HIT治疗进展PPT课件.ppt

肝素引起的血小板减少症 HIT 治疗进展 1 HIT HITTS HIT定义HIT Hepaein InducedThrombocytopenia 是一种免疫介导的疾病 临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 有明显地致残率和致死率使用肝素的患者HIT确诊率为1 5 3 以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50 NEnglJMed1995 332 1330 5 2 HIT相关名词 肝素引起的血小板减少 HIT 也称为II型HIT 白色血块症候群和肝素并发的血小板 HeparimAssociatedThrombocytopeniaHAT 肝素 引起 血小板减少已有肯定的证据 即可以检测出依赖肝素的抗体 非免疫性肝素并发的血小板减少 非免疫性HAT 也称为I型HIT HAT没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少 3 HIT发生的相关因素 与肝素来源相关牛肺 1 9 to30 8 猪小肠 1 3 to8 全剂量肝素注射 0 to30 瞻望性研究 P 及文献回顾 R R WarkentinandKelton 1994 3 4 P Warkentinetal 1995 2 7 R Schmitt 1993 Schulman 1997 1 1 to2 4 美国HIT发生率 每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓 心脏病或血管成形术而接受肝素治疗 这1200万人当中 有36万人将出现HIT 其中可能有12万人会出现血栓并发症 中风 截肢或死亡 而有3万6千人可能会死亡 NEnglJMed1995 332 1330 5 5 HIT临床分型 I型 早期 4天以内 血小板计数轻度下降 罕见 100 x109 L 不停用肝素也可在3天内恢复非免疫性反应 肝素对血小板的直接作用 无明显临床异常主要出现于高剂量肝素静脉滴注 NEnglJMed1995 332 1330 5 6 HIT临床分型 II型 使用肝素后4 14天发病血小板计数明显下降 50 通常血小板计数在50 80 109 L之间 由免疫反应引起 典型的抗体是IgG 不受给药剂量及途径的影响 有皮损很少出现出血有可能导致危及生命的血栓综合症 HITTS NEnglJMed1995 332 1330 5 7 HIT和非免疫性HAT的区别 8 肝素诱导的血小板减少及血栓症 HITTS HITTS HeparinInducedThrombocytopeniathrobosisSyndrome 主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成 据报道死亡率加上主要致残率达25 37 常见的血栓为深部静脉血栓 肺栓塞 脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢 脑动脉 冠状动脉等 Circulation1999 100 587 93AmJMed1996 101 502 7ThrombHaemost1993 70 554 61 9 10 11 12 AdaptedwithpermissionfromVisentinGP AsterRH CurrOpinHematol 1995 2 351 357 肝素与PF4形成复合物 13 AdaptedwithpermissionfromVisentinGP AsterRH CurrOpinHematol 1995 2 351 357 肝素 PF4与IgG抗体形成复合物 14 AdaptedwithpermissionfromVisentinGP AsterRH CurrOpinHematol 1995 2 351 357 肝素 PF4 IgG激活血小板 15 AdaptedwithpermissionfromVisentinGP AsterRH CurrOpinHematol 1995 2 351 357 HITTS血小板激活路径 16 氨基葡萄糖 PF4进一步损伤血管内皮 AdaptedwithpermissionfromVisentinGP AsterRH