血液内科课件

血液系统疾病 遵义医学院附属医院血液科 总论 主要介绍血液学基本概念 归纳复习相关基础知识 血浆 液体成份 血液血液系统血细胞 有形成份 RBC WBC PLT造血器官 骨髓 胸腺 脾和淋巴结 出生以后 血液 骨髓 淋巴结 脾及分布全身的淋巴 单核 巨噬系统共同组成了造血系统 原发于造血系统或主要累及造血系统的疾病称造血系统疾病 亦称血液病 一 血细胞的生成 造血干细胞 hemapoieticstemcell HSC 起源于卵黄囊中胚层干细胞 胚胎形成后HSC主要在胎肝 出生后4周 骨髓成为主要的造血器官 外周血含少量HSC 脐带血含量较多 HSC 是各种血细胞与免疫细胞的起源细胞 HSC的主要特点 自我复制 维持恒定的干细胞量 多方向分化 成熟 维持血中各类细胞的数量 基本免疫标志 CD34 随分化成熟而消失 CD34 细胞占骨髓有核细胞的1 在外周血约占0 05 造血微环境 由基质细胞 细胞因子 细胞外基质组成 骨髓是出生后的主要造血器官 HSC主要存在于造血微环境中 HSC受细胞因子的调控 保持自我更新及多向分化增殖能力 研究HSC 细胞培养的方法 二 血液病的诊断 问诊 个人史 服药史 毒物史及月经 生育史 家族史 体查 出血点的形态及分布 肝 脾 淋巴结 胸骨压痛实验室检查 血常规骨髓检查 骨髓穿刺及骨髓活检淋巴结穿刺或活检其他 凝血因子 红细胞酶 血清铁蛋白等 骨髓检查 禁忌症 先天性凝血因子缺乏 血友病 价值 确诊意义 各种白血病 骨髓转移癌 多发性骨髓瘤 脂质沉着病 高 雪氏病 尼曼 匹克氏病 巨幼细胞性贫血 疟疾 黑热病 辅助诊断 缺铁性贫血 再障 ITP 感染性贫血 溶血性贫血 三 血液病的分类 一 红细胞性疾病 各种贫血 红细胞增多 二 粒细胞疾病 粒细胞缺乏症 类白血病反应三 单核细胞和巨噬细胞疾病 反应性组织细胞增生症 恶组 四 淋巴细胞和浆细胞疾病 淋巴瘤 淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 五 造血干细胞疾病 再障 PNH MDS 急性非淋巴细胞白血病 骨髓增殖性疾病 六 脾功能亢进七 出血性及血栓性疾病 ITP DIC 血栓性疾病 四 血液学进展 分子生物学 基因工程 引入血液病的诊断及治疗中 大 中剂量化疗 提高白血病的生存率 M3的新治疗 全反式维甲酸 三氧化二砷 BMT的开展 恶性血液病的治愈 重组DNA技术 细胞因子及干扰素应用于临床 贫血慨述 一 贫血的定义 人体外周血红细胞容量减少 低于正常范围下限的一种常见的临床症状 是血液病中最常见的症候群 绝不是一个独立的疾病 通常以Hb量来判定贫血 Hb 120g L Hb 110g L孕妇 Hb 100g L 注意 影响贫血的因素 1 贫血的有无 轻重须注意与一些疾病或生理因素的影响 Hb 如妊娠 心衰 低蛋白血症 血浆容量 血液稀释Hb 如烧伤 脱水 血浆容量 血液浓缩 2 生理因素 Hb依年龄有改变 儿童Hb低于成人10 20 高原居民长期缺氧 Hb高于平原居民 例青藏高原人180 210g L 二 贫血的分类 一 按细胞形态学特点分类 此种分类可根据血象提供最初的诊断线索 有临床实用价值 特别是在小细胞低色素贫血中 二 根据贫血的病因和发病机制分类 红细胞生成减少性贫血 造血干祖细胞异常 1 再障2 纯红再障3 先天性红细胞生成异常性贫血4 造血系统恶性克隆性疾病 