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ESC ERS肺动脉高压诊治指南解读 1 肺动脉高压的治疗取得迅猛进展 20世纪90年代依前列醇的使用开创了新型靶向药物治疗肺动脉高压的先河 此后各类药物层出不穷NIH注册登记研究 1981 1985 中位生存期2 8年 1 3 5年生存率为68 48 34 目前5年生存率50 左右学术会议频繁 诊治指南 推荐意见不断推出1973年 1998 2003 2008 2013年WHO召开五届WHO肺动脉高压会议 发表更新的肺动脉高压内科治疗指南2008年2月 英国和爱尔兰在 Heart 发表肺动脉高压专家共识意见ESC指南2004年 篇幅30页 参考文献230条2009年 篇幅38页 参考文献261条2015年 篇幅63页 参考文献456条 2 EurHeartJ 2015Aug29 pii ehv317 Epubaheadofprint Noabstractavailable 体现了多学科协作 3 内容 图表结构简化包括分类 基本概念以及鉴别诊断的3个章节 动脉性肺动脉高压 PAH 2个章节 各一个章节分别阐述左心疾病 LHD 肺部疾病和 或缺氧 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 CTEPH 及未明和 或多因素所致的肺动脉高压 采用新的参数定义毛细血管后肺动脉高压 PVR被用于PAH的血流动力学定义 更新临床分类 介绍病理学 病理生物学 遗传学 流行病学和危险因素领域的新进展 更新诊断流程 在网络附录中展示了全新的筛查策略 主要变更与修订 4 强调专家转诊中心 expertreferralcentres 在诊断和治疗管理中的重要性 成人中心每年就诊患者数不少于200人 其中一半诊断为PAH超过1千万人口的国家或地区 成人中心最好每年大于300人至少随访50例PAH或CTEPH患者 每月新转入2例患者儿童中心每年30 50例介绍PAH严重程度评估 治疗进展及治疗目标 包括联合治疗进展及两种新药 并据此更新了诊疗流程 更新了左心疾病及肺部疾病所致的肺动脉高压相关章节内容 弃用 不成比例的肺动脉高压 outofproportionPH 更新了CTEPH的诊断和治疗流程 包含评估手术可行性和球囊血管成形术 BPA 的标准以和一种新获批的药物 增加了一个简短章节以阐述未明和 或多因素所致的肺动脉高压 主要变更与修订 5 肺动脉高压相关定义 肺动脉高压 Pulmonaryhypertension PH 定义 在静息状态下经右心导管检查 RHC 测得平均肺动脉压 PAPm 25mmHg 静息状态下正常PAPm为14 3mmHg 上限约为20mmHg PAPm为21 24mmHg的临床意义尚不明确 此类患者合并下述情况要加强随访 合并结缔组织病家庭成员患遗传性动脉性肺动脉高压 HPAH 运动性肺动脉高压 不能被明确定义 亦不应被使用缺乏可靠的数据来明确运动导致的的PAPm或PVR何种水平改变具有提示预后的意义动脉性肺动脉高压 PAH 是指一组血流动力学上表现为毛细血管前肺动脉高压 PAWP 15mmHg PVR 3WoodUnits 同时又缺乏其他导致毛细血管前性肺动脉高压的病因 如肺部疾病导致的肺动脉高压 慢性血栓栓塞性肺动脉高压或其他少见疾病 6 DPG舒张压梯度 肺动脉舒张压 平均肺动脉契压 肺动脉舒张压很少受每搏量和肺动脉契压的影响DPG 7mmHg亚组的预后明显差于TPG mPAP mPAWP 12mmHg亚组LEEF 40 的463例患者 PVR升高的患者死亡风险高TPG 12mmHg亚组和TPG 12mmHg亚组的患者结局无差异 DPG对预后也没有预测价值为与PH的定义中保持一致性 采用上述分类 血流动力学分类 7 肺动脉高压的临床分类 2015 2009ESC ERS 2015 2009 8 肺动脉高压的临床分类 2015 2009ESC ERS 2015 2009 9 临床分类的更新 遗传性动脉性肺动脉高压亚组中增加了近期新发现的基因突变 增加了在儿童中常见的一些新情况以使新分类同时适用于成人和儿童患者 儿童心脏疾病如先天性或获得性左心流入道或流出道梗阻和先天性心肌病被分入2组 左心疾病所致肺动脉高压 慢性溶血性贫血相关的毛细血管前肺动脉高压从第1大类移至第5大类缺乏动脉性肺动脉高压典型病理表现 丛状病变 血流动力学特点 低肺血管阻力和高心输出量 和对动脉性肺动脉高压特异性治疗的反应 尚无有效的证据 上明显不同1 组 肺静脉闭塞病和 