CurrOpinHematol 1995 2 351 357 17 血栓形成 AdaptedwithpermissionfromVisentinGP AsterRH CurrOpinHematol 1995 2 351 357 18 对凝血系统的影响 肝素与PF4结合可中和肝素的抗凝作用由肝素 PF4 和IgG组成的免疫复合物与血小板Fc受体结合引起强烈的血小板活化导致凝血酶生成增加 19 疑诊为HIT的临床特点 血小板快速下降可能是HIT 尤其是患者在3个月前用过肝素在应用肝素后5天血小板计数下降 50 但是血小板计数 150 x109 L 也应考虑是否为HIT 20 疑诊HIT的特别的临床条件 轻度到中度的血小板减少常并发血栓形成肾上腺出血性坏死 肾上腺静脉血栓所致 华法林引起的静脉性肢体坏疽在静脉推注肝素后5到30分钟开始发热 寒战 面红或瞬时遗忘症即使不出现血小板减少 也可发生HIT抗体伴发的肝素引起的皮肤损害 21 HIT并发的临床症候群 静脉血栓栓塞动脉血栓形成在肝素注射处皮肤损害急性血小板活化症候群 22 静脉推注肝素引起的急性全身性反应 对肝素敏感的患者可在5 30分钟内出现下列反应 发热 寒战心动过速 高血压面红 头痛胸痛 呼吸困难恶心 呕吐 大量腹泻突然 过敏性样的 死亡瞬时的大脑遗忘症 23 HIT的危险性 I型静脉给予高剂量肝素II型肝素剂量改变普通肝素 LMWH牛源性 猪源性手术 保守治疗患者 NEnglJMed1995 332 1330 5 24 发病率和死亡率 HIT死亡率高 约18 5 的患者需截肢即使有严重的血小板减少 大出血或青紫斑也罕见合理的治疗可减少发病率和死亡率 25 HIT常用试验 试验优点缺点PAA快速 简单敏感性低 不适于多数标本试验SRA敏感性 90 洗过的血小板 有技术要求 需放射标记材料14CHIPA快速 敏感性 90 洗过的血小板ELISA敏感性高 昂贵 对临床的HIT特异性低检测IgA和IgM ThrombHaemost1998 79 1 7 26 抗原分析 用比色吸收法测抗肝素 PF4复合物抗体 HIT的主要抗原 已研制成二种ELISA方法StagoGTI费用太高限制了应用 27 HIT的治疗 HIT的血栓形成危险性高 预防血栓形成是治疗的目的HIT患者禁用肝素停用肝素 肝素的所有来源必须排除由于下列情况 许多患者需要用其他的抗凝药治疗原有的临床问题HIT引起的血栓形成 28 基于病理生理和临床观察的治疗目的 阻断免疫反应 停用肝素抑制凝血酶生成 治疗已有的血栓 预防新的血栓形成 29 凝血酶结合位点 30 直接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂禁忌症 过敏急性出血近期的大血管穿刺或器官活检近期的脑血管意外 脑部手术或其他脑脊髓手术严重的难以控制的高血压 31 阿加曲班 argatroban 凝血酶 阿加曲班被指定为用于HIT患者预防或治疗血栓形成的抗凝药 32 阿加曲班 诺保思泰 一种合成的小分子非多肽物直接的凝血酶抑制剂2000年6月30日获美国FDA批准有和Lepirudin相同大治疗效果半衰期短 1小时 与HIT抗体无交叉反应有力的抗凝血酶活性主要由肝脏代谢 需要调整剂量即使严重肾衰也正常排泄 33 阿加曲班对血小板计数的影响 49 3 30 9 50403020100 10 20 30 对照组 N 128 观察组 N 404 LewisetalCirculation2001impress 第三天的血小板变化 109 L mean SE 34 阿加曲班对抗凝作用的影响 10080604020100 LewisetalCirculation2001impress 应用阿加曲班后的时间 小时 观察组N 250 536 0122436486072 平均APTT秒 35 HITTS患者应用阿加曲班的结果 10 80 60 40 20 LewisetalCirculation2001impress 观察天数 010203040 无事件比率 阿加曲班 N 144 对照组 46 P 0 014Hazardratio 0 57 95 CI 0 36 0 90 36 在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南 开始的剂量350 g kg推注3 5分钟 在PCI开始前15分钟 保持输注25 g