结核病的化学治疗与进展

结核病的化学治疗与进展 结核病是感染了结核分枝杆菌 Mycobacteriumtuberculosis M tb 而引发的慢性传染病 可侵及全身各系统各脏器 肺结核是最常见的临床类型 约占80 85 HIV AIDS的流行 肺外结核病和播散性结核病增多 1990 2001年 我国涂阳肺结核患病率下降50 我国结核病死亡率下降80 提前5年实现了联合国千年发展目标 2012年估算结核病负担 估算结核发病人数前十位的国家 2012 结核发病率前十位的国家 2012 结核病发病率 患病率和死亡率趋势 全球 1990 2012 9 到2012年底 136个国家获得了耐药性的数据 占世卫组织194个成员国的70 全球耐药结核病疫情 全球MDR TB平均水平 新病人 3 6 2 1 5 1 复治病人 20 2 13 3 27 2 MDR中XDR的平均比例为9 6 8 1 11 中国 2007 08 新病人中MDR 5 7 复治病人中MDR 25 6 MDR病例中XDR 8 4 印度新病人中MDR 2 2 复治病人中MDR 15 新病例中MDR TB比例 复治病例中MDR TB比例 11 全球平均水平 3 6 2 1 5 1 全球平均水平 20 2 13 3 27 2 中国 2007 08 新病人中MDR 5 7 复治病人中MDR 25 6 12 92个国家和地区报告了至少1例XDR TB 截止2012年底 全球MDR中XDR平均水平9 6 中国MDR病例中XDR 8 4 2012年全球估算有45万新发MDR TB病例 在每年登记报告的肺结核患者中估算MDR TB病例约30万 一半以上的MDR TB病例发生在印度 中国和俄罗斯联邦 目标 到2035年死亡率降低95 发病率降低90 10 10万 2015年后全球结核病策略 提议的支柱和组成部分 2035年的愿景 总目标和目标 愿景 一个没有结核病的世界结核病不再导致死亡 疾病和痛苦总目标 终止全球结核病的流行 10 10万 目前的速度下降 西欧国家1945年之后的下降速度 史上最佳成绩 中国 柬埔寨 近年表现最好的国家 的下降速度 到2050年 实现消除结核病的目标 消除结核病 2 peryear 4 peryear 10 peryear 19 peryear 1例 100万人口 结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法 是治愈肺结核病人 减少传染源 控制结核病疫情的关键措施 成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转 感染率 患病率 病死率均可显著下降 化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一 结核杆菌是一种 顽强 的致病菌 它以富含脂质的细胞壁为其天然屏障 致病性 Pathogenicity 潜伏性 Latency 持留性 Persistence 突变性 Mutation 自然突变 获得性突变 结核分枝杆菌的免疫逃逸 巨噬细胞是结核免疫的感应细胞 又是效应细胞 但还是持留菌的宿主细胞保护性免疫应答与病理性免疫应答的失衡Th17 Treg细胞失衡 Treg细胞产生IL 10 TGF 等 结核病具有复杂的病理改变渗出性病变变质性病变 干酪性病变 液化 空洞形成 支气管播散增殖性病变混合性病变 结核病化学治疗的三大作用 1 早期杀菌活性 EBA earlybactericidalactivity 迅速杀伤结核菌 最大限度降低传染性INH RFP SM EMB 2 灭菌活性 Sterilization 消灭组织内 包括细胞内 的持留菌 最大限度减少复发RFPPZAINH 3 防止联用药物的耐药性产生INHRFPEMB HRZ是抗结核治疗的主要药物 1944年SM问世 开始了真正意义上的结核病化学治疗目前已有十余种抗结核药物基于化学治疗在基础 细菌学 药效学 药物动力学 耐药相关基因等分子生物学等研究 和临床研究的进步确立了早期 联合 规律 全程 适量的化学治疗原则确立了异烟肼 H 利福平 R 吡嗪酰胺为短程化疗 6 9个月 的核心药物确立了含强化期和继续期的全程治疗确立了化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略 初治涂阳肺结核2HRZE 4HR2HRZE 4HR32HRZE3 