博荣噬血细胞综合征-

噬血细胞综合征 HPS HLH 噬血细胞综合征 hemophagocyticsyndrome HPS 又称噬血细胞淋巴组织细胞增生 hemophagocyticlymphohistiocytosis HLH 郑博荣2013年8月28日 噬血细胞综合征 hemophagocyticsyndrome HPS 亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 hemophagocyticlymphohistiocytosis HLH 一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病 临床表现为发热 肝脾肿大 全血细胞减少为特征的综合征 病情常发展迅速 若不及时诊断及治疗则预后很差 噬血细胞综合征 HPS 也称噬血淋巴组织细胞增生症 HLH 其分子诊断虽取得了诸多进展 但对于家族性和继发性HPS的鉴别仍困难 噬血细胞综合征 噬血细胞综合征 又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症 是一类由免疫系统紊乱所致的疾病 病死率极高 各种类型 有相似的临床特征 如持续发热 肝脾肿大 肝功能异常 全血细胞减少 凝血障碍 高三酰甘油血症 高细胞因子血症 有的还伴有严重的神经系统症状 骨髓 肝 淋巴结等器官内有大量噬血细胞 可发生于任何年龄 80 为婴幼儿 家族性 病死率极高 如果不给予干细胞移植或骨髓移植等有效治疗 患儿一般在发病2个月内死亡 继发性 病死率也高达20 70 发病年龄越小 病死率越高 噬血细胞综合征病因分类原发性 遗传性 噬血细胞综合征是常染色体隐性遗传性疾病 家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 继发性 反应性 噬血细胞综合征感染相关的 病毒 细菌 真菌疾病相关的恶性病 淋巴瘤 急性白血病 乳腺癌等 非恶性疾病自身免疫病 等 继发性噬血细胞综合 分类 根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型一种是原发性噬血细胞综合征 或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症 FHL 另一种是继发性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征 infectionassociatedhemophagocyticsyndrome IAHS 肿瘤相关性噬血细胞综合征 malignancy associatedhemophagocyticsyndrome MAHS 噬血细胞综合征分类 发病机制 发病机制至今仍未明确 但多认为 免疫调节系统异常在原发及继发性HPS中起主要作用 噬血细胞综合征 HLH 是由多种潜在病变引起细胞毒T细胞 自然杀伤细胞和巨噬细胞的过度活化 产生细胞因子风暴 引起多器官高炎症反应和组织损伤的临床综合征 临床上以发热 肝脾肿大等症状以及一系列实验室指标异常 如血细胞减少 铁蛋白升高和可溶性CD25升高等 为主要特征活动期HPS的可溶性白细胞介素 IL 2受体和CD8水平上升 缓解期又转为正常 提示T细胞 尤其是CD8 T细胞与HPS进展有关 HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变 基因UNC13D突变 STX11 RAB27a基因突变 对HPS的鉴别诊断 诊断指南 分子诊断等进行了解十分重要 实用儿科临床杂志 2008 23 3 8 产生细胞因子风暴 细胞毒T细胞 自然杀伤细胞 巨噬细胞 过度活化 引起多器官高炎症反应和组织损伤的临床综合征 产生细胞因子风暴 发病机制 原发性噬血细胞综合征 原发性HPS中 家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 FHL 被认为是常染色体隐性遗传病 散发病例中的染色体研究表明在2号染色休有一结构易碎性位点或者9号染色体有一结构倒位位点 提示染色体畸变 发病机制 继发性噬血细胞综合征 继发性HPS中 免疫功能异常或感染可使细胞免疫系统异常激活 如辅助性Th1细胞的激活 进而释放过多的细胞因子 如干扰素 IFN 肿瘤坏死因子TNF lL 1 IL 2和IL 6等 称为高细胞因子血症 恶性肿瘤相关性HPS可直接导致高细胞因子血症 从而使巨噬细胞及组织细胞过度活化 增生 引起一系列临床症状 感染相关性噬血细胞综合征 IAHS 感染相关性噬血细胞综合征 IAHS 早年报告的病例多与病毒感染相关 其中病毒中70 以上为EB病毒 