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第四十二章抗寄生虫药 寄生虫病是目前危害人类健康最严重的疾病之一 患病人数达10亿以上 每年死亡人数以百万计 据世界卫生组织统计 全世界有102个国家和地区有疟疾流行 受到疟疾威胁的人口占全球人口一半以上 每年有150万人死于疟疾 有75个国家流行血吸虫病 感染人数达2亿 此外 有8亿人口感染钩虫 9亿人口感染蛔虫 目前许多治疗寄生虫病的药物及疗法往往是未经现代化的评价药物的方法 对照的临床实验 即被推荐用于临床 因而某些药物迄今尚缺乏有关的临床药理或标准的临床研究资料 寄生虫病 第一节抗疟药 第二节抗阿米巴病药及抗滴虫病药 第三节抗血吸虫病药和抗丝虫病药 第四节抗肠蠕虫药 第一节抗疟药 疟疾是由疟原虫引起的一种传染病 通过已感染疟原虫的雌按蚊叮咬人而传播 使人致病的疟原虫主要有三种 恶性疟 间日疟和三日疟 后二者又称良性疟 抗疟药是一类防治疟疾的药物 现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用 因此 必须了解各种抗疟药对疟原虫生活史不同环节的作用 以便根据不同目的正确选择药物 依据抗疟药的作用环节将其分为三类 疟原虫的生活史可分为雌按蚊体内的有性生殖阶段和人体内的无性生殖阶段 1 无性生殖阶段在人体内进行 分为以下各期 1 原发性红细胞外期 原发性红外期 受感染按蚊将其唾液中的子孢子输入人体 子孢子即经血液侵入肝细胞中进行裂体增殖 经过10 14d 肝细胞破裂释放出数以万计的裂殖子 此期疟原虫尚未侵入红细胞 故无症状 为疟疾的潜伏期 对此期有杀灭作用的药物可起病因性预防作用 如乙胺嘧啶 疟疾与疟原虫生活史 2 继发性红细胞外期 继发性红外期 间日疟原虫在原发性红外期产生的裂殖子 除一部分侵入红细胞外 还有一部分再次进入肝细胞内 暂不发育和增殖 而是经一段时间休眠后再进行裂体增殖 此过程可反复进行 称为继发性红细胞外期 此期是间日疟复发的根源 能杀灭继发性红细胞外期的药物 如伯氨喹 对间日疟有根治 阻止复发 作用 恶性疟和三日疟原虫无继发性红细胞外期 故无复发的问题 3 红细胞内期 红内期 原发性红外期生成的大量裂殖子侵入红细胞内发育成为滋养体 再转变成裂殖体 最后破坏红细胞 释放出大量裂殖子及其代谢产物 再加上红细胞破坏产生的大量变性蛋白 引起寒战 高热等症状 从红细胞内释出的裂殖子又再次进入红细胞进行发育 如此周而复始 引起临床症状反复发作 对此期疟原虫有杀灭作用的药物 如氯喹 奎宁 青蒿素等 可控制临床症状 2 有性生殖阶段在雌按蚊体内进行红内期疟原虫经3 4代裂体增殖后 一部分不再裂体增殖 而是形成雌 雄配子体 按蚊在吸入感染者血液时 雌 雄配子体随血液进入蚊体 二者结合成合子 进一步发育产生子孢子 移行至唾液腺内 成为感染人的传染源 乙胺嘧啶能抑制雌 雄配子体在蚊体内的发育 伯氨喹则能杀灭配子体 故有阻断疟疾传播的作用 1 抗疟作用2 抗阿米巴作用3 免疫抑制作用 氯喹 chlorquine 一 主要用于控制症状的抗疟药 应用 不良反应 氯喹用于治疗疟疾时 由于用量小 疗程短 不良反应少见 仅有轻度头晕 头痛 胃肠不适和皮疹等 停药后迅速消失 其他用途如果大剂量 长疗程用药可引起视力障碍 阿 斯综合征 剥脱性皮炎 白细胞减少 急性溶血性贫血等严重反应 甚至出现肝 肾损害 奎宁对各种疟原虫的红内期裂殖体有杀灭作用 能控制临床症状 但疗效不及氯喹而且毒性较大 优点是极少产生抗药性 主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟 在严重的脑型疟不能口服药物时 用奎宁静脉滴注 作用快 疗效显著 奎宁 quinine 应用 不良反应 1 金鸡纳反应2 心肌抑制作用3 