4HR39HRE或9HL2E治愈率85 90 复发率2 3 复治肺结核2HRZES 1HRZE 5HRE治愈率可达70 左右 联合治疗的意义 1 联合用药杀灭不同代谢的菌群2 联合用药根据不同药物作用靶位全方位杀灭结核菌3 联合用药阻止耐药性产生 HRZ联合 联合用药发挥药物间的协同作用不良反应 结核病化疗存在的问题 1 原发性耐药我国2007 2008调查初治涂阳肺结核任一耐药率35 2 全球为17 2 获得性耐药复治涂阳肺结核任一耐药率55 2 全球为35 0 3 疗程长 6 9个月 患者依从性差 尤其流动人口4 药物不良反应率高 12 62 肝损害率 11 90 治疗失败及 或复发患者 反复复治 MDR TB XDR TB 乃至广泛耐药结核病 成为难治的疾病HIV TB双重感染非AIDS免疫缺陷病 免疫抑制剂长期使用 老年 糖尿病等 耐药相关基因的研究 RFPrpoB突变 90 95 INHkatGinhA ahpC kasA突变 70 80 SMrrsrpsL突变 65 75 PZApncA突变 70 EMBemb突变 70 有些研究报告 分枝杆菌药物外排泵系统也与之有关 MDR TB治疗的目标 治疗MDR TB 迅速降低传染性 防止治疗失败防止对更多药物产生耐药性 XDR TB防止复发 Oneperson scureisseveralpeople sprevention 制定或改变MDR TB治疗时需依据 既往用药史药敏结果患者的耐受性 耐药性产生的原因 微生物方面的因素 M tb的变异RFP10 8 INH10 6 EMB10 5 SM10 6 PTO10 3 PZA10 4 FQ10 6天然耐药 牛结核分枝杆菌对PZA PAS耐药 非结核分枝杆菌对多数抗结核药物耐药 M tb对 内酰胺酶类药物耐药原发耐药感染耐药M tb持留菌表型耐药或对药物的耐受性 tolerance 特殊基因群 耐药性产生的原因 临床治疗方面的因素单药治疗或形式的联合治疗实际上单药治疗不合理化疗方案 包括因合并各种基础疾病和药物不良反应等 用药剂量不足或不规律用药疗程不足或中断治疗服药方法不当 空腹RFP血峰值10 54ug ml 3 18 与食物同服7 27ug ml 3 18药物的质量问题化学治疗管理 督导问题 耐药分类 单耐药 MR TB 对一种药物耐药多耐药 PDR TB 对二种或二种以上药物耐药 但不包括同时耐HR耐多药 MDR TB 至少同时对HR耐药广泛耐药 XDR TB HR耐药基础上对一种FQ和一种二线注射药耐药利福平单耐药 R R TB 利福平多耐药 RPR TB 耐药分类 原发耐药获得性耐药初始耐药天然耐药表型耐药基因突变耐药 MDR TB方案设计基本原则 1 基于患者既往用药史须考虑到该地区一 二线药物耐药情况至少含4 5种肯定或基本肯定的有效药物每周至少6天用药 如可能PZA EMB FQs一天一次 以期达高血药峰值按体重决定用药剂量注射药的选用顺序 CPM KM AK KM AK CPM 喹诺酮类选用顺序 第四组药物选用顺序 Cs PAS PTO MDR TB方案设计基本原则 2 注射药物至少使用6个月痰菌阴转后最短持续18个月治疗按DOTS策略指导治疗PZA如有效可全程使用早期诊断MDR TB 及早开始治疗是成功的重要因素 MDR TB治疗存在问题 疗程长达18 24月 药物品种多近期疗效50 60 耐受性差 不良反应发生率高复发率高 治疗后空洞闭合率30 左右 是原发耐多药结核病的传染源有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案 捉襟见肘 二线药物不良反应发生率 LeimaneV etal Z7 5 Cs4 KM16 6 OFLX15 PTA23 RR TB推荐治疗方案 3HZSE FQ 15HEZ FQ SM过敏者AK替代至少3个月 RPR TB推荐治疗方案3H FQ Am Cm Z E PTO 15H FQ Z E PTO MDR TB治疗方案 标准化疗方案低耐药地区 6SmZEFQPtoP 18ZEFQPtoP中耐药地区 6AmZFQPtoPCs 18ZFQPtoPCs高耐药地区 6CmFQPtoPCsCfz 18FQPtoPCsCfz MDR TB治疗方案 个体化方案耐HR 6SmZEFQPtoP 18ZEFQPtoP耐HRS 6Am Cm ZEFQPtoP 18ZEFQPtoP耐HRE 6Sm Am Cm ZFQPtoPCs 