kg 分钟在滴注后10分钟测ACT在10 15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整若ACT450秒将输注剂量减到15 g kg 分钟再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围 37 HIT HITTS中阿加曲班效果概要 无并发症的抗凝治疗明显改善死亡 截肢或新血栓形成的综合临床效果大出血发生率与历史性对照相似无临床意义的药物相互作用 38 HIT患者或有HIT危险的患者进行PCI时应用阿加曲班概要 无并发症的抗凝治疗可以达到满意的手术结果和快速的手术成功可以达到PCI所需的足够的抗凝作用迅速达到靶向ACT 一般在第一次推注后10分钟达到 并在PCI过程中保持反复用药耐受性好大出血和严重的不良发应少见无颅内出血的报道 39 HIT的出血 20151050 HAT 2Lepirudin研究 LewisetalCirculation2001impress 大出血率 17 6 9 13 4 ARG 911阿加曲班研究 HAT 1Lepirudin研究 40 Lepirudin Refludan 直接的凝血酶抑制剂由水蛭素抗凝部分重组静脉推注迅速抗凝半衰期短 1 3小时 肾衰竭为禁忌症抗凝效果用aPTT易于监测 靶向范围是正常值的1 5 3 0倍 Blood1996 88 suppl 281 41 Lepirudin Refludan 被美国FDA批准用于HIT的直接凝血酶抑制剂德国试用了200例HIT患者75 至81 可获得有效的抗凝与历史对照相比 复合终点明显减少 死亡 截肢 新血栓并发症 7day10 vs23 35day25 vs52 N 42 Danaparoid Orgaran 一种低分子量类肝素抗凝的糖胺聚糖的混合物 硫酸肝素 硫酸皮肤素和硫酸软骨素 有明显的抗因子Xa的活性静脉推注有快速的抗凝效果抗因子Xa活性 半衰期长 25小时 在体外与HIT抗体有交叉反应 但不一定发生血小板减少或血栓形成 Blood1996 88 Suppl1 626aThrombHaemost1993 70 554 561 P 43 HIT辅助疗法 血浆分离术可减少HIT抗体浓度恢复缺乏的血浆抗凝因子阿司匹林 氯吡格雷 Gp2b3a抑制物能抑制HIT抗体对血小板的激活 R 44 非免疫性HAT的治疗 若需要应继续使用肝素非免疫性HAT患者没有症状 在继续使用肝素过程中血小板计数应恢复正常没有增加血栓形成的危险 Note ItmaysometimesbedifficulttodistinguishbetweenimmuneHITandnon immuneHATonclinicalgroundsalone 45 HIT可用和不可用的治疗方法 药物可用不可用评价华法林x华法林在没有抗凝药时能促使静脉性的肢体坏疽血小板x输血小板如火上加油 腔静脉滤器x常常引起破坏性的腔 髂和下肢静脉血栓形成LMWHxLMWH常与UFH交叉反应安克洛酶x不便应用难以确定剂量Danaparoidx与UFH有10 15 交叉反应水蛭素x考虑肾功和形成抗体血浆分离术x可除去来自血小板的微颗粒 不是标准的指征阿加曲班xFDA2000 6 30批准 S 46 治疗HIT的影响 并发症的发生延误应用抗凝药 患者数 及时应用抗凝药 无并发症 并发症 47 治疗HIT的影响 总的治疗日期 121086420 延误应用抗凝药 天数 及时应用抗凝药 6 56 11 5 48 治疗HIT的影响 全部治疗费用 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 延误应用抗凝药 及时应用抗凝药 并发症持续时间 药物 辅助的 试验的 治疗的全部费用 9131美元 11702美元 49 转用口服抗凝药 所有直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班可增加凝血酶原时间 PT 当换用华法林时必须注意这点联合应用阿加曲班和华法林可产生联合效应影响INR值用阿加曲班和华法林同时治疗时对华法林的作用机制不存在额外的影响 如因子 a活性 以前确定的INR和出血危险之间的关系在联合用药时改变 如INR4在联合用药时没有单用华法林INR4相同的出血危险 50 换用华法林指南 起始的华法林治疗应用预期的华法林每