MDS 白血病 骨髓瘤 造血调节异常 1 骨髓基质细胞受损 骨髓坏死 骨髓纤维化 骨髓硬化症 转移癌 2 淋巴细胞功能亢进3 造血调节因子水平异常 甲减 肾性贫血 肝病 慢性病性贫血4 造血细胞凋亡亢进 PNH AA 二 根据贫血的病因和发病机制分类 造血原料不足或利用障碍 1 叶酸或VitB12缺乏或利用障碍 巨幼细胞性贫血2 缺铁或铁利用障碍性贫血 缺铁性贫血 铁粒幼细胞贫血 二 根据贫血的病因和发病机制分类 红细胞破坏过多溶血性贫血红细胞内在缺陷遗传性球形红细胞增多症等 红细胞外因素免疫 机械 物理 生物 化学等因素 失血急性 慢性失血性贫血 贫血的分度 90 正常值低限轻度Hb60 90g L中度30 60g L重度 30g L极重度 三 贫血的临床表现 贫血临床表现的轻重取决于 贫血的程度 贫血的速度 身体对缺氧的代偿能力和适应能力 患者的体力活动程度及年龄 脑心肺功能急性失血 症状重慢性贫血 RBC内2 3 二磷酸甘油酸 2 3 DPG 血氧离曲线右移 促使在组织中氧的分离 改善组织氧 症状轻 贫血的临床表现 1 最常见和最早出现的症状 疲乏 软弱无力最常见的体征 皮肤 粘膜苍白 睑结膜 口唇 甲床 2 各系统表现 主要有 心血管系统 心悸气短 P 脉压差 ST T改变 心肌肥厚 心脏扩大 收缩期杂音 心绞痛 贫血性心脏病等中枢神经系统 头晕 胀痛 记忆力 注意力不集中 头剧痛 意识障碍 晕厥等消化系统 食欲 饱胀 便秘 舌乳头萎缩等 其它 性功能 轻度蛋白尿 低热 月经失调 毛发枯干等 3 原发病的表现 依病因不同而异 四 诊断 一 确定贫血的有无 轻重 二 确定贫血的病因 这是最重要的 每个病人要明确此点 三 贫血病人诊断的要点 见下 病史 全面掌握病史 有针对性的详细了解饮食史 药物 毒物接触史 月经 生育史 家族史 其他系统疾病 体检 全面体检的基础上 特别要准确检查皮肤 巩膜 肝 脾 淋巴结 骨压痛 指甲 舌乳头 化验 A 血Rt 细胞形态观察 初步确定贫血的细胞类型B 网织红细胞 RC 测定 溶血 0 5 1 5 24 84 109 L 了解骨髓造血活跃概况 4 5 提示溶血或急性失血 骨髓检查 确诊或提供重要诊断依据 生化检查 SF Hb电泳 溶血相关检查 五 治疗 一 原则 治疗原发病 祛除病因 纠正贫血 在未明确病因之前 不可盲目用特异药物治疗 如铁剂 VitB12 叶酸等 治疗 二 贫血的主要治疗 药物治疗 铁剂 缺铁贫血 硫酸亚铁 琥珀酸亚铁 富马酸亚铁 葡萄糖酸亚铁 VitB12 叶酸 巨幼细胞性贫血VitB6 吡哆辛 铁粒幼细胞贫血糖皮质激素 自免溶贫 PNH雄激素 再障 促红细胞生成素 EPO 肾性贫血 治疗 输血 但适应症必须明确 通常用于急性失血 慢性贫血缺氧严重者 Hb 60g L 手术治疗 脾切除 脾亢 球形红细胞增多症疗效明确 药物疗效差的免疫溶血 地中海贫血手术治疗有部分有效 胸腺切除 胸腺瘤引起的再障 骨髓移植 急 重型再障 重型地中海贫血 缺铁性贫血 缺铁性贫血 Irondeficientanemia IDA 当机体对铁的需求与供给失衡 导致体内储存铁耗尽 irondepletion ID 继之红细胞内铁缺乏 irondeficienterythropoiesis IDE 最终引起缺铁性贫血 Irondeficientanemia IDA IDA是铁缺乏症 包括ID IDE和IDA 的最终阶段 