高血压进展.ppt

策略 循证 证据高血压 冠心病最新循证医学结果及临床意义 从ALLHAT到ASCOT 中国医师协会循证医学专业委员会主任委员胡大一 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效 证据充分 策略 循证 证据 降低心血管风险 及早控制血压达标是主导作用 长效钙拮抗剂临床应用的地位 以往大量临床研究表明 降压治疗的益处主要来自血压降低本身 临床试验证实长期有效降压治疗能减少30 50 心脑血管病发生率 益处大小受患者心血管危险程度 血压控制目标水平 治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响 IHD IschemicHeartDisease ProspectiveStudiesCollaboration Lancet 2002 360 1903 1913 收缩压 舒张压 IHDMortality FloatingAbsoluteRiskand95 CI UsualSystolicBP mmHg 50 59years 60 69years 70 79years 80 89years Ageatrisk 40 49years 血压 年龄与冠心病死亡率 100万人群资料分析 ALLHAT试验设计 高危高血压患者 随机 氨氯地平氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利 适合降脂治疗 不适合降脂治疗 普伐他汀 常规治疗 UsualCare 随访 发生冠心病 死亡 或研究结束 X 随机 42418名 ALLHAT 平均收缩压 ALLHATCollaborativeResearchGroup JAMA 2002 288 2981 2997 0 20 16 8 4 1 2 3 4 5 6 事件发生时间 年 氯噻酮 氨氯地平 赖诺谱利 ALLHAT 各治疗组主要终点 致死性冠心病和非致死性心肌梗死 无显著差异 7 12 氯噻酮 氨氯地平 赖诺谱利 有风险病人数 1525590489054 1447785768535 1382082188123 1310278437711 1136268246662 634038703832 295618781770 209215195 累积事件率 氨氯地平vs氯噻酮 RR0 98 P 0 65赖诺普利vs氯噻酮 RR0 99 P 0 81 ALLHAT表明降压是抗高血压药物减少心血管事件的主要作用 BloodPressureLoweringTreatmentTrialists CollaborationBPLTC协作研究Secondcycleofoverviewanalyses 2003 InstituteforInternationalHealth BPLTC协作研究 29项随机对照试验 AASKABCD H ABCD N ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPEHOT IDNTINSIGHTJMIC BLIFENICOLENICS EHNORDILPART 2PREVENTPROGRESS QUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP 2SYST EURUKPDS HDSVHAS 广泛的病人群和代表性 纳入162341病人平均年龄65岁 52 男性平均随访2 8年共随访超过700000病人年 BPLTC协作研究 前瞻性荟萃分析 CORONARYHEARTDISEASEComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk 0 96 0 88 1 05 1 01 0 94 1 08 0 98 0 91 1 05 ACEvs CA CAvs D BB ACEvs D BB 2 0 1 0 1 1 STROKEComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk BPdifference mmHg 1 09 1 00 1 18 ACEvs D BB 0 93 0 86 1 01 CAvs D BB 1 12 1 01 1 25 ACEvs CA 2 0 1 0 1 1 2004年高血压领域重要研究再次表明降压本身的重要性 ACTIONCCBvsPPEACEACEIvsPCAMELOTCCBvsPvsACEI HTN CAD CHD CAD HTN CHD INVESTCCB ACEIvsBB DVALUECCBvsARBASCOTCCB ACEIvsBB D HTN CCB 苯磺酸氨氯地平 VALUE 设计选择性加量至目标BP 140 90mmHg Month0 5012346 72 A10mg HCTZ25mg A5mg A10mg HCTZ12 5mg A10mg V80mg V160mg V160mg HCTZ12 5mg V160mg HCTZ25mg 氨氯地平组 V160mg HCTZ25mg Free add on A10mg HCTZ25mg Free add on 缬沙坦组 筛选 随机 Endoftreatmentadjustmentperiod Rolloverfromprevioustherapy 92 Patientvisitsevery6monthsformonths6 72 JuliusSetal Lancet June2004 363 JuliusSetal Lancet June2004 363 缬沙坦 N 7649 氨氯地平 N 7596 135 140 145 150 155 mmHg 月 或终末随访 治疗组随时间变化的坐位收缩压 