HBV相关性肝癌的抗病毒治疗PPT课件.ppt

1 HBV相关性肝癌的抗病毒治疗 2 乙肝是一危害全球健康的问题 全世界有3 5亿慢性携带者超过20亿人感染过乙肝病毒全球60亿人中有3 4生活在乙肝流行区最高可达25 的人将死于乙肝或其相关并发症每年超过100万人死于HBV感染 是全球范围内第9位死因 世界其它地区 亚太地区75 75 的长期慢性携带者来自亚太地区 3 乙肝感染的进程 4 5 由HBV携带状态进展转化为HCC的比率 台湾 研究者样本数平均随访期 年 粗年转化率 Beasley 1981 30323 30 27Beasley 1988 34148 90 47 6 由CHB状态进展转化至HCC的比率 台湾 研究者样本量平均随访期 年 粗年转化率 Beasley 1981 3903 30 62Beasley 1988 4078 90 77Liaw 1986 4322 20 83 Lo 1982 523 81 0 年龄 35岁的患者为2 8 7 由CHB状态进展转化至肝硬化的比率研究者样本量平均随访期 年 粗年转化率 Ikeda 1998 662 日本 4 12 4Kinoshita 1981 20 日本 4 53 3Lo 1982 52 台湾 3 84 0Liaw 1988 509 台湾 2 92 4 8 由肝硬化进展转化至HCC的比率 台湾 研究者样本量平均随访期 年 粗年转化率 Beasley 1988 408 92 2Liaw 1989 762 92 8Chen 1994 6575 03 5Lo 1982 243 84 4 9 关于cccDNA 共价闭合环状DNA CovalentlyclosedcircularDNA 是HBVDNA复制的模板 DHBV实验证明 感染后cccDNA先经9 20h早期扩增期 再经约4d的持续扩增期 cccDNA增加50 100倍 即保持稳定 人感染HBV后 cccDNA在核内通过构象变化与组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群 使半衰期延长 推断为10 100d 10 cccDNA池与稳定 胞核内cccDNA像水池有进有出 并有双重来源保障其稳定 入侵感染的病毒直接进入胞核内 新合成的rcDNA relaxedcircular 松弛环状 从胞浆移到胞核内 cccDNA稳定的调节 如使前S S减少 少量的包膜蛋白可促进rcDNA入核转成cccDNA 肝细胞生长周期对cccDNA的影响 如G1期HBV DNA循环入核生成cccDNA 且病毒成熟少 但随cccDNA的聚集 致病毒合成增多 S期HBV DNA入核少 大部分成熟并释放 几个半衰期后cccDNA下降 HBV DNA也减少 cccDNA的稳定是病毒持续感染 病情慢性化和病毒难以清除的原因 11 我国HBV基因型主要为B和C型 A型 西欧 北欧 北美 中非B型 东南亚 中国 日本C型 中国 日本 韩国 朝鲜等远东地区D型 地中海盆地 中东 印度E型 非洲F型 美洲原住居民 波利尼西亚G型 美国 法国自发性HBeAg血清转换 B早于C肝病活动性和肝硬化 肝癌的易患性 C B对干扰素治疗应答 A优于D B优于C 12 慢性HBV感染难治的原因整合性感染 cccDNA难以清除免疫低应答 尤见于幼年性感染复制环节多 靶点难以选择存在肝外感染 如胆管上皮细胞 肾系膜细胞 胰岛细胞和淋巴细胞 病毒储藏库基因变异或准种性感染 耐药不能坚持长期治疗 13 HBV在人体内动力学研究 健康肝细胞的半衰期是200余天 乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大量HBV HBV的半衰期为1 2天 26 4h 血清中HBVDNA在1天以后 约有50 是新复制的病毒 14 肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维持的 cccDNA的半衰期33 70天 必须不断复制以产生子代DNA 部分子代DNA再进细胞核 形成新的cccDNA HBV在人体内动力学研究 15 HBV感染时肝细胞的消长情况 感染肝细胞半衰期为10 100天肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性 当肝脏炎症明显时 感染肝细胞半衰期约为10天 当肝脏炎症较轻时 感染肝细胞的半衰期约为100天 cccDNA与肝细胞 共存亡 尤其是炎症静止时 感染肝细胞相对寿命较长 cccDNA很难清除 16 中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础 因此其抗病毒治疗应综合患者ALT HBVDNA 肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案 合并HBV感染的HCC患者 外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃 加重肝功能损害 可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗 17 一项回顾性大样本队列研究分析了2003 2010年台湾地区100938例HCC患者的临床预后 其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术 对照组4051例未予NAs 518例术后予以NAs治疗 不含ADV 经随访观察 NAs组复发率为20 5 对照组为43 6 P 0 0001 NAs组总体病死率为10 6 对照组为28 3 P 0 001 18 该研究观察NAs组6年HCC复发率为45 6 对照组为54 6 P 0 001 6年总体病死率NAs组为29 0 对照组为42 4 P 0 001 Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素 HR 0 67 95 CI0 55 0 81 P 0 001 19 亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者 其中204例应用NAs 结果证实NAs组HCC复发率 55 低于对照组 58 P 0 04 比数比 oddsratio OR 为0 59 95 CI0 35 0 97 就总体病死率而言 NAs组 38 明显低于对照组 42 P 0 001 OR为0 27 95 CI0 14 0 50 提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率 20 IFN 对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用 Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者 IFN 组治疗18个月的复发率为36 4 而对照组为49 2 P 0 0485 停用IFN 后随访18个月 IFN 组复发率为32 9 对照组为23 2 P 0 2292 HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN 可降低HCC的复发率 有助于提高患者的生存率 21 HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性多因素分析提示年龄大 Child PughB级 RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融 RFA 治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素 该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌 BCLC 分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗 仍应予以抗病毒治疗 以减少HCC复发 提高生存率 22 手术治疗对于低病毒载量 HBVDNA 2000IU mL 的HCC患者也可能导致HBV的再激活 其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者 因此强调应首选快速 强效 低耐药的抗病毒药物 23 HBVDNA阴性肝癌 HBV相关性HCC部分患者检测HBVDNA为阴性者应防范HBV再激活 其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA cccDNA 的持续存在 20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2 国内小样本报道HBV再激活比率为14 3 HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术 TACE 治疗后HBV再激活率较高 约为15 30 24 HBV相关性HCC确诊后检测HBVDNA阴性接受TACE 放射治疗或全身化疗者 建议治疗前及时开始加用NAs治疗 以避免HBV再激活 治疗期间和治疗后需密切监测HBVDNA 如治疗期间和治疗后二次检查 相隔一个月 HBVDNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月 如监测过程中HBVDNA出现阳转 则患者需要长期治疗 HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受手术或消融治疗者 应高度重视HBV再激活 并密切监测HBVDNA 如监测过程中HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性 则可选择NAs长期治疗 25 HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定 LAM 阿德福韦酯 ADV 替比夫定 LdT 恩替卡韦 ETV 和替诺福韦酯 TDF 出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者 建议优先选择强效高耐药屏障药物 ETV或TDF 26 HBV相关性HCC患者综合治疗方案中 如无应用禁忌 可选择IFN 辅助治疗 肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN Child Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用 逐步提高至5MU 每周3次 疗程6 18个月 IFN 治疗至12周 如检测患者HBVDNA仍阳