表现为缺铁引起的小细胞低色素性贫血及其他异常 流行病学 发展中国家 经济不发达地区 婴幼儿 育龄妇女发病率 此为一全球性多发病 是最常见的贫血上海地区人群调查发病率婴幼儿妊娠妇女育龄妇女青少年铁缺乏症75 0 82 5 66 7 43 3 13 2 IDA33 8 45 7 19 3 11 4 9 8 一 铁的代谢 铁是人体正常生理过程中不可缺少的微量原素 存在于所有生存的细胞内 铁除了参与血红蛋白的合成外 还参加体内一些生化过程及多种酶的组成 如果铁缺乏 将影响细胞及组织的氧化还原功能 造成多方面的功能紊乱 一 铁的分布 功能状态铁 储存铁 铁蛋白 含铁血黄素 1000mg 300 400mg 血红蛋白铁 占体内铁67 肌红蛋白铁 占体内铁15 转铁蛋白铁 3 4mg 乳铁蛋白 酶和辅因子结合的铁 铁总量 正常成年 50 55mg kg 35 40mg kg 二 铁的来源及吸收 人体每天所需要的铁约为20 25 大部分来自衰老的红细胞破坏后释放出的铁 正常人每天从食物中摄取1 1 5 的铁即可维持体内铁的平衡 内源性铁 衰老RBC破坏释放的铁 封闭循环 外源性铁 含铁丰富的食物 海带 紫菜 木耳 香菇 动物的肝 肉 血 水果 奶类 谷物含量低 吸收部位 十二指肠及空肠上段粘膜 A 肉类食品的铁 肌红蛋白 吸收率为20 以血红素方式直接完整地被吸收 B 胃酸植物铁 Fe三价 Fe二价 吸收 吸收率1 7 Vitc 三 铁的运输 入血浆Fe2 二价 Fe3 三价 铜蓝蛋白氧化1分子转铁蛋白 2分子Fe 三价 转铁蛋白 胞饮 幼红细胞 铁的运输 带铁的转铁蛋白在幼红细胞表面与转铁蛋白结合 通过胞饮作用进入细胞内 再次分离还原为Fe2 在核周线粒体上与原卟啉 珠蛋白结合成Hb 五 铁的贮存 体内多余的铁以铁蛋白和含铁血黄素的形式贮存于单核 巨噬细胞系统内 铁蛋白是氢氧铁磷酸化合物与去铁铁蛋白结合而成 能溶于水 含铁血黄素是铁蛋白部分变性 部分被溶酶体作用分解的降解物 不溶于水 不容易被利用 六 铁的排泄 正常情况下 人体每天铁的排泄不超过1 主要是随肠道粘膜脱落细胞由粪便中排出 随泌尿道上皮细胞及随皮肤细胞或出汗时排泄的铁量极少 哺乳的母亲每天从乳汁中约排出1 铁 七 铁的需要量 成年男性及绝经期女性 1mg d 补充生理丢失量 儿童 青少年 育龄期女性 2mg d孕妇 哺乳期 2 4mg d 二 缺铁的原因 1 需要量增加而摄入不足 儿童 青少年 妊娠妇女及婴儿 2 丢失过多 特别注意慢性消化道隐性失血 痔疮 溃疡 肿瘤 钩虫 月经过多 子宫肌瘤 宫血 PNH3 吸收障碍 胃酸缺乏 胃大部切除 腹泻 慢性肠炎 Crohn病 三 发病机制 1 缺铁对铁代谢的影响贮存铁 铁蛋白 含铁血黄素 血清铁和转铁蛋白饱和度 总铁结合力和未结合铁的转铁蛋白 组织缺铁 红细胞内缺铁 2 缺铁对造血系统的影响红细胞内缺铁 血红素 红细胞内游离原卟啉 FEP 锌原卟啉 ZPP 小细胞低色素性贫血 3 缺铁对组织细胞代谢的影响细胞中含铁酶和铁依赖酶的活性 精神 行为 体力 免疫功能及患儿的生长发育和智力受影响 四 临床表现 一 缺铁的原发病表现 如消化性溃疡 肿瘤 痔疮引起的腹痛 黑便 血便 二 贫血表现 共有 三 组织缺铁表现 注意力不集中 体力耐力下降 易感染 口角炎 舌炎 舌乳头萎缩 吞咽异常 皮肤干燥 毛发无光泽 干燥易脱 指甲扁平 失光泽 易碎裂 异食癖 智商低 