有文献报告18岁以下IAHS共219例 其中3岁以下约占1 3多 1岁以下占18 可查到致病微生物的有163例 其中病毒149例 91 4 EB病毒最多 有121例 占病毒感染的81 3 近年来病毒以外的其他病原体所致的IAHS陆续有文献报道 至今已知与IAHS有关的病原体中 病毒包括EBV CMV 单纯疱疹病毒 水痘一带状疱疹病毒 腺病毒 微小病毒B等 细菌包括肠道革兰阴性杆菌 结核分枝杆菌 流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 金葡菌 流感杆菌等 其他类型还有组织荚膜胞浆菌 白色念珠菌 隐球菌 立克次体 肺炎支原体 利什曼原虫等 恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征 MAHS MAHS起病凶险 误诊率和死亡率非常高 为了提高对该病的认识 有利于指导临床诊断和治疗 2015年国际组织协会HLH小组就该病达成了专家共识 本文将结合近年来MAHS的研究进展和专家共识作一综述 流行病学特征和病因 MAHS发病率相对较低 目前尚无确切的流行病学调查资料 瑞典单中心研究曾报道MAHS年发病率约为3 6 100万 可发生在各个年龄段 成人较多见 儿童和青少年MAHS的比例较低 发生率约为8 4 日本一项研究也提示随着年龄的增大 肿瘤相关的HLH发病率越高 该研究调查了799名HLH患者 68 的患者年龄 60岁 26 年龄在30 59岁 6 发生在15 29岁 无14岁以下儿童发生MAHS 随着对MAHS认识的提高 发生在儿童和青少年的MAHS也不容忽视 儿童继发性HLH的病因分布谱与成人相似 也以血液肿瘤特别是淋巴瘤为主 其他引发HLH的肿瘤还包括EBV 相关的T NK 细胞淋巴增殖性疾病 多中心Castleman病 肾母细胞瘤 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤和生殖细胞肿瘤等 恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征 MAHS MAHS分为两类 1 发生在肿瘤的起病和复发阶段 称之为肿瘤诱发的HLH 肿瘤本身或病毒感染 如EB病毒和CMV病毒 是主要的诱发因素 2 发生在肿瘤化疗期间 多见于白血病和淋巴瘤治疗中 可以是诱导 巩固甚至维持阶段 化疗引发的免疫抑制和继发感染 病毒 侵袭性真菌或细菌 是主要诱因 称为化疗相关的HLH 发病机制MAHS发生机制尚不十分明确 肿瘤诱发的HLH和化疗相关的HLH发病机制有所不同 肿瘤诱发的HLH可能与恶性肿瘤细胞自身分泌细胞因子 肿瘤浸润转移和病毒感染有关 而化疗相关的HLH则由肿瘤化疗后免疫缺陷继发病原体 如病毒 细菌 真菌等感染有关 一般症状及体征 HPS的临床表现包括高热 100 淋巴结肿大 70 肝脾肿大 35 皮疹 20 和神经系统紊乱 较常见的其它症状有寒战 周身不适 乏力 厌食 胃肠道症状和呼吸系统症状 儿童和成人在VAHS中有不同的体征 肝脾肿大 淋巴结肿大和皮疹在儿童中相对多见 神经系统的差异也较突出 惊厥 颅内压增高及脑膜刺激症几乎全部出现在儿童患者中 临床特点 1 长期发热 肝脾肿大 血细胞减少 2 亦可有淋巴结病 黄疸 神经系统症状 3 特征实验室检查包括高甘油三酯 高铁蛋白 转氨酶和胆红素升高和纤维蛋白原降低 4 少数病人有噬血现象 随着病程的进展可见者较多 HLH典型症状 发热 大肝脾大淋巴结肿大少全血细胞减少 三高甘油三脂血症血清铁蛋白转氨酶升高一低纤维蛋白原血症皮疹 黄疸出现神经系统症状 脑脊液细胞数 蛋白量升高 检验项目 1 HbWBCPLTRet2 推血片找吞噬细胞 噬血现象 3 凝血功能 FIB APTT PT D dimer 4 血脂 TG TG 3mmol l 铁蛋白 FER 5 肝肾功 Cr 电解质功 转氨酶 胆红素 白蛋白 LDH 6 sCD25 sCD25 2400U mlIL 2受体的 链分子被命名为CD25 IL 2R分布于活化的T细胞 B细胞 NK细胞表面 7 血清细胞因子 IL 1 IL 2 IL 6 TNF IFN IFN 8 分子学诊断 穿孔素的基因突变基因UNC13D突变STX11RAB27a基因突变 检验项目 免疫球蛋白 包括IgA 腰穿病原学 CMV EBV HIV HSV HHV6 8 ADV 风疹 水痘 微小病毒 需考虑利什曼原虫 布鲁氏菌 结核 支原体 梅毒等骨穿 干抽或样本稀时行活检 淋巴结 肝脏细针穿刺活检NK细胞活性肾小球滤过率腹部超声或CT 胸片或CT 头颅MRI 实验室检查 一 全血细胞减少儿乎在所有的HPS患者中均可见到 HPS的诊断标准之一为血红蛋白 