18ZFQPtoPCs耐HRZ 6Sm Am Cm EFQPtoPCs 18EFQPtoPCs耐HRSZ 6Am Cm EFQPtoPCs 18EFQPtoPCs耐HRSE 6Am Cm ZFQPtoPCs 18ZFQPtoPCs耐RSZE 6Am Cm CfzCsFQPtoPZ 18CfzCsFQPtoPZ经验性治疗方案的制订至少需要经过结核病防治专家集体讨论认可 XDR TB治疗方案 推荐方案一12Am Cm Cfz Cs FQ Pto P Z 12Cfz Cs FQ Pto P Z推荐方案二12Am Cm Cfz Cs Lzd FQ Pto P Z 12Cfz Cs FQ Pto P Z WHO2014年版 耐药结核病规划管理指南伙伴手册 XDR TB治疗策略推荐 使用PZA或任何可能有效的第一组药物 使用一种敏感或以前从未使用过的注射药物 可考虑疗程延长至12个月或全程使用 对可能有效的注射剂因毒性等反应可考虑雾化吸入 使用新一代的FQs MOFX GAFX等 使用既往未广泛使用或有效的第四组药物如PTO Cs PAS等 WHO2014年版 耐药结核病规划管理指南伙伴手册 5 使用 2种第五组药物 可考虑贝达喹啉 考虑使用在WHO认可 XDR TB政策支持下的新试验的合格药物 如INH为低耐药或无katG基因突变检测记录者可考虑大剂量INH 病变限局者可考虑外科治疗 注意事项 动态观察肝肾功能 血常规 电解质服用Cs时注意精神心理状态PAS PTO注意甲状腺功能CFZ使用前告知患者用药后肤色的变化 DR TB MDR TB XDR TB治疗的研究途径 研究开发新抗结核药物原有药物的修饰新方案的研究原有药物剂量的调整非抗结核药物的抗结核活性的探索 原有药物新用途的开发药物外排泵抑制剂的研究治疗性疫苗介入治疗 外科治疗 开发新药的要求 较已有药物更有效 缩短疗程 提高依从性具有新的作用靶点 对MDR TB XDR TB也有效能与抗逆转录病毒治疗有相容性与其他药物或正在研究的候选药物无拮抗能杀灭不同代谢状态的M tb 包括LTBI 口服药物利用度高 不良反应发生率低 价廉 研究中的抗结核新药 已有药物化学结构的修饰 LZD AZD5847 Radezolid Suterzolid Tedizolid等SQ109 SQ609 SQ641CFZ TB1 166 从新药到新方案的研究 2010 11TBAlliance 关键途径研究所 比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案 PA 824 莫西沙星 吡嗪酰胺组成 NC001 正式开始进行临床试验 新方案研究 ZumlaAI etal现已有包括21项药物敏感病例及6项耐药病例的新方案研究共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案LancetInfectDis2014 14 327 40 ZumlaAI etal RFP10mg kgvs20mg kgvs30mg kgvs35mg kgRFP20mg kgvs15mg kgvs10mg kgRFT20mg kgvs15mg kgvs10mg kgRFT900mgBIW1200mg WINH15mg kgvs10mg kgvs5mg kgFQsLVFX20mg kgvs17mg kgvs14mg kgvs11mg kgLancetInfectDis2014 14 327 40 JindaniA etal初治涂阳肺结核 2HRZE 4HR 2MRZE 2M2L2 900mg 2MRZE 4M1L1 1200mg 非劣效性比较 Non inferiority GillespieSH etal MerleCS etal DiaconA etal EBAEBA RFP20mg kg RFP10mg kg 0 439log10CFU ml痰0 221log10CFU ml痰AntimicrobAgentsChemother2007 51 2994 6 RuslamiR etal RPF峰浓度RFP峰浓度 13mg kg 10mg kg 11 1mg L8 0mg LAntimicrobAgentsChemother2006 50 822 3 Gumbo T JayaramRS RFP的抗MTB活性是浓度依赖性的根据RFP的杀菌活性与AUC的密切相关Gumbo等 RFP抗菌后效应也与Cmax