非小细胞肺癌诊治

非小细胞肺癌的诊治 胸部肿瘤内科朱凯 概述 2013年中国肿瘤登记年报 肺癌发病率与死亡率均排第一 原发性支气管肺癌分为两大类 一类为非小细胞肺癌 80 85 另一类为小细胞肺癌 组织学分类 非小细胞肺癌 1 鳞癌2 腺癌3 大细胞癌4 低分化或未分化癌 免疫组化染色 80 肺腺癌表达TTF 1 在胚胎及成熟的肺组织中和甲状腺上皮细胞中均表达 大多数原发性肺腺癌TTF 1阳性 而转移性腺癌TTF 1几乎都阴性 原发性肺腺癌通常CK7 而CK20 而结直肠腺癌肺转移CK7 而CK20 CDX2是转移性胃肠道肿瘤一个高度敏感和特异性标志物 P63是鳞癌的标志物 原发肺肿瘤与胃肠道肿瘤肺转移免疫组化鉴别要点 胸部 CK7TTF 1腹部 CK20CDX2 举例 左锁骨上淋巴结吸取 转移性癌 IHC CK7 CK20 CK5 6 P63 TTF1 CDX2 给合免疫组化 左锁骨上淋巴结转移性腺癌 考虑肺腺癌转移 T分期记忆要点 13 7分界 当中断开 2T2 累及主支气管 但距隆突大等于2CM T3累及主支气管 距隆突小于2CM但未累及隆突T4 累及气管和隆突3T2 肺不张或阻塞性肺炎 未及全肺T3 全肺的肺不张或阻塞性肺炎4T3 同侧肺同叶卫星灶T4 同侧肺不同叶转移灶M1a 对侧肺叶转移灶 纵隔淋巴结分组 纵隔淋巴结分期 N0 没有区域淋巴结转移N1 转移或直接侵犯到同侧支气管周围和 或 同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结N2 转移至同侧和 或 隆凸下淋巴结N3 转移至对侧纵隔淋巴结或对侧肺门淋巴结 同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结 术后患者淋巴结分期与分组关系 N1 10 14组淋巴结 N2 1 9组淋巴结 举例 右上肺切除标本 右肺上叶周围型混合亚型腺癌 腺癌伴有腺泡及细支气管肺泡结构 肿块5CM 侵犯肺膜 标本支气管切端未见癌 肺门淋巴结1 2见转移癌 1组 2组淋巴结3个 4组淋巴结2个 7组淋巴结2个均未见转移癌 完全性切除原则 1 肿瘤所在肺叶切除 R0切除 2 同侧纵隔系统性淋巴结清扫术 必须至少包括6组淋巴结 其中3组来自肺内 叶 叶间或段 和肺门淋巴结 3组来自包括隆突在内的纵隔淋巴结 纵隔淋巴结个数不少于10枚 最高纵隔组淋巴结为阴性 手术切除适应证 临床分期为I期 II期 IIIA N1期原无手术指征 病变侵犯心包 大血管 膈肌 但范围局限 经化疗等治疗 病灶明显缩小 全身情况改善 技术上能完全切除者 应争取手术 术后辅助化疗的临床研究1 1995年发表的以烷化剂为主的辅助化疗的荟萃分析显示 接受含铂方案辅助化疗的亚组术后5年生存率提高5 但OS风险比为0 87 并无统计学意义 P 0 08 初现辅助化疗曙光 2003年IALT结果显示33个国家148个中心的1867例I III期的患者进行以顺铂为主的联合方案 包括长春碱类和VP16 化疗或术后观察 结果显示术后给予3 4个周期以顺铂为主的化疗可使术后生存率提高4 1 术后辅助化疗的临床研究2 JBR 10临床研究共入组482例患者 包括IB T2N0 或II期 T1N1或T2N1 术后患者 随机分成NP化疗和观察对照 中位随访5年 与对照组对比术后辅助化疗组OS明显改善 5年生存获益率有15 改善 但亚组分析肿瘤直径小于4CM的IB期患者是不获益的 术后辅助化疗的临床研究3 ANITA临床试验共入组840例IB期 IIIA期术后患者 随机分成NP组和观察组 中位随访76个月 两组中位生存时间分别为65 7个月和43 7个月 