三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略PPT课件.ppt

三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略 提纲 三阴性乳腺癌的概念三阴性乳腺癌的特征三阴性乳腺癌的治疗策略 第一部分三阴性乳腺癌的概念 三阴性乳腺癌的定义 三阴性乳腺癌指乳腺癌细胞的雌激素受体 ER 孕激素受体 PR 和人表皮生长因子受体 2 HER 2 均阴性的乳腺癌亚型 三阴性乳腺癌的特征与基底细胞样乳腺癌 Basal like BRCA1相关乳腺癌极为相似 三阴性乳腺癌成为关注热点 HeizF etal 2008ASCOabs 1010 三阴性乳腺癌的判断标准 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 ALLREDSCORE标准 三阴性乳腺癌的异质性 基底细胞样癌的几种定义 ER HER 2 CK5 6和 或HER 1 CK5 6 cavoelin1 CAIX p63和 或CD117 CK5 6和 或CK14 CK5 14 三阴性乳腺癌与基底细胞样癌区别 基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征 绝大部分ER PR HER 2 基底细胞样癌和三阴性乳腺癌的临床 病理特征极为相似 临床上两者经常互通 但两者并非同一类型 三阴性乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的主要类型 目前缺乏有效的治疗手段 病情迅速恶化 三阴性乳腺癌与基底细胞样癌关系 三阴性乳腺癌与BRCA1相关乳腺癌的比较 BRCA1相关乳腺癌与基底细胞样癌关系 三阴性乳腺癌 基底细胞样癌 BRCA1相关乳腺癌三者间的关系 犹太妇女BRCA1突变与三阴乳腺癌关系密切 495例犹太妇女乳腺癌患者的DNA样品分析结果 三阴乳腺癌65例 占13 1 BRCA1突变者中70 4 是三阴乳腺癌 非BRCA1突变者中仅有9 8 是三阴乳腺癌 P 0 001 三阴乳腺癌往往预示着BRCA1突变 这有助于治疗用药的选择 第二部分三阴性乳腺癌的特征 基底细胞样癌的基因特征 基底细胞样乳腺癌的关键基因EGFR Ki ras Cry ab等 PerouCM 2008ASCO 基底细胞样癌基因表达与其他类型的差异 PerouCM 2008ASCO 基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较免疫组化 IHC 三阴性乳腺癌与其他类型的分子标志差异 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 三阴性乳腺癌预后与分子标志的关系 三阴性乳腺癌患病因素 三阴性乳腺癌的发病率 三阴乳腺癌约占乳腺癌的15 左右 Baueretal Cancer 2007 109 9 1721 1728 244例乳腺癌中 三阴乳腺癌39例 占16 Tohfeetal 2008ASCOabstr22134 348例乳腺癌中 19 3 是三阴乳腺癌 Choietal 2008ASCOabstr11587 1776例乳腺癌中237例是三阴乳腺癌 占13 4 Osakoetal 2008ASCOabstr22208 1601名患者中190名为三阴乳腺癌患者 占11 2 DentetalClin CancerRes 2007 13 4429 4434 482名乳腺癌患者中117名为三阴乳腺癌 占24 3 Hafftyetal JClinOncol2006 24 5652 5657 三阴性乳腺癌与种族关系 三阴乳腺癌124例 57 3 为非洲裔美国人 14 5 西班牙人 28 2 其他种族人 Nathanetal 2008ASCOabstr1100 在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占24 但死亡率占33 Dean Colombetal 2008ASCOabstr22014 282例非洲裔妇女乳腺癌 其中 三阴乳腺癌占30 Khanetal 2008ASCOabstr11039 147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占90 Aggarwaletal 2008ASCO22207 三阴性乳腺癌的临床特点 易发生内脏转移预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关短期内复发复发高峰在1 3年5年内死亡率高脑转移风险高迅速出现远处转移并导致死亡目前缺乏有效的治疗方法 三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较 三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较 HeizF etal 2008ASCOabs 1010 三阴性乳腺癌的组织学级别高 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 三阴性乳腺癌的局部受累较常见 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较 三阴性乳腺癌预后差 三阴性乳腺癌无远处转移生存率低中位随访8 1年 三阴性乳腺癌远处转移风险在头三年中位随访8 1年 三阴性乳腺癌总生存率比较 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 三阴性乳腺癌治疗结束到死亡的时间 YiSYetal 2008ASCOabs 1008 三阴性乳腺癌5年生存率低 HeizF etal 2008ASCOabs 1010 三阴性乳腺癌易发生脑转移 三阴性乳腺癌发生脑转移时间早 HeizF etal 2008ASCOabs 1010 发生脑转移后存活时间短 HeizF etal 2008ASCOabs 1010 美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点 282例美国非洲裔妇女乳腺癌 三阴乳腺癌占30 中位年龄57岁 III IV与非三阴乳腺癌相比为高 32 vs 20 p 0 01 中为随访5 5年 I期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相比为高 25 vs 10 p 0 04 II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的局部复发率分别为31 和13 p 0 02 I期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的DFS分别为4 7年和8 7年 p 0 04 II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的OS分别为2 8年和7年 p 0 01 基底细胞样癌乳腺癌的预后极差 第三部分三阴性乳腺癌的治疗策略 三阴性乳腺癌的治疗策略 三阴性乳腺癌治疗的靶点 引起DNA双链断裂的化疗药物 部分化疗和靶向药物对basal like乳腺癌的作用 PerouCM 2008ASCO 三阴性乳腺癌的新辅助化疗与非三阴性乳腺癌比较总生存率低 三阴性乳腺癌的新辅助化疗与非三阴性乳腺癌比较 pCR病例的预后一样好 三阴性乳腺癌新辅助化疗pCR率 PerouCM 2008ASCO 紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗 在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后 病理完全缓解率basal like乳腺癌 45 95 CI 24 68 HER 2高表达型乳腺癌 45 95 CI 23 68 Luminal型乳腺癌 6 95 CI 1 21 normal like型乳腺癌 无一获得病理完全缓解 95 CI 0 31 研究表明basal like型乳腺癌及HER 2高表达型乳腺癌患者相对于luminal型及normal like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好 AC方案新辅助化疗 107名患者中 34名 32 为basal like型乳腺癌 11名 10 为HER2高表达型乳腺癌 62名 58 为luminal型乳腺癌 在经过AC方案新辅助化疗后 三种肿瘤的临床完全缓解率分别为85 70 及47 P 0 0001 病理完全缓解率分别为27 36 及7 34 P 0 01 basal like型及HER2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好 但其无远处转移生存率及总生存期均较luminal型乳腺癌差 P值分别为0 04及0 02 basal like型及HER2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发 预后差 很大程度上与化疗后肿瘤残留有关 P 0 003 三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的pCR率 AffymetrixU133A基因预测 I III期乳腺癌根据分子表型区分为ER HER 2 n 97 和ER HER 2 n 132 两型 接受T FAC方案新辅助化疗 疗效达pCR或微残留者在ER HER 2 型为47 ER HER 2 型为17 ER HER 2 型基因预测因子包含116基因探针 其敏感性为78 特异性77 阳性预测值和阴性预测值均为78 预测价值AUC 0 85 ER HER 2 型基因预测因子包含89基因探针 其敏感性为64 特异性84 阳性预测值44 和阴性预测值92 预测价值AUC 0 84 该技术预测T FAC方案的治疗效能对ER HER 2 型能提高7倍 对ER HER 2 型能提高5倍 多西紫杉醇 卡铂新辅助化疗 60例II III期乳腺癌4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗14例pCR病例中10例是三阴乳腺癌 相比HR HER2 型 p 0 0847 或HER2 型 p 0 0635 三阴乳腺癌具有更高的pCR率 含铂类方案联合靶向药物新辅助化疗 紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果 高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗 大于9个淋巴结转移的高危乳腺癌 4周期E90C600序贯3周期的C600M40F600方案 双周方案 2周期E90C600 双周方案 序贯2周期的E90C3000Thiotepa400方案 HD 三周方案 高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改善 高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5年EFS 62 vs41 hazardratio HR 0 60 95 CI0 43 0 85 P 0 004 OS 76 vs61 HR 0 58 95 CI0 39 0 87 P 0 007 治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为G3这些具有较差预后表型的乳腺癌患者中尤为显著 NCICCTGMA 21试验资料 入组2104例中的1623例测定ER PR 和HER2 三阴乳腺癌551例 随访30 4个月后共有261个病例复发 经COX模型分析 3年RFS三阴乳腺癌为80 5 全部已测定ER PR 和HER2患者为86 5 p 0 0002 未测定者为87 7 p 0 0001 多因素分析提示三阴乳腺癌RFS明显降低 因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响 含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果 YiS Yetal 2008ASCOabstr1008 卡铂联合紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌 对14名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌 4名患者既往接受含紫杉醇的方案辅助化疗 6名患者既往接受含蒽环类的方案辅助化疗 TC方案 紫杉醇80mg m2及卡铂AUC2D1 D8 D15每周方案或紫杉醇175mg m2及卡铂AUC5D1三周冲击方案8名患者 57 PR 其中有3名患者治疗后达大PR 2名患者达SD 4名患者发生肿瘤进展 治疗后肿瘤中位进展时间为16周 4 28周 TC方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效率 对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较好的效果 晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗 三阴乳腺癌的增殖依赖EGFR HER1cetuximab carboplatin效果更好 TBCRC001试验共有102例转移性三阴乳腺癌入组31例单用cetuximab PR6 SD4 71例cetuximab联合carboplatin RR18 SD9 一线治疗RR14 二线治疗RR31 三线治疗RR17 似乎疗效不受既往化疗影响 三阴乳腺癌的中位PFS仅2个月 提示预后凶险 9个病人在治疗前后活检 其中2例EGFR通路的基因表达减弱 1PR 1SD 5例基因表达不变或增高 1SD 4PD 有效的治疗前后基因表达水平的改变TBCRC001试验Cetuximab carbplatin PerouCM 2008ASCO 三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点 DNA DNA畸变如BRCA1突变 随后的DNA修复障碍 治疗上用导致DNA双链断裂的药物 铂类 拓钋异构酶I和II抑制剂 PARP1 DNA单链断裂修复的关键酶 对BRCA1突变者 治疗上用PARP1抑制剂 使BRCA1失去功能 EGFR 过度表达者 50 70 用cetuximab erlotinib C kit 过度表达者 31 用lmatinib Src 酪氨酸激酶 过度表达者对dasatinib敏感 其他 雄激素受体 Bicalutamide PTEN mTOR抑制剂 TGF TGF 诘抗剂 TRAIL TRAIL受体激动剂 目前热点研究的化疗药物 烷化剂 DNA交叉链接导致DNA双链断裂 铂类 顺铂 卡铂 奥沙利铂 拓钋异构酶I抑制剂 VP16 伊力替康 拓钋替康 米托蒽醌 拓钋异构酶I抑制剂 VP16 伊力替康 拓钋替康 米托蒽醌 拓钋异构酶II抑制剂 阿霉素 表阿霉素 博来霉素 直接破坏DNA导致DNA双链断裂 新药 ABT 888 AZD2281 BSI 201 目前许多学者正从DNA RNA 蛋白质和代谢等多层面进行研究 TBCRCTRIAL001 Cetuximabv