或肺毛细血管瘤样增生症 分类扩展了 包括特发性 遗传性 药物所致 毒物所致和放射线所致及其相关类型 10 临床分类的更新 新生儿持续性肺动脉高压 PPHN 包含一组异质性临床情况 可能与传统动脉型肺动脉高压不同 因此 新生儿持续性肺动脉高压被分为1 组 3组 肺部疾病和 或低氧所致肺动脉高压 分类无变化 4组更名为 慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉梗阻 包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压 肺动脉肉瘤 其他血管内肿瘤 动脉炎 先天性肺动脉狭窄和寄生虫病 节段性肺动脉高压见于先天性心脏病中被主 肺动脉侧支灌注的局部肺组织 如肺动脉或三尖瓣闭锁 这种十分少见的血流动力学情况被钠入第5大类 11 流行病学 PH全球发病率的文献数据很少 英国的统计显示患病率为97 百万 其中女性 男性比为1 8 左心疾病 第二类 是导致PH最常见的原因 但其严重的PH相对较少 第二 三类PH在临床工作中占据重要比例 但是相应的人口学 临床病程资料明显不足 注册研究显示 成人PAH和特发性PAH IPAH 患病率至少分别为15 百万 5 9 百万 每年PAH成人发病率至少为2 4 百万 欧洲统计PAH的患病率和发病率分别为15 60 百万 每年5 10 百万 研究显示 约一半PAH患者属于特发性 遗传性或者药物导致的PAH 在PAH相关疾病中 APAH 首要原因是结缔组织病 主要指系统性硬化症 SSc 近年来更多的老年人被诊断为PAH 最近的研究统计其平均年龄为50 65岁 既往统计资料 平均患病年龄为36 在老年人群中性别差异并不明显 12 导致肺动脉高压的药物 毒物的最新风险分级 a母亲服药可增加新生儿患持续性肺动脉高压的风险b烷化剂可能是肺静脉闭塞性疾病的原因 13 遗传学 主要见于第1大类肺动脉高压杂合的BMPR2突变存在于75 的家族性PAH及25 的散发PAH病例 遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者 可检测出编码激活素受体样激酶1及内皮素的基因突变 同时也检出了BMPR1B和SMAD9突变 提示转化生长因子 TNF 家族在PAH中的重要作用 罕见的杂合基因突变如小窝蛋白1 CAV1 及KCNK3 所有家族性PVOD PCH及25 组织学确诊的散发PVOD PCH中均可检出真核翻译起始因子2 激酶4 EIF2AK4 基因的双等位基因突变 第二类 尚未有相关基因被检测出 第三类 基因多态性可能决定对COPD伴低氧血症的病人PH的严重程度起 第四类 尚未有相关基因被检测出与CTEPH的发生发展相关 第五类 疾病的多样性使得遗传学 流行病学 风险因素的确定有一定困难 14 诊断 肺动脉高压的诊断包括基于可疑临床症状 体征和全面的实验室检查和血流动力学检查符合诊断标准 并明确病因 评价功能和血流动力受损的严重程度 各项检查结果至少需要心内科 呼吸内科 影像学各科专家的评估 推荐组建多学科讨论小组 对于肺动脉高压起病原因复杂的患者 多学科专家共同诊治尤为重要 15 临床表现 症状缺少特异性 主要可表现进行性右心室功能不全相关症状 初发症状可表现为典型活动后气促 疲劳 心绞痛 晕厥 部分病人还可表现为干咳和运动相关的恶心 呕吐 晚期患者静息状态下可有症状发作 随着右心衰的加重可出现腹胀和踝关节水肿 体征包括胸骨左缘抬举性搏动 P2亢进或分裂 右心室病理性第三心音 三尖瓣关闭不全全收缩期杂音和肺动脉关闭不全舒张期杂音 晚期表现有颈静脉压力升高 肝肿大 腹水 外周水肿 四肢温度下降 哮鸣音和湿罗音通常缺如 体格检查可能提示肺动脉高压的潜在病因硬皮病可见毛细血管扩张 指端溃疡和硬化 肺间质病可有吸气相爆裂音 肝病可见蜘蛛痣 睾丸萎缩和红掌 杵状指提示PVOD 发绀型CHD 间质性肺疾病 肝脏疾病 16 诊断流程 17 诊断流程 18 超声心动图对疑似PH患者诊断PH的可能性的判定 表8 19 根据超声心动图对疑似PH患者的进一步诊断管理 表9 20 右心导管检查与血管反应试验 右心导管可以确诊PAH和CTEPH 评估血液动力学损害的严重性并对特定患者进行血管反应试验 务必在专业的操作中心进行 并发症的发生率低 1 1 和死亡率低 0 055 急性血管反应试验用于选择可使用大剂量钙通道阻滞剂 CCB 治疗的IPAH HPAH或药物所致的PAH患者 吸入10 20ppm一氧化氮 NO 是血管反应试验的标准剂量 