Baseline 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 0 1 0 2 0 3 0 4 0 1 24 48 mmHg 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 月 5 0 缬沙坦与氨氯地平SBP的差异 1 0 或终末随访 VALUE 氨氯地平降SBP疗效优于新型ARB VALUE 试验结束时血压控制情况 56 DBP 90mmHg 88 58 SBP 140mmHg 研究期间血压达标的患者比例 缬沙坦组 氨氯地平组 BothSBP 140mmHg andDBP 90mmHg 62 92 64 JuliusSetal Lancet June2004 363 VALUE 主要终点 心脏病事件Time months 0612182430364248546066 ProportionofPatientsWithFirstEvent 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 1 03 95 CI 0 94 1 14 P 0 49 JuliusSetal Lancet June2004 363 Numberatrisk Valsartan Amlodipine 7596 7649 7469 7459 7424 7407 7267 7250 7117 7085 6772 6732 6955 6906 6576 6536 5959 5911 3725 3765 1474 1474 6391 6349 VALUE 致死性和非致死性脑卒中 JuliusSetal Lancet June2004 363 Numberatrisk Valsartan Amlodipine 7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6515 6543210 Time months 0612182430364248546066 ProportionofPatientsWithFirstEvent 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 1 15 95 CI 0 98 1 35 P 0 08 Time months Numberatrisk Valsartan Amlodipine 7596 7649 7497 7499 7458 7458 7332 7319 7205 7177 6905 6853 7065 7016 6727 6680 6141 6078 3840 3864 1532 1520 6562 6504 ProportionofPatientsWithFirstEvent 76543210 VALUE 致死及非致死心肌梗死 0612182430364248546066 缬沙坦组 氨氯地平组 HR 1 19 95 CI 1 02 1 38 P 0 02 JuliusSetal Lancet June2004 363 19 VALUE 根据1个月内降压效应的结果分析 致死 非致死性心脏事件 致死 非致死性脑卒中 全因死亡 心肌梗死 心衰住院 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 早期降压有效患者 n 9336 非早期降压有效患者 n 5663 OddsRatio95 CI Thosenotonprevioustx SBP 10mmHgatonemonth thoseonprevioustx SBP baselineatonemonth P 0 05 P 0 01 PooledTreatmentGroups 0 88 0 79 0 97 0 83 0 71 0 98 0 90 0 81 0 99 0 89 0 76 1 04 0 87 0 75 1 01 OddsRatio WeberMAetal Lancet 2004 363 2047 49 VALUE OutcomeandSBPDifferencesatSpecificTimePeriods MyocardialInfarction JuliusSetal Lancet June2004 363 TimeInterval months Overallstudy Studyend 1 0 2 0 0 5 MyocardialInfarctionOddsRatiosand95 CIs D SBP mmHg 1 4 1 6 1 8 2 0 3 8 1 7 2 2 2 3 4 0 0 25 36 48 24 36 12 24 6 12 0 3 3 6 Favoursamlodipine Favoursvalsartan VALUE 结论 高危高血压患者及早积极控制血压至关重要 JuliusSetal Lancet June2004 363 这些发现提示控制BP达到推荐的目标应在相对短的时间内实现 数周或而非数月 至少对于高危高血压患者应如此 Julius VALUE研究小组 降压治疗临床试验荟萃分析结果 T treatment C control Non fatalevents Fatalevents T C T C T C T C Numbersindividuals 0 200 400 600 800 1000 1200 reductioninodds Stroke39 CHD16 Vasculardeaths21 Allotherdeaths2 BB和利尿剂对糖脂代谢的不良作用部分抵消了降压带来的获益 CCB和 或ACEI对糖脂代谢无不良作用 并且有抗动脉硬化作用 对减少冠心病事件是否优于传统降压药物 降压对减少冠脉事件的程度有限 