特异质反应4 子宫兴奋作用 青蒿素对各型疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用 对红外期无效 用于治疗间日疟和恶性疟 特别是耐氯喹虫株感染仍有良好疗效 青蒿素易透过血脑屏障 对脑型疟疾有良好抢救效果 缺点是复发率高 可能与其在体内消除快 代谢产物无抗疟活性有关 与伯氨喹合用可降低复发率 青蒿素也可诱发耐药性 但比氯喹为慢 与周效磺胺或乙胺嘧啶合用 可延缓耐药性的发生 青蒿素 artemisinin qinhaosu 和蒿甲醚 artemether 应用 伯氨喹主要对间日疟红外期及各型疟原虫的配子体有较强的杀灭作用 是根治间日疟和控制疟疾传播的首选药物 对红内期无效 不能控制疟疾症状的发作 通常均需与氯喹等合用 疟原虫对此药很少产生耐药性 伯氨喹 primaquine 二 主要用于控制复发和传播的药物 应用 不良反应 伯氨喹毒性较大 但目前尚无适当药物可以取代之 治疗量即可引起头晕 恶心 呕吐 紫绀 腹痛等 停药后可消失 严重的反应是少数特异质者 先天性葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏 发生的急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症 一旦出现溶血 应立即停药 输血 静滴碳酸氢钠和给予糖皮质激素 如发生高铁血红蛋白血症 可静注亚甲蓝或大剂量维生素C解救 有药物溶血史 蚕豆病史者禁用 对恶性疟和间日疟的原发性红外期有抑制作用 为病因预防药 因排泄慢 作用持久 服药一次 预防作用可维持一周以上 此药并不能直接杀灭配子体 但含药血液随配子体被按蚊吸入后 能阻止疟原虫在蚊体内的孢子增殖 起控制传播的作用 可在流行区用于群众性预防 乙胺嘧啶通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 影响疟原虫叶酸代谢而发挥作用 与二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺类或砜类合用 在叶酸代谢的两个环节上起双重抑制作用 可收协同作用之效 且可延缓耐药性的发生 乙胺嘧啶 pyrimethamine 三 主要用于病因性预防的抗疟药 应用 不良反应 副作用较少 长期大量服用时 因二氢叶酸还原酶受抑制可引起巨幼红细胞性贫血 应采用甲酰四氢叶酸钙治疗 此药略带甜味 易被儿童误服而中毒 表现恶心 呕吐 发热 发绀 惊厥 甚至死亡 口服吸收迅速而完全 在体内各组织和体液中分布均匀 半衰期约8h 主要在肝中代谢 约70 原形自肾排出 此外还可通过唾液 乳汁 精液 阴道分泌物排出 结肠内浓度偏低 一 治疗肠内 外阿米巴病药 一 抗阿米巴病药 第二节抗阿米巴病药及抗滴虫病药 甲硝唑 metronidazole 灭滴灵 药动学特点 1 抗阿米巴作用2 抗滴虫作用3 抗厌氧菌作用4 抗贾第鞭毛虫作用 应用 替硝唑为甲硝唑的衍生物 作用 用途 不良反应均与甲硝唑相似 口服易吸收 半衰期较甲硝唑长 12 24h 可用于治疗厌氧菌感染 阿米巴病 阴道滴虫病 对阿米巴痢疾和肠外阿米巴病的疗效与甲硝唑相当而毒性略低 可作为治疗阿米巴肝脓肿的首选药 替硝唑 tinidazole 二 抗肠内阿米巴病药 二氯尼特 diloxanide 二氯尼特通常用其糠酸酯 diloxanidefuroate 能直接杀灭阿米巴原虫和包囊 对于无症状或仅有轻微症状的排包囊者有良好疗效 对肠外阿米巴病无效 对于急性阿米巴痢疾 在用甲硝唑控制症状后再用二氯尼特肃清肠腔内的小滋养体 可有效地预防复发 巴龙霉素 paromomycin 属于氨基苷类抗生素 口服不吸收 在肠内可抑制阿米巴生长繁殖所必须的共生菌 高浓度还可直接杀灭阿米巴滋养体 