化疗组5年总生存率改善8 6 但亚组分析显示这种生存获益仅限于II IIIA期 IB期患者不获益 术后辅助化疗的临床研究4 CALGB9633临床试验共入组344例IB期术后患者 随机接受TC或观察组 对于直径小于4CM者 化疗组和观察组中位生存期分别为61个月和78个月 HR为1 01 90 CI 0 69 1 48 P 0 49 而对于肿瘤直径大等于4CM者 化疗则有显著的疗效 中位生存期分别为99个月和77个月 HR为0 69 90 CI 0 48 0 99 P 0 043 术后辅助化疗的临床研究5 LACE荟萃分析对以上临床试验进行了汇总分析 结果显示NP方案化疗与对照组比较 5年生存率提高了8 9 P 0 001 术后辅助化疗的现状 高危IB期患者 肿瘤大于4CM 化分化癌 脏层胸膜受侵 不完全淋巴结采样 侵犯脉管 肿瘤靠近切缘 楔形切除术 II III期术后患者辅助化疗可以显著降低局部复发和远处转移 延长无病生存和总生存期 有高危IB期患者术后辅助化疗可能有益于生存 仍需偱证医学证据 含铂两药方案均可作为术后辅助治疗的方案 但NP方案仍为证据最为充分的方案 术后辅助放疗的研究1 美国SEER数据库中1988 2000年数据的回顾分析结果显示 术后放疗降低了I II期的总生存时间 但改善了N2人群的总生存 ANITA随机对照研究对应用术后放疗的亚组病人进行二次分析 显示术后放疗能够提高术后N2患者的生存时间 但术后接受辅助化疗的N1病人未能从术后放疗中获益 术后辅助放疗的研究2 中国医学科学院肿瘤医院对221例术后病理证实为N2的非小细胞肺癌回顾性分析结果 术后放疗显著延长了OS 5年OS36 6 30 6 P 0 046 无病生存时间 5年DFS32 1 16 5 P 0 009 无远处转移时间 5年DMFS43 8 23 6 P 0 001 术后辅助放疗现状 切缘阴性术后患者 如PN2阳性 术后应接受辅助化疗 然后放疗 切缘阳性IIIA期患者 不再主张再次手术 术后恢复后同步放化疗加化疗 IIIA N2患者处理 1 术前和术中未发现而术后病理确诊有N2淋巴结转移2 术中发现N2单组淋巴结转移3 术前分期检查 纵隔镜 穿刺或PET CT 诊断为单个或多个N2淋巴结转移 但转移淋巴结无固定融合4 术前分期大块或固定N2淋巴结转移 CT显示纵隔淋巴结短径大于2CM 伴有淋巴结膜外侵犯 有多组淋巴结转移和 或 组内多小淋巴结转移灶 IIIA N2期患者临床研究1 EORTC08941研究 333例IIIA N2患者 在含铂方案诱导化疗后3个疗程后 一组进行根治性手术 一组进行放疗 随访72个月后 MST和5年生存率分别为16 4和17 5个月 16 和13 手术没有提高OS 也没有提高PFS 但该研究入组了不可手术切除N2患者 IIIA N2期患者临床研究2 RTOG9309研究 入选技术上可切除的N2患者429例 随机接受EP方案两疗程同步45GY放疗 无进展者进行手术或继续放疗到61GY 然后给予大于或等于两个疗程化疗 随访3年两组生存率无差异 手术组略好于放疗组 分别为38 和33 手术死亡率高于放疗组 分别是15例和3例 手术死亡的15个患者中有14例是因为全肺切除术死亡 绝大多数为右全肺切除 手术组PFS高于放疗组 分别为14个月和11 7个月 P 0 003 3年PFS分别为29 和19 P 0 02 IIIA N2患者治疗现状 可手术 1 手术 辅助化放疗2 新辅助治疗 手术 辅助化放疗 不可手术 化放疗 巩固化疗 争取手术辅助化疗 IIIB IV期NSCLC的化疗治疗 晚期 转移的非小细胞肺癌预后差 中位生存期大约只有4个月 仅5 10 的病人可以存活1年 