重者指 趾 甲变平 甚至凹下呈勺状 匙状甲 儿童可出现神经精神症状 易怒 烦躁 神经炎 五 实验室检查 1 Hb 小细胞低色素性贫血 MCV 80fl MCHC 32 形态2 骨髓 增生活跃 以晚幼红细胞为主 幼红细胞偏小 胞浆量少 亚铁氰化钾 普鲁士蓝反应 染色 外铁 内铁 铁粒幼细胞 0 15 最常用的方法 实验室检查 3 血生化 放免检查 血清铁蛋白 SF 12ug L 反映体内存储铁的情况 是诊断缺铁性贫血最敏感可靠的指标 诊断符合率95 5 血清铁 转铁蛋白饱和度 总铁结合力 生化法检查 受影响因素较多 红细胞内卟啉代谢FEP 0 9umol L 全血 ZPP 0 96umol L 全血 FEP Hb 4 5ug gHb 表示血红素的合成有障碍 有早期诊断价值 见于缺铁及铁粒幼细胞性贫血 六 诊断 第一步 明确有无缺铁性贫血第二步 明确缺铁的病因 ID 血清铁蛋白 12ug L 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失 铁粒幼细胞 15 Hb及血清铁等指标尚正常 IDE ID的 转铁蛋白饱和度 15 FEP Hb 4 5ug gHb 血红蛋白尚正常 IDA IDE的 小细胞低色素性贫血 男性Hb 120g L 女性Hb 110g L 孕妇Hb 100g L MCV 80fl MCH 27pg MCHC 32 诊断标准 IDA的诊断中强调 必须进一步明确缺铁的原因 尤其是消化道隐性失血 肿瘤 钩虫 溃疡 在无条件做多样检查时 补铁治疗有效 可临床诊断 七 鉴别诊断 1 铁粒幼细胞性贫血 好发于老年人 临床不多见 细胞外铁 环形铁粒幼细胞 15 SF 2 地中海贫血 家族史 靶形红细胞 脾大 无缺铁的化验指标 Hb电泳发现HbA2及HbF 3 慢性炎症性贫血 感染性贫血 有慢性炎症 细胞外铁 细胞内铁 阴性 SF 八 治疗 一 病因治疗 彻底治疗 举例 二 铁剂 补充铁剂1 首选口服 餐后忌茶 硫酸亚铁 琥珀酸亚铁 富马酸亚铁 葡萄糖酸亚铁 治疗反应 RC 5 10天左右达高峰 2周后Hb 2月左右恢复正常 继续补充铁剂4 6个月 存储 待铁蛋白正常后停药 2 注射铁 右旋糖酐铁最常用 用于口服有胃肠道反应 胃肠道吸收障碍或病情重 妊娠期需快速升Hb 或观察疗效者 应深部肌肉注射 注意局部反应 过敏体克等 首次给药用0 5ml作试验剂量 观察1h 补铁量 mg 150 患者Hb g L 体重 kg 0 33 治疗 三 预防 大多可预防 主要是重视营养知识教育及幼保健工作 再生障碍性贫血 再障 aplasticanemia AA 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症 主要表现为骨髓造血功能低下 外周全血细胞减少为特征 临床表现为贫血 出血及感染 分型 急性型 AAA 慢性型 CAA 重型再障 I型 SAA I 重型再障 型 SAA 流行病学 AA的发病率欧美4 7 13 7 10万日本14 7 24 10万我国7 4 10万男女发病率无明显差异 一 病因 AA查明原因及未查明原因者各1 2原发性 半数以上继发性 已查明原因 化学因素 苯及其衍生物 药物 氯霉素 抗肿瘤药 磺胺类 解热镇痛剂 抗结核 抗癫痫 抗甲亢药 甲氰咪胍 卡托普利 物理因素 X线 放射性核素 生物因素 病毒性肝炎 严重感染 病毒 