MIC相关MehtaJBH etal低血浆RFP浓度与疗效延缓 治疗失败 耐药性产生相关 BoereeM etal RFP35mg kg 14天治疗MRSA感染是安全的 可耐受的20thconferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfectionAtlantaUSA 2013 LongMW etal U S PHS观察822例新诊肺结核 RuslamiR etal 印尼 GoutelleS etal 34例无结核病志愿者进行血浆 上皮衬液 肺泡细胞RFP浓度检测 RFP600mg 日 5天 最后服药后2hr 4hr取血及4hr的BALAntimicrobAgentsChemother2009 51 2546 51 氟喹诺酮类药物的抗结核分枝杆菌的活性 WHO 2011 LVFX 750mg 日LVFX1000mg 日 MOFX400mg 日 王庆枫 等 130株耐OFLX菌株 注 台湾 FQ耐药率7 7 1995年 22 2 2000年 MDR TB FQs耐药率62 5 69 3 FQs间交叉耐药MOFX耐药界定MIC0 25mg LLVFX耐药界定MIC2 0mg L 注射抗结核药物 KruunerA etal MDR TB79株中KM R株中 AK敏感者占54 AntimicrobAgentsChemother2003 47 2931 CPM KM AK依据 KM与AK交叉耐药率高 100 但少数KM R株对AK仍敏感或低耐CPM R株多数仍对KM AK敏感少数菌株KM Rrrs基因突变1401A G KM AK高耐rrs基因突变1401A G 是KM AK CPM交叉耐药的主要机制 注射抗结核药物优先选用顺序问题 KM AK CPMSM KM AK CPM单向交叉耐药全国耐药基线调查KM R14 CPM R5 CompanionHandbook 2014 如DST SM KM耐药或DRS AK KM高耐 可选用CPM KatiyarSK etal 大剂量异烟肼 900mg 日 经调整其他因素后 痰菌阴转速度比常规剂量快2 38倍P 0 0016月痰菌阴转的可能性比常规剂量高2 37倍IntJTubercLungDis2008 12 2 139 145 利福布丁 RFBMIC RFPRFB肝酶诱导作用 RFPRFB对NTM有一定的抗菌活性 MAC等 RFB对15 20 30 RFP的耐药株仍敏感 WHO主张RFB不用于MDR TB治疗而用于TB HIV AIDS和NTM病 VanDeunA etal 206例MDR TB治疗结果 4GA CFZ EMB PZA PTO KM H high 5GA CFZ EMB PZA无复发治愈率87 9 AmJRespirCritCareMed2010 182 5 684 92 MariaTarcelaGler etal OPC67683MIC0 006 0 012ug ml481例MDR TB采用OPC67683 TMC207 MIC0 002 0 006ug mlMIC500 03ug ml在人体内具有很长的终末半衰期 173小时 间歇治疗 经Cyp3A4氧化代谢对敏感 耐药M tb均具有杀菌 灭菌活性对NTM有效 但对M xenopi耐药MDR TB2月痰培阴转率47 5 对照组8 7 含TMC207的MDR TB治疗方案 24周痰培养阴转率82 MDR TB100 Pre XDR TB84 XDR TB63 6 C209总体人群疗效评估 阴转率 MGIT mITT24W 79 5 阴转率 KohWJ LZD Linezolid MIC0 125 1 0mg L对敏感 耐药株具有同等抗菌活性对快速增殖 静止期菌群具有同等抗菌活性与其他抗结核药物无交叉耐药39例MDR TB及XDR TBLZD600mg 日 MDR TB方案76天痰菌阴转JAntimicrobChemother2009 64 388 91 LZD剂量问题 LZD600mg2 日LZD600mg1 日LZD300mg1 日LZD800mg1 日 XDR TB DietzeR etal 30例初诊涂 肺结核分为3组 KohWJ etal IntractableMDR XDR TB24例接受LZD300mg 天 中位时间359天17例 71 接受含LZD300mg 天方案 中位时间289天7例 29 接受含LZD600mg 天方案 中位时间104天 