20世纪80年代 顺铂是治疗NSCLC最有效的单药 90年代对52项随机临床研究的Meta分析表明 与最好辅助治疗对比 老一代方案还是能够勉强提高生存期 生存期平均延长6周 1年生存率增加10 单药 两药 三药的疗效比较 单药 两药 三药的疗效比较 单药 两药 三药的疗效比较 小结 晚期NSCLC一线治疗含铂两药方案优于单药 三药联合缓解率略优于两药联合 但生存期无优势 第三代标准方案的选择1 ECOG1594研究 1207名IIIB或IV期NSCLC病人随机分入4组 顺铂 紫杉醇 顺铂 吉西他滨 顺铂 多西他赛 卡铂 紫杉醇 结果全组病人有效率为19 17 22 中位生存期为7 9个月 7 4 8 1个月 1年生存率为31 36 均无统计学上的差异 第三代标准方案的选择2 TAX326研究 1218名IIIB和IV期患者随机分入3组 顺铂 多西他赛 卡铂 多西紫杉醇和对照组顺铂 长春瑞滨 顺铂 多西他赛与对照组有更高的有效率 较好的中位生存期和2年生存率 分别是31 6 VS24 5 P 0 029 11 3个月VS10 1个月 P 0 044 21 VS14 第三代标准方案的选择3 SWOG 408名晚期肺癌随机入组2个组 卡铂 紫杉醇 顺铂 长春瑞滨 结果发现有效率为25 VS28 1年生存率为38 VS36 中位生存期为8个月VS8个月 第三代标准方案的选择4 JMDB研究 1725例晚期NSCLC随机入组 顺铂 吉西他滨或顺铂 培美曲塞治疗 研究表明 GP组OS不劣于AP组 10 3个月和10 3个月 但病理亚组分析表明 腺癌患者 AP组OS优于GP组 12 6个月VS10 9个月 在大细胞癌患者中也得出类似结果 10 4个月VS6 7个月 在鳞癌患者中 GP组OS优于AP组 10 8个月VS9 4个月 第三代标准方案的选择5 ECOG4599研究 贝伐单抗联合紫杉醇 卡铂与紫杉醇 卡铂一线治疗非鳞晚期NSCLC患者 客观缓解率27 VS10 P 0 0001 无进展生存期 6 2个月VS4 5个月 P 0 0001 同时也显著延长患者生存时间 中位生存期分别为12 3个月和10 3个月 HR 0 79 95 CI 0 67 0 92 P 0 003 第三代标准方案的选择6 FLEX研究 1125例EGFR 的初治晚期NSCLC患者按1 1随机入组NP组或西妥西单抗联合NP组 OS分别为11 3个月和10 1个月 HR0 871 95 CI0 762 0 996 P 0 044 靶向联合化疗优于单纯化疗组 晚期非小细胞肺癌一线方案小结 含铂两药方案 贝伐珠单抗 化疗 顺铂 培美曲塞 西妥昔单抗 长春瑞滨 顺铂 非小细胞肺癌二线治疗研究1 TAX317 多西他赛 75mg m2和100mg m2 二线治疗和最佳支治疗进行比较 多西他赛组中的有效率为7 1 缓解率为26 1周 多西他赛组的疾病进展时间为10 6周 而最佳支持治疗组为6 7周 多西他赛组的中位生存期为7 0个月 最佳支持治疗组为4 6个月 多西他赛组的一年生存率在75mg m2时为37 而100mg m2为19 最佳支持治疗的一年生存率也为19 非小细胞肺癌二线治疗研究2 TAX320研究 多西他赛 75mg m2和100mg m2 与长春瑞滨或异环磷酰胺单药对比 多效率多西他赛的两个剂量组分别为10 8 和6 7 而对照组单药仅为0 8 生存期上的明显优势只在75mg m2剂量组 P 0 025 1年生存率在75mg m2 100mg m2多西他和二单药对照组中分别为32 21 和19 非小细胞肺癌二线治疗研究3 JMEI研究 对比培美曲塞与多西他赛在二线NSCLC治疗的效果和毒副作用 发现