需要综合控制危险因素 尤其是胆固醇 降压药物减少脑卒中已达预期效果 降胆固醇是否有进一步获益 CCB抗动脉粥样硬化直观的临床证据 为什么传统降压药物减少冠心病事件危险只是预期的一半 SeverPS etal fortheASCOTinvestigators 2001 19 1139 1147 研究者独立设计组织一级预防研究国际多中心 前瞻性 随机 对照临床研究丹麦 芬兰 冰岛 挪威 瑞典 爱尔兰和英国的719个中心入组19 257名伴有多重CHD危险因素的高血压患者 ASCOT研究 Anglo ScandinavianCardiacOutcomeTrial 18 000名患者 ASCOT试验设计 SeverPS etal fortheASCOTinvestigators JHypertens 2001 19 1139 1147 R 随机的 上图为研究计划入选的患者数 BPLA ASCOT设计的理论基础 探讨高血压领域的重要问题 是否新的降压治疗 CCB ACE 比传统的降压治疗 阻滞剂 利尿剂 能得到更大的心血管益处是否在TC正常或轻度升高 6 5mmol L 250mg dL 的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处 SeverPS etal fortheASCOTinvestigators JHypertens 2001 19 1139 1147 ASCOT研究的两个分支都因为疗效好而提前结束 LLA分支 2002年9月BPLA分支 2004年11月 200 150 150 75 125 100 100 mg dL mg dL 总胆固醇 mmol L LDL C mmol L Years ASCOT LLA 总胆固醇和LDL C的降低 1 3mmol L 1 0mmol L 1 2mmol L 1 0mmol L SeverPS Dahl fB PoulterN WedelH etal fortheASCOTInvestigators Lancet 2003 361 1149 58 Close out 24 35 19 29 ASCOT LLA 主要终点 非致死性心梗和致死性冠心病 0 1 2 3 4 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 随访年数 累积事件发生率 阿托伐他汀10mg安慰剂 p 0 0005 36 3 3年 由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异 调脂部分比计划提前近2年结束 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 次要终点 致死性和非致死性脑卒中 27 HR 0 73 0 56 0 96 p 0 0236 阿托伐他汀10mg事件数目89安慰剂事件数目121 SeverPS Dahl fB PoulterN WedelH etal fortheASCOTInvestigators Lancet 2003 361 1149 58 ASCOT LLA 总结和结论 立普妥10mg 日治疗胆固醇正常至轻度升高 有3 危险因素的高血压患者 非常显著地降低胆固醇 并显著降低主要冠心病终点36 显著降低次要终点中的脑卒中 27 所有心血管事件和血管重建术 21 以及所有冠心病事件 29 主要心血管事件的降低幅度很大 并且在较短的随访时间 平均3 3年 获取 并早于其它他汀试验 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 提示 降压 降脂获益更大 新的降压治疗方案 苯磺酸氨氯地平5 10mg 培哚普利4 8mg 2004年11月18日 ASCOT BPLA因CCB ACEI组明显获益而提前终止 减少全因死亡显著优于 传统降压治疗方案 阿替洛尔50 100mg 苄氟噻嗪1 25 2 5mg ASCOT BPLA 事件数 2004年11月30日 主要终点事件869 次要终点事件3192三级终点事件2581 具有统计效力的主要终点事件数至少应有1150例 ASCOT BPLA Preliminaryresultsfavorstrategywithneweragents 2005ACC 全因死亡 非致死性MI 致死性CHD 总冠脉事件终点 包括非致死性MI 致死性CHD 新发心绞痛 致死 非致死性心衰 所有心血管事件和操作 致死 非致死性脑卒中 心血管死亡 14 10 14 23 16 24 氨氯地平组与阿替洛尔组相比 新发糖尿病 32 P 0 005 P 0 0048 P 0 0007 P 0 0001 P 0 0017 P值 P 0 0001 P 0 12 与试验提前结束 事件数未达到1150例有关 上述终点结果差别的可能解释 氨氯地平 培哚普利组更优秀的血压控制作用阿替洛尔 噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用氨氯地平 培哚普利与他汀之间的有利相互作用氨氯地平 培哚普利降压以外的有益作用阿替洛尔 噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用 AVALONstudy Arterialwallcompliance percentchangefrombaselinetoweek8 667patientswithhypertensionandhighLDL p 0 0001vsbaseline p 0 0002vsbaseline p 0 0011vsbaseline AmericanSocietyofHypertension20thAnnualScientificSession