在肠内抑制阿米巴生长繁殖共生菌的抗菌药还有红霉素 土霉素等 二 抗滴虫病药 滴虫病主要指阴道滴虫病 为妇科常见病 但阴道毛滴虫也可寄生于男性尿道内 甲硝唑是治疗滴虫病的首选药物 详见抗阿米巴病药 偶遇抗甲硝唑株滴虫感染时 可考虑改用乙酰胂胺局部给药 乙酰胂胺 acetarsol 乙酰胂胺为五价胂剂 其复方制剂称滴维净 对阴道滴虫有明显杀灭作用 但毒性大 仅外用 以其片剂置于阴道穹窿部 此药有轻度局部刺激作用 使阴道分泌物增多 第三节抗血吸虫病药和抗丝虫病药 抗血吸虫病药长期以来主要依靠酒石酸锑钾 但因其毒性大 疗程长 必须静脉注射等缺点 现已少用 70年代发现吡喹酮高效 低毒 疗程短 口服有效 现已完全取代酒石酸锑钾 一 抗血吸虫病药 吡喹酮 praziquantel 口服吸收迅速 于服药后1 2h达血药峰浓度 主要分布于肝 脾等组织 在门静脉中血药浓度较周围静脉高10倍以上 在肝内代谢和肾排泄速度均较快 不易蓄积 晚期血吸虫病患者半衰期则明显延长 药动学特点 应用 1 抗血吸虫2 治疗其他吸虫病3 治疗绦虫病 不良反应 副作用轻微且短暂 可见腹部不适 腹痛 恶心 以及头昏 头痛 肌束颤动等 少数患者可出现心律失常 乙胺嗪 diethylcarbamazine 乙胺嗪能驱使血中班氏丝虫和马来丝虫的微丝蚴迅速集中到肝微血管内 使之易被吞噬细胞所消灭 大剂量 长疗程对淋巴系统中的成虫也有毒杀作用 为治疗丝虫病的首选药 应用 不良反应 本药毒性较低而短暂 可引起厌食 恶心 呕吐 头痛 无力等 丝虫成虫和微丝蚴死亡释出大量异体蛋白可引起过敏反应 表现为皮疹 淋巴结肿大 血管神经性水肿 畏寒 发热 哮喘 以及心率加快 胃肠功能紊乱等 可用抗过敏药物预防和治疗 二 抗丝虫病药 呋喃嘧酮 furapyrimidone 为硝基呋喃类衍生物 对班氏丝虫和马来丝虫均有杀灭作用 疗效优于乙胺嗪 不良反应与乙胺嗪相似 但呕吐发生率较高 第三十五章抗寄生虫药 肠道蠕虫包括绦虫 钩虫 蛔虫 蛲虫 鞭虫和姜片虫等 绦虫种类较多 成虫体长可达数米 寄生于小肠内 易致消化道功能紊乱 幼虫在体内游走 寄生 如寄生于眼 脑 肝脏等可致严重后果 钩虫幼虫侵入皮肤可引起钩蚴皮炎 成虫吸附在肠粘膜上 吸血和分泌抗凝物质引起伤口出血 导致病人慢性失血 蛔虫寄生于人小肠 不仅掠夺宿主营养 还影响宿主对蛋白质的消化和吸收 其钻孔习性尚可引起严重合并症 蛲虫寄生于结肠回盲部 患者多为儿童 雌虫于夜间移出肛门外产卵引起瘙痒及炎症 有时虫体异位寄生如侵入肺 阴道等 可致严重后果 鞭虫寄生于盲肠部 钻入肠粘膜形成水肿 导致消化功能障碍 姜片虫常寄生于十二指肠及空肠上段 患病者可见严重的消化道功能紊乱 消瘦 贫血 浮肿 儿童智力减退等 肠道蠕虫 第四节抗肠蠕虫病药 抗肠蠕虫病药是用于驱逐或杀灭寄生于肠道蠕虫的药物 各种蠕虫对不同药物的敏感性不一样 因此 必须针对不同的蠕虫感染正确选药 近年来不断有广谱 高效的驱肠蠕虫药问世 使选药更为方便易行 抗肠蠕虫药的适应证及合理选用见下表 表抗肠蠕虫药的适应证和合理选用 表示首选 阿苯达唑对肠道线虫 绦虫 吸虫均有驱杀作用 可杀灭成虫 蚴虫及虫卵 用于蛔虫 钩虫 蛲虫 鞭虫感染 抗虫机制基本同甲苯达唑 由于阿苯达唑口服后吸收迅速 血药浓度比口服甲苯达唑高出略100倍 肝 肾 肺等组织中分布较多 并能进入棘球蚴囊内 因此 对肠道外寄生虫病 如囊虫病 棘球蚴病 包虫病 旋毛虫病 以及华支睾吸虫病 肺吸虫病及脑囊虫病等也有较好疗效 阿苯达唑 肠虫清 应用 不良反应 副作用轻 一般耐受良好 可出现消化道反应和头晕 头痛 思睡等 常在服药数小时内自行缓解 本品有胚胎毒和致畸作用 孕妇禁用 噻嘧啶之枸橼酸盐称驱虫灵 为一广谱驱线虫药 可使虫体神经 肌肉去极化 引起虫体痉挛和麻痹 失去附着肠壁的能力而被排出体外 对蛔虫 钩虫 