴灭菌器标准操作程序B3-g3025-0518 高速色釉印字机标准操作程序B3-g3027-054、验证项目判定标准4.1取样：本验证取样采用B、M、E制度，即开始、中间、末后。将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3称B，中间的1/3称M，末后的1/3称E。4.2含量均一性的检测。4.3每个部位的样品必须单独测试有关项目。4.4主要参数4.4.1所有原辅料必须通过原辅料检验且质量符合规定，并对所有项目进行检查。4.4.2称量：双人复核，不得有误差。4.4.3按该产品工艺规程进行操作，投料结束后搅拌15分钟、自循环脱炭15分钟、再打开大循环20分钟后，从各规定的取样口进行取样。4.4.4过滤系统：要求对微孔滤膜进行起泡点试验。起泡点压力应0.25Mpa。(孔径0.22m)，生产前后的压力下降百分比应10%。4.4.5每批产品按前、中、后三部分取样，每部分取样量为24支，进行装量差异、可见异物检查、封口检查，均应符合要求，其中封口合格率98%。4.4.6灭菌：三批灭菌产品各取样进行细菌内毒素、无菌检查。4.4.7灯检：按要求取样，可见异物检查要求符合标准。4.4.8 成品取样检测：应符合企业内控标准4.5可接受标准4.5.1装量差异：每支不少于2.15ml。4.5.2可见异物检查：符合规定。4.5.3 PH值（中间体）：5.56.54.5.4含量（中间体）：含盐酸丁咯地尔注射液应为标示量95.0%105.0%。5、验证方法5.1验证前准备5.1.1关键设备安装确认、运行确认、性能确认已完成。5.1.2公用工程系统已验证，并处于运行状态。5.1.3有关仪器、仪表等均已经过校正。5.1.4原辅料已检验合格、待用。5.1.5所需设备、器具均已清洁、灭菌。5.1.6所有操作人员均已进行各项培训。5.2产品方案产品名称：苦参素注射液规格：2ml：0.2g 投料量：三批5.3生产用的原辅料、包装材料质量标准物料名称标准依据质量标准编号盐酸丁咯地尔WS1-(X-236-2)-2003ZC1-3054-01氯化钠中国药典2005年版C1-3028-04针用活性炭中国药典2005年版C1-4029-05安瓿YBB00332002C1-0032-04纯化水质量标准中国药典2005版C1-0002-05注射用水质量标准中国药典2005版C1-0003-055.4验证生产流程 配制 安瓿印字上瓶洗瓶烘干灌封灭菌检漏去湿灯检包装5.5主要生产设备洗、烘、灌联动机；稀配罐；过滤系统；水浴式灭菌器5.6验证设定的参数生产线工艺设备验证并合格，全线生产速度16000支/小时。配料罐搅拌速度：60-80转/分钟注射用水压力：0.3MPa氮气：0.6MPa 压缩空气：0.5MPa 氧气：0.6MPa 煤气：5104Pa 6、验证过程6.1原辅料 对购入原辅材料，根据企业进行检测，验证时应由质检部门提供原辅材料检验报告单。序号原料名称质量标准测试结果供应商1盐酸丁咯地尔WS1-(X-236-2)-2003Z2氯化钠中国药典2005版3药用碳中国药典2005版4纯化水中国药典2005版5注射用水中国药典2005版结论：检查人： 日期：6.2称量、投料应根据原料含量及含水量进行折算。序号原料名称理论投料量实际用量备注1盐酸丁咯地尔2氯化钠3药用炭4注射用水加至称量复核日期附化验报告单结 论：检查人： 日期：6.3配液配制及药液与过滤芯的相容性试验6.3.1按该产品工艺规程进行操作，投料结束后搅拌15分钟、自循环脱炭15分钟、再打开大循环20分钟后，分别从配制罐（1）、循环管路取样口（2）、灌装口（3）三个取样点进行取样检测。序号稀配液质量要求实际测试1231PH5.56.52含量盐酸丁咯地尔含量应为标示量的95.0105.0%。附化验报告单结论：检查人：日期：6.3.2考察所使的滤芯与盐酸丁咯地尔注射液组分的相容性。取样配制结束时和灌装临近结束时的药液，对所取药液样品分别进行性状、PH、有关物质、可见异物、不溶性微粒及含量的检测，根据检测结果来分析产品药液在灌装时管道循环过程中，盐酸丁咯地尔注射液组分与滤芯的相容性。 滤芯的供应商是上海先维过滤设备厂，滤芯的材质为聚醚砜，0.22m孔径。6.4过滤6.4.1 微孔滤芯安装好后应进行起泡点试验。把0.22m微孔滤芯装在滤筒内, 与起泡点测试仪连接, 用压缩空气来进行起泡点试验。序号测试要求要求压力实际测试1起泡点0.25Mpa结论：检查人： 日期：6.4.2过滤结束后应该再进行起泡点试验，其起泡点压力值应0.25Mpa，而且与生产前的起泡点压力值相比下降百分比应10%项目要求压力生产前起泡点压力生产结束起泡点压力压差（百分比）结果生产前后压差应10%结论：检查人： 日期：6.5洗瓶、干燥灭菌、灌封药液过滤后经可见异物检查合格，开动洗、烘、灌联动机进行生产。每批产品按前、中、后三部分取样，每部分取样量为24支，进行装量差异、可见异物、封口检查。(见附表)6.6灭菌灭菌后，对灭菌好的半成品进行细菌内毒素、无菌检查，每批产品按每个灭菌柜进行取样，细菌内毒素、无菌检查结果经中心化验室检验均应符合规定。6.7灯检 把灭菌后的半成品按次序进行灯检，在灯检仪下严格按灯检工序标准操作程序操作，并记录结果。7、成品检验每批产品按成品检验取样规定进行全验，附成品检验报告单。8、物料平衡的计算原料总平衡：（B平均装量10-3C+D）N标示百分含量10-3 100A原料含量（1-干燥失重）式中：A投入原料数量（kg）B灌装数量 C灌装工序的残损量（L） D管道系统损耗量（按4L计算） N规格物料总平衡率限度为95%-101%9、三批次盐酸丁咯地尔注射液产品生产结束后，每批都重点留样，进行常温稳定性考察，并取样进行40加速试验6个月，按规定时间取样检测，在重点留样及加速试验结束后，将检测结果附入验证报告中，并对检测结果进行分