Blood pressurecontrolwasbetterearlyonwithamlodipine perindopril Althoughlevelswerevirtuallyidenticalbytheendofthetrial themeandifferencewas2 9 1 8mmHgthroughthecourseofthestudy 氨氯地平 培哚普利组血压控制在早期更好 虽然试验结束时两组血压一致 但整个试验过程中两组血压的平均差异达到2 9 1 8mmHg DrBj rnDah f SahlgrenskaUniversityHospital Oslo Norway theASCOTresultsreinforceanearlierlessonfromtheVALUEstudy thatincomplexpatientssuchasthoseinASCOT acalciumantagonistshouldbepartoftheantihypertensivecocktail InVALUE asinASCOT blood pressurecontrolwasachievedmorepromptlywithamlodipine ASCOT研究结果再一次强化了先前VALUE研究的结论 那就是对于象ASCOT研究中的高危患者 钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分 正如ASCOT一样 在VALUE研究中 氨氯地平组血压得到了更加积极的控制 DrFranzHMesserli StLuke s RooseveltHospital NewYork NY Acalciumantagonist togetherwithanACEinhibitorifneeded allowsforbetterblood pressurecontrol fewersideeffectssuchasnew onsetdiabetes lessadd onmedicationforbetterpersistencewithantihypertensivetherapy andlastbutnotleast agreaterreductioninmorbidityandmortalitythanwithbetablockersanddiuretics 钙拮抗剂 必要时加上ACEI 比beta阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好 副作用诸如新发糖尿病更少 联合用药更少从而有更高的降压治疗依从性 最终更多地减少发病率和死亡率 DrFranzHMesserli StLuke s RooseveltHospital NewYork NY 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效 证据充分 策略 循证 证据 降低心血管风险 及早控制血压达标是主导作用 长效钙拮抗剂临床应用的地位 CCB重要历程 1962年维拉帕米问世1967年硝苯地平问世1969年Fleekenstein提出CCB概念1970s用于心绞痛1980年用于高血压 CCB重要历程 1995年老一代 短效CCB安全性风波1993 2000大量试验确定长效CCB安全性与疗效老年 ISH 中风 稳定心绞痛21世纪确立长效CCB在高血压治疗中的地位ALLHAT VALUE等大型试验对CAD CHD病人作用得到证实ACTION CAMELOT试验 在各类患者群可以有效控制血压不干扰其它心血管危险因素控制 血脂 血糖有效逆转靶器官损害与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应特别是氨氯地平与阿托伐他汀建立起长效CCB为基础的联合降压治疗新模式 长效CCB控制心血管危险的贡献 钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症 CCB 利尿剂ISHCCB 阻滞剂CHDCCB ACEICHD AS 肾脏损害CCB ARBCHD AS 肾脏损害CCB 阻滞剂 利尿剂重度或急进型高血压CCB ACEI 利尿剂ISH DMCCB ARB 利尿剂ISH DMCCB 阻滞剂 ACEICHD 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效 证据充分 策略 循证 证据 降低心血管风险 及早控制血压达标是主导作用 长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位 长效CCB抗动脉粥样硬化的证据 循证医学需要什么样的证据 预后终点改善与预后终点相关的替代终点 疾病生物学进程延缓 终止 逆转例如 动脉粥样斑块的稳定 斑块进展的延缓 终止 逆转慢性心衰 延缓 阻断左室重构 评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点 颈动脉IMT 内膜中层厚度 B型超声冠状动脉斑块总负荷IVUS 血管内超声 金标准QCA 定量冠脉造影 不可靠 0 0 5 0 0 4 0 0 3 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 1 P 0 0 0 7 0 1 2 2 4 3 6 PREVENT 络活喜对B超测定的颈动脉内膜 中层厚度 IMT 的作用 内膜中层厚度变化 mm 冠状动脉病 CAD 患者 安慰剂 络活喜 月 颈动脉IMT的降低 治疗14周 治疗26周 治疗50周 P 0 044 与基线相比 P 0 05 P 0 001 与基线相比的平均变化 nm 参考文献 