继而300mg 天 348天 末梢神经炎4例白细胞减少1例6 7改为300mg 日后可维持治疗痰菌阴转中位时间89天JAntimicrobchemother2009 64 2 388 91 XuHB etal 回顾分析2007 2010年MDR TB151例者中 18例接受含LZD方案治疗 MDR3例 XDR15例 痰培阴转中位时间7周18例中治疗成功9例疗效不佳6例复发3例IntJTubercLungDis2012 16 3 358 63 CoxH etal 环丝氨酸 抑制丙氨酸消旋酶 抑制肽聚糖合成 抑制细胞壁合成MIC25ug mlCmax20 35ug ml半衰期10小时 蛋白结合率低肾脏排泄70 药物分布广 血脑屏障通透性好对妊娠哺乳者安全对M kansasii M avium有抗菌活性10 15mg kg d 250mg2 日或250mg3 日血药检测 35ug mlCNS毒性反应多加用vitB650mg CS250mg 碳青霉烯类 ChambersHF etalMDR TB10例Imipenem1 0静点Bid 静点1 2小时 联合一 二线抗结核药物4 9个月8例痰培养阴转有效者中痰菌减少 0 35log10CFU ml W7例停止治疗后痰菌培养仍阴性AntimicrobAgentsChemother2005 49 2816 21 CuffiniAM etal Meropenem细胞外浓度0 125 1 0mg L时细胞内 外浓度比值 3 12Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内金葡菌JAntimicrobChemother1993 32 5 695 703 HugonnetJE etal XDR TB13株 DaubyN etal 成功治疗1例14岁女性XDR TB患者方案 Meropenem Amoxicillin Clavulanate LZD CPM CLA PAS CS退热 4w 涂 8w 培 11w 胸CT病变好转 7w PediatInfectDis2011 30 9 812 3 EnglandK etal TsenovaL etal 2005 各种碳青霉烯类抗生素 棒酸复合剂 faropenem doripenem ertapenem meropenem imipenem H37Rv及北京株MICS0 23 0 84 MMBC99S0 9 3 3 MH37Rv感染的J774A1巨噬细胞暴露Imipenem CLV或Meropenem CLV6天后J774A1细胞内细菌数降低2log10小鼠肺脾组织CFU显著降低AntimicrobAgentsChemother2012 56 3384 7 CynamonMH etal Mtb15株amoxillinMIC 8ug ml可抑制4 15amox 4ug ml clavulanate2ug ml可抑制14 15AntimicrobAgentsChemother1983 24 3 429 31 ChambersHF etal 肺结核患者分别接受INH OFLX及Amoxicillin clavulanate7天 硝基咪唑类DesaiCR etal 137例重度肺结核患者随机分组接受metronidazole 400mg3 日 或安慰剂2个月 单盲 同时接受SM0 75 日INH0 3 日RFP0 45 日 药物外排泵及其抑制剂的研究 胡志东 等 外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白 Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783 Rv0948 Rv1145等20个外排泵蛋白 分枝杆菌药物外排泵系统 Effluxpumpsystem Zhang等pncAPZAPOA M tb同位素标记的POA积聚 pncAPZAPOA NTM的药物泵活跃 泵出POA Zhang等利血平为POA外排泵的有效抑制剂M tb对PZA敏感性可提高3倍 M tb与RFP OFLX接触可诱导TAP RV1258C 表达M smegTAP的表达可导致对SM的MIC增高4 8倍Rv1258C敲除后则提高敏感性药物外排泵抑制剂 异搏定Verapamil利血平ReserpineCCCPCarbony cyanidem chloropheny hydrezone 特异药物泵的抑