但是也可以选择静脉注射前列环素 腺苷或吸入伊洛前列素代替 急性血管反应试验阳性标准 mPAP降低 10mmHg mPAP绝对值达到 40mmHg 伴CO增高或不变 只有大概10 的IPAH患者符合这些标准 不建议使用CCBs O2 5型磷酸二酯酶抑制剂或其他血管扩张药物进行急性血管反应试验 21 基因检测 分子遗传学诊断的可行性为PAH患者的诊疗以及遗传学咨询开启了新的领域 应向散发或家族性PAH或PVOD PCH患者建议进行基因检测和遗传学咨询 应向散发或因减肥类药物诱导的IPAH患者及有PAH家族史的患者提供基因咨询和BMPR2突变筛查 家族性PAH患者或小于40岁的IPAH患者 或有遗传性出血性毛细血管扩张的个人或家族史的PAH患者没有发生BMPR2突变时 应筛查ACVRL1和ENG基因 甚至进一步筛查罕见突变 KCNK2 CAV1 散发或家族性PVOD PCH的患者应检测EIF2AK4基因是否突变 双等位基因EIF2AK4突变足以确诊PVOD PCH 而不需要肺活检 22 动脉性肺动脉高压 动脉性肺动脉高压的临床特征并不特异 严重性的评估临床症状和体征 影像学和血流动力学运动耐力6MWT心肺运动试验生物标记物心房钠尿肽 脑钠肽 脑钠肽前体 肌钙蛋白 二氧化碳分压 尿酸 生长分化因子15 骨调素等 23 病情严重程度的划分 24 治疗目标和随访策略 动脉性肺动脉高压患者总体的治疗目标是达到低风险状态 这通常与良好的运动耐力 高生活治疗 好的右心室功能和低死亡率密切相关 即尽可能的使病人处于WHO功能分级II级随访的内容与策略 25 关于肺动脉高血压的严重程度的评估和临床治疗的反应性的建议 建议根据临床评估 运动测试 生化标志 超声心动图和血液动力学的数据评估肺动脉高压患者的严重程度 I C 建议每3 6个月对病情稳定的患者定期进行后续评估 I C 建议使治疗反应良好的所有肺动脉高压患者达到或维持低危状态 I C 建议使治疗反应不够好的大部分肺动脉高压患者达到或维持中危状态 IIa C 26 动脉性肺动脉高压的治疗 一般处理与基础治疗针对PAH发病机制的药物治疗联合治疗与肺移植 27 动脉性肺动脉高压的治疗 一般处理与基础治疗原发病和致病因素的治疗结缔组织疾病相关性PAH应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗药物或毒物所致PAH应首先停止使用药物或接触毒物运动康复运动训练项目应在对PAH患者治理及状况较差患者的康复有经验的中心进行 不主张高强度运动患者在进行监督下的康复项目前应以最优的药物治疗达到稳定的临床状态 预防肺部感染 疫苗接种 纠正缺铁和贫血避免到海拔1500 2000米以上的低压低氧地区 育龄期妇女注意避孕建议对进行择期手术的肺动脉高压患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉 28 动脉性肺动脉高压的治疗 一般处理与基础治疗抗凝在无抗凝禁忌的情况下 IPAH和食欲抑制剂相关性PAH均应进行抗凝治疗 而对于其他类型的PAH是否抗凝治疗需要充分衡量抗凝治疗的风险和收益 结缔组织疾病相关性PAH和门静脉高压相关性PAH有较高的胃肠道出血风险 先天性心脏病相关性PAH出现咯血的风险较高 口服华法林抗凝治疗者 推荐INR目标值控制在2 0 3 0 出血风险较高的患者可控制在1 5 2 5 29 动脉性肺动脉高压的治疗 一般处理与基础治疗氧疗肺血管收缩 红细胞增多而血液粘稠 肺小动脉重构加速PAH的进展 保持其动脉血氧饱和度持续大于90 地高辛用于PAH合并房颤心室率增快的患者利尿存在心功能不全的患者应给予利尿剂利尿应适度 密切监测血钾 30 动脉性肺动脉高压的治疗 针对PAH发病机制的药物治疗钙通道阻滞剂前列环素及其类似物IP受体激动剂 Selexipag 内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶 5抑制剂与鸟甘酸环化酶激动剂 31 动脉性肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂约10 15 患者有效 严格掌握适应证 规范应用 急性血管反应试验阴性的患者不能使用钙通道阻滞剂治疗 阳性患者可试用钙通道阻滞剂治疗 并在3 6月后再次评价其治疗反应 经过3 6月的治疗 WHO功能分级维持在 级状态 并且血流动力学指标持续改善 则认为患者对CCB治疗保持持续反应 可以长期给予钙通道阻滞剂治疗 否则应换用其他治疗PAH的药物 32 