蛲虫和多种肠虫的混合感染均有较好疗效 但对鞭虫无效 口服不易吸收 不良反应轻而短暂 主要为胃肠不适 其次为头痛 眩晕等 严重心 肝 肾病变者慎用 噻嘧啶 pyrantel 对蛔虫 钩虫 蛲虫有明显驱逐作用 以驱蛔虫效果最佳 临床用于蛔虫 钩虫 蛲虫感染 此外 左旋咪唑有增强机体免疫功能的作用 临床试用于类风湿性关节炎 红斑狼疮及肿瘤的辅助治疗 不良反应轻微 且多为暂时性 偶见头晕 恶心 呕吐 腹痛等 肝功不全者禁用 左旋咪唑 levamisole 第四十三章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病 目前对恶性肿瘤的治疗措施包括手术治疗 放射治疗 药物治疗 免疫治疗和基因治疗等 药物治疗称为化疗 在肿瘤治疗中占有重要地位 近年来 通过积极地研制新型多环节抗肿瘤药物及寻找有效的联合用药方案 药物治疗有了很大发展 使药物抗肿瘤的疗效显著提高 且能降低药物的毒性和肿瘤耐药性 细胞增殖动力学 细胞增殖周期按细胞内DNA含量变化将增殖细胞群繁殖周期分为4个时期 即Gl期 DNA合成前期 S期 DNA合成期 G2期 DNA合成后期 和M期 有丝分裂期 肿瘤细胞主要由增殖细胞群和非增殖细胞群组成 增殖细胞群指在增殖周期中按指数分裂增殖的细胞 这些细胞占肿瘤全细胞群的比率称为生长比率 growthfraction GF 增长快的肿瘤GF较大 生化代谢活跃 对药物敏感 增长缓慢的肿瘤GF较小 对药物不敏感 2 非增殖细胞群包括G0期细胞和无增殖能力细胞 G0期细胞有增殖能力 但暂时不增殖 对药物不敏感 是肿瘤复发根源 无增殖能力细胞与药物治疗关系不大 第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类 一 抗肿瘤药的作用 1 影响核酸合成药物的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸 嘌呤碱 嘧啶碱等相似 可发生特异性的拮抗作用 干扰核酸 特别是干扰DNA的生物合成 从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖 主要作用于S期 属于细胞周期特异性药物 2 影响蛋白质合成药物通过影响纺锤丝的形成 干扰核蛋白体功能 干扰氨基酸供应以影响蛋白质合成 从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖 二 抗恶性肿瘤药物的分类 一 按对细胞增殖周期的作用分类1 周期特异性药物仅对细胞增殖周期中某一期有较强的杀灭作用 如甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤 阿糖胞苷等作用于S期 抑制肿瘤细胞DNA合成 长春碱和长春新碱作用于M期 抑制肿瘤细胞的有丝分裂 2 周期非特异性药物对增殖细胞群中的各期细胞甚至G0期均有杀灭作用 如环磷酰胺 塞替哌等烷化剂及多柔比星等抗肿瘤抗生素 均可作用于G1期 S期 G2及M期 二 按药物的化学性质 来源分类1 烷化剂药物直接破坏DNA并阻止其复制 如环磷酰胺 白消安等 2 抗代谢药药物阻止核酸代谢 如氟尿嘧啶 甲氨蝶呤 阿糖胞苷等 3 抗肿瘤抗生素药物主要干扰转录过程及阻止RNA合成 如多柔比星 柔红霉素 丝裂霉素等 4 抗肿瘤植物药药物影响蛋白质合成 如长春碱 长春新碱等 5 激素类药如肾上腺皮质激素 雄激素 雌激素等 6 其它药物如顺铂等 三 按药物的作用机制分类1 影响核酸 RNA DNA 合成的药物如甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷等 2 破坏DNA结构和功能的药物如烷化剂 丝裂霉素 喜树碱类等 3 抑制蛋白质合成的药物如紫杉醇 