抑制造血细胞的增殖与分化 二 发病机制 1 种子学说 造血干 祖细胞缺陷 CD34 细胞质 量改变2 土壤学说 造血微环境异常 骨髓的基质细胞通过直接分泌细胞外基质和释放造血因子支持和调节造血细胞的生长和发育3 虫子学说 免疫异常 T淋巴细胞及其分泌的某些造血负调控因子有关近年来 多数学者认为AA的主要发病机制是免疫异常 造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致 三 临床表现 围饶血细胞生成减少而引发相应症状 Rbc 贫血 Wbc 易引起感染 发热 PLT 出血 其程度依造血受损程度和发生快慢而定 在慢性再障 发生缓慢 在以上三组症状中以贫血突出 感染一般不太重 出血较轻 主要表现在皮肤 粘膜 反之 在急性再障 以感染和出血为重 常会出现败血症和内脏出血 四 实验室检查 1 血 全血细胞减少 Rc绝对值减少 NAP 中性粒细胞碱性磷酸酶升高 2 骨髓穿刺涂片检查 增生减低 有核细胞减少明显 巨核细胞减少 7个 涂片 在慢性病例中 涂片油滴明显增多 四 实验室检查 3 发病机制检查 CD4 细胞 CD8 细胞比值 Th1 Th2型细胞比值 CD8 T抑制细胞 CD25 T细胞和 TCR T细胞比例 血清IL 2 IFN TNF水平 骨髓细胞染色体核型正常 五 诊断及鉴别 一 再障的诊断标准1 全血细胞减少 Rc绝对值减少 2 一般无肝 脾大 3 骨髓增生减低或重度减低 造血细胞减少 非造血细胞比例增高 骨髓小粒空虚 4 除外其他可引起全血细胞减少的疾病 如PNH Fanconi贫血 急性造血功能停止 MDS 急白 恶组 二 分型 若发病急 有严重 内脏 的出血 感染 Rc 1 15 109 L 中性粒细胞 0 5 109 L PLT 20 109 L 中二项符合 即可确定为急性型或重型再障 三 鉴别诊断 1 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH 通常伴脾大 糖水 酸溶血试验 阳性 NAP正常或降低 2 骨髓增生异常综合症 MDS 中的难治性贫血 RA 骨髓增生明显活跃 至少有一系以上的病态造血 骨髓中造血前体细胞异常分布 染色体异常 20 60 NAP通常降低 鉴别诊断 3 低增生性白血病骨髓穿刺涂片检查见大量白血病细胞 4 恶性组织细胞病脾大 NAP降低甚至为0 骨髓检查确定 发现恶性组织细胞 5 溶血危象原发病 溶血 表现 脾大 8 12w恢复正常造血 病程自限性 六 治疗 支持治疗避免对造血有损害的药物或因素 防止感染 出血 贫血严重 一级生活活动感缺氧者输入红细胞 刺激骨髓造血活动的药物1 雄激素 使促红细胞生成素增加 直接作用于骨髓 促进幼红细胞DNA及蛋白的合成 康力龙2 Tid十一酸睾酮 安雄 40 80mgtid达那唑100 Tid丙酸睾丸酮50 100 d肌注 治疗 见效3 6个月 治疗6个月以上无效 方认为此法无效 故需足够的疗程 副作用 女性男性化 肝功能损害 局部硬结 感染 2 碳酸锂 0 25Tid刺激粒细胞增生分化 治疗 改善造血微环境一叶秋碱 654 2 注意可引发出血 脾切除 用于药物治疗效果不好 且有Rbc 的依据的病人中可出现疗效 造血细胞因子 用于免疫抑制剂同时或以后 促进血象恢复包括G CSF GM CSF EPO等 治疗 急性再障 SAA 及重型再障 SAA 治疗1 