动脉性肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂推荐的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓 氨氯地平和长效硝苯地平 小剂量开始 逐渐加量 直至达到耐受剂量 主要副作用包括低血压 通气 灌注不匹配 心脏抑制作用 偶有头痛 面红 心悸等不良反应 用药过程中加强监测血压和心率 33 动脉性肺动脉高压的治疗 前列环素及其类似物前列环素是花生四烯酸的代谢产物 是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集抑制剂 还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性 已证实能有效治疗PAH的前列环素及其类似物包括 依前列醇 Epoprostenol 曲前列尼尔 Treprostinil 贝前列环素 Beraprost 伊洛前列素 Iloprost 国内目前有的前列环素类似物 吸入制剂伊洛前列素 万他维 和口服贝前列环素 德纳 20ug 片 曲前列尼尔 34 Selexipag 西里帕格 Selexipag是一种可口服的 选择性的前列环素IP受体激动剂 在一项对肺动脉高压患者的初始研究中 接受稳定的ERA治疗联合或单独PDE 5i治疗 应用Selexipag17周后肺血管阻力降低 一项事件驱动的3期RCT临床研究入选了1156名患者 已经表明Selexipag单独治疗或者在单独使用ERA或PDE 5i后再加入Selexipag治疗可以减少39 危害比0 61 P 0 0001 的复合死亡率和最终死亡率 包括各种原因的死亡 肺动脉高压恶化住院治疗 肺动脉高压恶化需要肺移植或者心脏造口术 或肠外营养或慢性氧疗 35 动脉性肺动脉高压的治疗 内皮素受体拮抗剂波生坦 Bosentan 西他生坦 Sitaxsentan 已退市 安立生坦 Ambrisentan 马西替坦 Macitentan 波生坦 bosentan 已在我国上市 Tracleer 全可利 为口服制剂 起始量62 5mgbid 治疗4周后 加量至125mgbid维持治疗 波生坦主要副作用是肝功能异常 需要每月检测一次肝功能 其他的副作用包括 血红蛋白减少 贫血 致畸 睾丸萎缩 男性不育 液体滞留和下肢水肿 波生坦可用于WHO功能III和IV级的PAH患者 36 动脉性肺动脉高压的治疗 磷酸二酯酶 5抑制剂代表药物有西地那非 Sildenafil 伐地那非 vardenafil 和他达那非 tadanafil 西地那非 商品名Revatio 已被美国FDA批准用于PAH的治疗 37 Riocigult cGMP激动剂 sGC刺激物提高cGMP生成 sGC激动剂的前期临床研究在多种动物模型中证实具有抗增殖作用一项RCT研究纳入443例PAH患者 44 既往ERAs治疗 6 前列环素治疗 予以利奥西胍2 5mgTid 结果表明在运动耐力 血流动力学 WHO FC以及临床恶化时间上都有所改善 运动耐力的提高也在之前治疗过程中有所表现 在对照组及2 5mg组中 晕厥是最为严重的不良事件 分别占4 1 在一项开放阶段的RCT研究中发现 由于低血压及其它不良反应 利奥西胍与PDE 5抑制剂联合应用是不推荐的 38 肺动脉高压药物疗效推荐 根据WHO 功能分级 39 药物联合治疗 提高疗效 降低副作用先用一种药物 治疗不理想 加用另外一种药物 序贯联合在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物 初始联合最近发表的一项meta分析包括6项RCT研究共纳入858名患者 与对照组比较 联合治疗减少了临床恶化的风险 P 0 023 6MWD增加22m 并且mPAP RAP和PVR下降 动脉性肺动脉高压的治疗 40 初始联合治疗用药治疗推荐 动脉性肺动脉高压的治疗 41 动脉性肺动脉高压的治疗 序贯联合治疗的用药推荐 42 介入及外科手术治疗经皮球囊房间隔造口术 balloonatrialseptostomy BAS 通过建立左右心房间的交通 产生右向左分流 可降低右心室压力 增加左室前负荷和左心输出量 从而改善体循环氧气的输送和降低交感活性 风险性较高 要求严格掌握适应证 一般选择晚期PAH患者WHO功能III级或 级 经过充分的内科治疗仍反复出现晕厥和右心衰竭者 或用于肺移植前的过渡 静息状态下呼吸室内空气血氧饱和度低于85 右房压 20mmHg者应避免行BAS 建