90g l 血小板 100 109 l 中性粒细胞 1 0 109 l 但全血细胞减少的严重程度还取决于是否有基础疾病 在儿童FHL血细胞减少的程度高于VAHS 噬血细胞图片 实验室检查 二 肝功能失调在HPS中常见 转氮酶 乳酸脱氢酶及胆红索水平均升高 同时白蛋白水平降低 低纤维蛋白原血症对诊断非常最要 血清铁蛋白水平在HPS中升高 在儿童VAHS中 血清铁蛋白水平反应了疾病的严重程度 80 的儿童FHL中可以出现高甘油三酯血症 疾病活动期脂蛋白脂酶活性降低 然而在VAHS和其它继发性HPS中关于脂质异常仍有争论 因此目前高甘油三酯血症还不能成为诊断VAHS的常用指标 和巨噬细胞集落刺激因子 浓度通常是升高的 脑脊液改变为淋巴细胞轻度增多 或巨噬细胞增多 但没有噬血细胞现象 儿童脑脊液中蛋白含量通常增多 骨髓穿刺是非常重要的实验室诊断依据 在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生 阳性率为75 肝脾及淋巴结穿刺对诊断亦有意义 2003年发现基因UNC13D突变也可导致家族性HPS 它位于染色体17q25 编码蛋白Munc1324 该基因产物Munc1324是在囊泡膜前启动溶细胞颗粒分泌作用所必须的 如其缺乏则导致溶细胞颗粒胞吐作用障碍 第3种与FHL相关的基因是STX11 6q24 它是新近发现的编码蛋白syntaxin11的基因 据推测syntaxin11蛋白可能参与细胞内运输 但其确切功能还不甚明了 分别有20 和10 的FHL患儿存在UNC13D和STX11基因突变 60 70 患儿有XLP基因突变 信号淋巴细胞活化分子 SLAM 2相关蛋白 SAP 又称SH22D1A 包含1A基因的SH22结构域 或DSHP 它的基因位于染色体Xq25 是参与调节T细胞和NK细胞信号转导作用的一种蛋白 在T淋巴细胞中 SAP与SLAM结合 在NK细胞中 SAP与NK细胞激活受体2B4结合 切2东综合征与LYST基因 溶酶体运输调节基因 有关 2型Griscelli综合征与一种细胞毒颗粒胞吐作用的关键效应器RAB27a基因突变有关 分型 1 原发HLH primary FHL 2 继发HLH secondary 注意 importantly 虽然HLH习惯上及理论上分为原发和继发 但在初始诊断中不一定能将其明确区分 直至分子学诊断能得以实施 不单止sHLH可由感染引起 FHL也可由于感染而引发 2004国际组织细胞协会诊断标准 HLH 2004诊断标准 1 发热 38 5 1周 2 脾大 3cm 3 血细胞减少 外周血2或3系减少 4 高甘油三脂血症和 或 低蛋白血症 5 骨髓 脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用 6 低自然杀伤 NK 细胞活性或NK细胞活性缺乏 7 低纤维蛋白原血症 8 可溶性白细胞介素 2受体 sIL 2r 水平升高 2004年修订版HPS诊断标准 目前尚无通用的MAHS诊断标准 其诊断仍沿用HLH 2004治疗指南的诊断标准 首先根据组织及器官活检 免疫组织化学染色明确恶性肿瘤类型 同时需符合以下8项指标中的5项 1 发热 持续 1周 体温 38 5 2 脾大 肋下 3cm 3 血细胞减少 累及外周血2系或3系 Hb3mmol L 或高于同年龄的3个标准差 纤维蛋白原500 g L 8 血浆sCD25升高 2400U mL HLH诊断标准 1991年提出的5条指导原则仍是中肯的 1 发热 2 脾大 3 血细胞减少 外周血2或3系减少 4 高三酰甘油血症和 或 低蛋白血症 5 骨髓 脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用 2004另外3条标准 即 6 低自然杀伤 NK 细胞活性或NK细胞活性缺乏 7 低纤维蛋白原血症 8 可溶性白细胞介素22受体 sIL22r 水平升高 噬血细胞综合征 Reactivation 8项中达到3项以上 发热脾大PLT 100 109 lTG 3mmol lFIB 1 5g lFER升高sCD25 2400U ml噬血现象 组织细胞协会2004年修订HLH诊断标准 当患者符合以下两条任何一条时可诊断HLH1 分子生物学检查符合HLH 例如存在PRF或SAP基因突变 2 符合以下8条标准中的5条 1 发热超过一周 热峰 38 5 2 脾大 3 两系或三系血细胞减少 Hb 90g L PLT 100 109 L N绝对值 1 0 109 L 4 血甘油三酯升高 3mmol L 和 或 纤维蛋白原下降 1 5g L 5 血清铁蛋白升高 500 g L 6 SCD25升高 2400u ml 7 