c-Met原癌基因ppt课件.pptx

1 c Met原癌基因 小组讨论 2 Loadiiing 0 3 Loadiiing 3 4 Loadiiing 5 5 Loadiiing 8 6 Loadiiing 10 7 Loadiiing 18 8 Loadiiing 23 9 Loadiiing 29 10 Loadiiing 37 11 Loadiiing 45 12 Loadiiing 54 13 Loadiiing 63 14 Loadiiing 78 15 Loadiiing 89 16 Loadiiing 91 17 Loadiiing 94 18 Loadiiing 97 19 Loadiiing 98 20 Loadiiing 99 21 Loadiiing 100 22 23 结构与功能 c Met 基因结构 蛋白结构 c Met 基因结构 蛋白结构 c Met 又称Met 是一种由c Met原癌基因编码的蛋白产物 为肝细胞生长因子 HGF 的受体 具有酪氨酸激酶活性 与多种癌基因产物和调节蛋白相关 参与细胞信息传导 细胞骨架重排的调控 是细胞增殖 分化和运动的重要因素 c Met位于人类7号染色体长臂 7q31 c met基因大小约110kb 包括21个外显子 启动子区域有许多调控序列 在不同组织和细胞系中c met的转录产物有多种 如9 0 7 0 6 0 5和3 5的mRNA c Met蛋白是由50kD的 亚基和145kD的 亚基通过二硫键相连的异二聚体 分为胞外域和胞内域 胞外域包含有3个功能不同的结构域 覆盖整个 链和部分 链的N 端配体结合域 SEMA区域 有4个保守二硫键的胱氨酸富集区域 以及免疫球蛋白样结构域 胞内域同样由3个调控区 24 胞外 Sema区 蛋白质相互作用的部位 胞内 胞内近膜结构域 具有对受体的抑制作用 MRS Met相关序列 识别HGF SF 酪氨酸激酶催化结构域 C端结构域 含一个独特的停靠位点 HGF c Met通路必须的 25 作用机制 肝细胞生长因子 HGF HGF c Met信号通路 肝细胞生长因子 HGF HGF c Met信号通路 HGF 肝细胞生长因子HGF是c Met受体的配体 主要由间充质细胞产生 以自分泌和旁分泌的方式起效 属于典型的间质细胞来源的生长因子 HGF能刺激多种细胞生长 并参与血管生成及免疫活性的调节 还可促进肿瘤细胞的增殖 转移和侵袭 是一种具有多种功能的生物因子 当c MET与其配体HGF结合后 胞质中酪氨酸残基 Tyr1234 Tyr1235 可发生自身磷酸化 从而激活c MET胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶 激活的PTK可引起c MET羧基末端酪氨酸的自身磷酸化 随后 细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化 最后激活细胞内多种信号通路 26 作用机制 PI3K通路及MAPK通路 STAT通路及 连环蛋白信号通路 PI3K通路及MAPK通路 STAT通路及 连环蛋白信号通路 磷酯酰肌醇3激酶 PI3K 是生长因子超家族信号传导过程中的重要分子 可被多种细胞因子和理化因素激活 是一类特异性地催化磷酯酰肌醇3位羟基磷酸化 产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶 丝氨酸激酶 AKT 通路主要负责由PI3K始动的生物信息的传导 AKT处于这一通路的中心环节 它在细胞周期调控 凋亡的启动 血管生成 端粒酶活性和细胞侵袭性等诸多方面密切相关 RAS MAPK信号通路 MAPK级联激活是多种信号通路的中心 是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子 在许多细胞增殖相关信号通路中具有关键作用 27 与肿瘤的关系 生物学功能 在肿瘤中的作用 生物学功能 在肿瘤中的作用 正常的HGF c Met信号转导在胚胎发育 组织损伤修复中起重要作用 在正常细胞中 原癌基因c MetmRNA呈低水平表达或不表达 虽然在组织器官切除或损伤后 c Met的表达会暂时性的增加 但表达水平很快回复正常状态 HGF c Met信号通路的活化可引起多种生物效应 尤可产生一种独特的 侵袭性生长 程序 与细胞增殖与存活 细胞迁移 诱导细胞极化 血管形成 损伤修复 组织重建等生物学效应相关 1 c Met通路异常会诱发肿瘤的发生和转移2 c Met与肿瘤对多种激酶抑制剂的耐药性相关3 c Met与多种膜受体之间的相互作用促进了肿瘤的发生和转移 诱导产生耐药性 28 c Met抑制剂 受体 配体拮抗剂 针对 催化活性的小分子抑制剂 抑制受体与效应因子的相互作用 受体 配体拮抗剂 针对 催化活性的小分子抑制剂 抑制受体与效应因子的相互作用 受体 配体拮抗剂 通过蛋白酶消化 获得一种 的拮抗剂 4 由 端发卡结构及 的4个 结构域组成 针对 催化活性的小分子抑制剂 针对 的特异性小分子抑制剂包括 11274和 665752 其作用于 结合位点 阻断受体与其下游效应因子的相互作用 受体 端的停靠位点是 发生信号转导所必须的 因此 以下游一个或多个效应因子为治疗靶点 抑制受体与效应因子的相互作用 可以有效抑制肿瘤形成 29 主题总结 主题总结 小组信息 主题总结 小组信息 1 编码肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体的c Met原癌基因具有控制细胞生长