长春碱 长春新碱等 4 干扰转录过程 阻止RNA合成的药物如柔红霉素 多柔比星等 5 调节机体激素平衡的药物如肾上腺皮质激素 雄激素 雌激素等 三 抗肿瘤药的常见不良反应 1 骨髓抑制有白细胞 血小板减少等 见于大多数抗恶性肿瘤药 2 胃肠道反应大多数抗肿瘤药物常在治疗的早期出现 3 皮肤和毛发损害皮肤出现红斑 浮肿 以博来霉素多见 4 免疫抑制多数抗肿瘤药物具有 可使机体抵抗力下降而易继发感染 5 肾毒性及肝毒性6 其它博来霉素 环磷酰胺等可引起肺纤维化 环磷酰胺可引起急性出血性膀胱炎 多柔比星 丝裂霉素 顺铂有心肌毒性 长春新碱 紫杉醇及顺铂有周围神经毒性等 一 影响核酸合成的药物甲氨蝶呤 methotrexate MTX 作用与应用 第二节常用的抗肿瘤药物 化学结构与叶酸相似 抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸 影响DNA合成 抑制肿瘤细胞增殖 主要作用于S期细胞 临床用于急性白血病 对儿童急淋疗效尤佳 对绒毛膜上皮癌 乳腺癌 恶性葡萄胎 肺癌有一定的疗效 不良反应 主要是骨髓抑制明显 还可引起口腔及胃肠道粘膜损害 长期大剂量应用可致肝肾损害及巨幼红细胞性贫血 氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 对消化系统肿瘤 乳腺癌疗效较好 对卵巢癌 绒毛膜上皮癌 宫颈癌也有一定疗效 巯嘌呤 mercaptopurine 6 MP 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 阿糖胞苷 cytarabine Ara C 主要用于成人急性粒细胞白血病及恶性淋巴瘤 一 烷化剂烷化剂具有一个或两个烷基 能与细胞DNA或蛋白质中的亲核基团 羟基 氨基 羧基和磷酸基等 起烷化作用 形成交叉联结或引起脱嘌呤作用 使DNA链断裂 导致DNA结构和功能的损害 甚至细胞死亡 属于细胞周期非特异性药物 二 破坏DNA结构和功能的药物 作用与应用 环磷酰胺本身无抗肿瘤活性 在肝内经代谢形成中间产物醛磷酰胺 再在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥 才与DNA起烷化作用 抑制DNA的合成 对恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞性白血病疗效显著 对多发性骨髓瘤 乳腺癌 卵巢癌 神经母细胞瘤也有效 一 烷化剂环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 不良反应 有骨髓抑制 消化道反应 脱发和出血性膀胱炎等 塞替哌 thiotepa 对乳腺癌及卵巢癌有较好的疗效 白消安 busulfan 马利兰 主要治疗慢性粒细胞白血病 对急性白血病无效 二 铂类 顺铂 cisplatin 作用类似烷化剂 主要用于睾丸癌 乳腺癌 卵巢癌 肺癌 膀胱癌 卡铂 carboplatin 作用与顺铂相似 但水溶性较好 肾毒性较小 三 抗肿瘤抗生素丝裂霉素 mitomycin 可与DNA形成交叉联结 抑制DNA合成 对胃癌 胰腺癌 结肠癌 肺癌 乳腺癌等有一定疗效 与其它抗肿瘤药合用可提高疗效 长春碱 vinblastine 和长春新碱 vincristine 三 抑制蛋白质合成的药物 不良反应 长春碱骨髓抑制和消化道反应明显 周围神经毒性不明显 长春新碱神经系统毒性明显 表现为指或趾感觉异常 复视 面瘫等 但骨髓抑制和消化道反应较轻 长春新碱的抗肿瘤作用较长春碱强 两者均可抑制纺锤微管蛋白的聚合 使其变性 影响微管的装配及纺锤丝的形成 使细胞有丝分裂停止 属周期特异性药物 作用于M期细胞 长春碱对恶性淋巴瘤疗效显著 对绒癌 急性单核