NK细胞活性下降或缺乏 8 骨髓 脾脏 脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象 未见恶性肿瘤细胞 2004年修订版HPS诊断标准 1 如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动 进一步寻找噬血细胞活动则十分必要 如果从骨髓标本中不能得到阳性结果 还可检查其他器官 连续的骨髓穿刺有助于诊断 2 以下几种表现可有力佐证HPS的诊断 1 脑脊液淋巴细胞增多和 或 脑脊液蛋白增加 2 组织学所见类似与慢性持续性肝炎表现 活组织检查 3 其他与该病诊断相符的临床表现和实验室检查包括 脑膜综合征 淋巴结大 黄疸 水肿 皮疹 肝脏酶学异常 低蛋白血症 低钠血症 极低密度脂蛋白 VLDL 升高和高密度脂蛋白 HDL 降低 1 如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动 进一步寻找噬血细胞活动则十分必要 如果从骨髓标本中不能得到阳性结果 还可检查其他器官 连续的骨髓穿刺有助于诊断 2 以下几种表现可有力佐证HPS的诊断 脑脊液淋巴细胞增多和 或 脑脊液蛋白增加 组织学所见类似与慢性持续性肝炎表现 活组织检查 其他与该病诊断相符的临床表现和实验室检查包括 脑膜综合征 淋巴结大 黄疽 水肿 皮疹 肝脏酶学异常 低蛋白血症 低钠血症 极低密度脂蛋白 VLDL 升高和高密度脂蛋白 HDL 降低 鉴别诊断 白血病 恶性组织细胞病 巨噬细胞活化综合征 x一连锁淋巴细胞增生症 XLP 重症肝炎 骨髓增生异常综合征 鉴别诊断 恶性组织细胞病 恶性组织细胞病 本病临床表现与噬血细胞综合征极相似 但其骨髓中可发现异常组织细胞 异常网状细胞 而且血液生化检查没有甘油三酯升高等改变 鉴别诊断 MAS 巨噬细胞活化综合征 macropageactivationsyndrome MAS 由成熟巨噬细胞过度活化所致 见于感染 肿瘤及风湿性疾病 在幼年型类风湿关节炎患儿使用金制剂 阿司匹林及其他非甾体抗炎药物以及病毒感染均可激发MAS 鉴别诊断 XLP x一连锁淋巴细胞增生症 XLP 该病可引起噬血细胞综合征相似的临床表现和病理学改变 但该病仅见于男孩发病 其母系的男性亲属中有XLP的其他基因型疾病 如致命性感染性单核细胞增多症 获得性低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症及恶性肿瘤 治疗药物 HLH 94方案 113例 2002 激素 CSA VP 16激素与CSA合用血液置换丙球输注抗感染Infliximab 英夫利昔单抗 Allo SCT 干细胞移植 移植 异基因骨髓移植 HSCT 异基因造血干细胞移植 对症支持 Infliximab 英夫利昔单抗是一种特异性阻断肿瘤坏死因子 TNF 的人鼠嵌合型单克隆抗体 其对类风湿性关节炎有良好的治疗效果 适用于 克罗恩病 溃疡性结肠炎 类风湿样关节炎 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 斑块性银屑病 Imfliximab的应用 为抗TNF 单抗 针对HLH细胞因子TNF 过度活跃而应用 治疗组织细胞增生时应该有效 试用2例有效 Sellam2005 另外日本报告1例女性诊为SLE诱发HLH 曾用激素 CSA VCR VP16及血置换1 5个月无效 以后应用Infliximab 5mg kg d 第二次应用后症状缓解 Henzan2002 2004治疗方案 地塞米松第1 8周 10mg m2 2周 5mg m2 2周 2 5mg m2 2周 1 25mg m2 1周 第8周内逐渐减停第9 40周 10mg m2 3天 隔周1次第40周后视病情而定依托泊苷 VP 16 150mg m2 次静滴第1 2周每周2次第3 8周每周1次第9 40周隔周1次第40周后停药环孢素A CsA 6mg kg d口服一直服用 如果有神经系统症状 在第3 6周每周各加用1次鞘注甲氨蝶呤 MTX 联合地塞米松 复发病例从第2周开始重新治疗 重症多需甲强龙80 100mg 1次 8 12h一次冲击治疗 以后减量 血浆置换亦可反复应用 化疗可减少细胞因子来源 常应用于重症 细胞素药物常用 如VP 16 VM一16 长春新碱等 HLH 94方案 包括初始治疗 维持治疗和强化治疗三部分 初始治疗 VP16150mg m2 静注 每周2次连续2周 随后每周1次 连续6周 地塞米松10mg m2 d 静注 连续2周开始减量 以后5mg m22周 第5周1 25mg m2用1周 8周内停用 丙球蛋白0 4g kg d 连用5天 其他抗病毒药及升血细胞对症支持疗法