StantonAVetal JHypertens 1998 16 suppl2 S25 氨氯地平5 10mg n 34 赖诺普利5 20mg n 34 氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B型超声结果的作用 CAMELOTComparisonofAmlodipinevsEnalapriltoLimitOccurrencesofThrombosis氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究NORMALISENorvascforRegressionofManifestAtheroscleroticLesionsbyIntravascularSonographicEvaluation血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变 安慰剂导入 2 6周 清洗 CCBsACEIsARBs 安慰剂 CAMELOT试验设计 确诊CAD患者接受标准冠心病治疗 2年 n 1 997 男性和女性 年龄30 79岁 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者 符合以下标准 血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压 DBP 100mmHg 发病率 死亡率研究 氨氯地平5 10mg 临床事件 发病率和死亡率 依那普利10 20mg NissenSE etal fortheCAMELOTinvestigators JAMA 2004 292 2217 2226 QCA IVUS NORMALISE试验设计 冠状动脉斑块IVUS研究 男性和女性 年龄30 79岁 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者 符合以下标准 血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压 DBP 100mmHg IVUS入选标准 安慰剂导入 2 6wk 清洗 CCBsACEIsARBs 安慰剂 符合CAMELOT患者 2年 n 274 氨氯地平5 10mg 斑块进展 逆转 依那普利10 20mg QCA IVUS 人群特征 确诊CAD基线血压基本正常 正常或临界 LDL基线值达到ATP III目标充分应用冠心病有效治疗药物 他汀84 3 81 7 83 1 0 46利尿剂33 4 26 8 32 1 0 02 阻断剂78 8 74 7 74 2 0 11阿司匹林95 4 94 7 94 4 0 69血管紧张素转换酶抑制剂12 8 7 0 7 4 0 001血管紧张素受体拮抗剂2 3 1 6 1 7 0 61钙拮抗剂12 1 6 1 5 0 0 001 AnalysisofvariancePvalue 安慰剂 n 655 依那普利 n 673 络活喜 n 663 P值 CAMELOT试验治疗和伴随用药 均值 SD 或百分比 调整至全目标剂量89 80 84 30 86 70 0 01试验药物剂量均值 SD mgN A17 4 3 7 8 6 2 0 N A完成试验93 7 92 4 93 4 0 62 试验治疗 伴随用药 患者百分比 NissenSF JAMA2004 292 2217 结果 血压资料 总体血压下降均值络活喜组 4 8 2 5mmHg依那普利组 4 9 2 4mmHg安慰剂组 0 7 0 6mmHg 络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较 血压下降统计学差异显著 P 0 001 络活喜组与依那普利组比较 无显著性统计学差异 CAMELOT主要终点 心血管累积事件 月 0 6 12 18 24 0 0 25 0 20 0 15 0 10 0 5 安慰剂依那普利络活喜 No atrisk安慰剂655588558525488依那普利673608572553529络活喜663623599574535 19 31 15 P 0 16 P 0 10 P 0 003 NissenSF JAMA2004 292 2217 CAMELOT结果 亚组分析络活喜与安慰剂比较 各亚组结果一致 总体 降脂治疗他汀无他汀年龄年龄均值 30 9 0 00316 6 23 1 33 9 0 00216 9 24 5 4 1 0 9115 2 15 5 22 9 0 0717 2 21 9 49 3 0 00614 8 26 8 26 8 0 0317 4 23 0 42 8 0 0314 0 23 2 32 2 0 0315 0 21 4 29 6 0 0418 3 24 7 0 5 0 75 1 0 1 5 2 0 方块大小代表在所有研究人群所占的比例 例如 较小的方块病人数较少 0 25 络活喜更优 安慰剂更优 风险比 95 CI 络活喜 安慰剂 2年事件发生率 风险降低 P值 NORMALISE结果 全部患者IVUS P 0 31 P 0 001 P 0 08 粥样硬化体积百分比 全部患者基线情况 络活喜vs安慰剂P 0 14依那普利vs安慰剂P 0 75络活喜vs依那普利P 0 25 氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展 Nissenetal fortheCAMELOTinvestigators JAMA 2004 292 2217 2226 稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的基础上 加用苯磺酸氨氯地平 络活喜 治疗能进一步有