抗人淋巴细胞球蛋白 ALG 抗人胸腺细胞球蛋白 ATG 有效率达60 以上 愈早治疗效果愈好 大剂量甲基强的松龙 大剂量丙种球蛋白 2 环孢菌素A COA 3 BMT 主要采取Allo BMT 年轻 40岁 未输过血者成功率高 七 预后 慢性再障只要坚持治疗 60 70 用前述治疗有效 若辅以中药效果更好 急性型采用免疫抑制治疗及有力的支持 已改善了约半数病人的预后 BMT将开辟新路 白血病 为一起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病 由于干细胞病变 白血病克隆株失去分化 成熟能力 或增殖 分化失去平衡 导致大量不成熟 异常的细胞增生积聚 浸润全身组织器官并抑制正常造血 一 发病 为常见肿瘤 占癌症总发生率的5 发病率2 76 10万人口 占恶性肿瘤死亡的第六位 男性 第八位 女性 在儿童及35岁以下成人中占第一位 在我国 急性白血病比慢性白血病多见 约5 5 1 二 病因及发病机制 总的来讲病因不明 病毒能引起动物白血病并能横向传播 C型RNA病毒在人类 只在成人T淋巴细胞白血病中肯定 存在人类T淋巴细胞病毒 HTLV 且在一定地区流行 高发 放射 放射核素肯定可引起白血病 其导致免疫缺陷 染色体畸变 断裂 发生恶变 但这不能解释白血病的全部 病因及发病机制 化学因素 苯致白血病作用已肯定 近来证实 乙双吗啉胍 氯霉素 保泰松可致白血病 遗传因素 家族性白血病约占白血病总数的7 单卵双生发病比例1 5 比双卵双生高12倍 其他血液病 MDS PV PNH 有可能最终发生白血病 三 分类 按自然病程分 分急性 慢性型 急性白血病的细胞分化停滞在较早阶段 原始 早幼细胞 自然病程仅数个月 慢性白血病的分化停滞在较晚阶段 晚幼或成熟细胞 自然病程为数年 分类 按细胞类型分 淋巴细胞及非淋巴细胞性 两者结合划分为 急性 急性淋巴细胞白血病 ALL 急性非淋巴细胞白血病 ANLL 慢性 慢性淋巴细胞白血病 CLL 慢性粒细胞白血病 CML 慢性粒 单核细胞白血病 CMML 急性白血病 一 分型 按FAB分型 ANLL分8型M0 急性髓细胞白血病微分化型 在光镜下类似L2型细胞 在电镜下 MPO CD33或CD13等髓系标志或呈 淋巴系抗原通常为 M1 急性粒细胞白血病未分化型 原粒细胞占骨髓非幼红细胞 90 极易感染 分型 M2 急性粒细胞白血病部分分化 原粒细胞占非幼红细胞30 89 M3 急性早幼粒细胞白血病 以异常的早幼粒细胞增多为主 30 易并发DIC 分型 M4 急性粒 单核细胞白血病 原始细胞 30 各阶段单核细胞 20 M5 急性单核细胞白血病 原 幼单 30 牙龈增生明显 原单核细胞 80 为M5a 原单核细胞 80 为M5b 分型 M6 红白血病 幼红细胞 50 非红系原始细胞 30 M7 急性巨核细胞白血病 原始巨核细胞 30 脾大 治疗预后差 分型 ALL分三型 L1原 幼淋巴细胞以小细胞 D 12um 为主 L2原 幼淋巴细胞以大细胞 D 12um 为主 L3原 幼淋巴细胞以大细胞为主 胞浆嗜碱深染 有明显空泡 MICM分型光镜下难以以形态准确分型 目前争取按MICM分型 形态学 免疫学 细胞遗传学 分子生物学三方面资料分型 二 临床表现 正常血细胞生成减少 红细胞减少 贫血粒细胞减少 感染 发热 细菌 病毒 霉菌 血小板减少 出血 DIC 临床表现 白血病细胞浸润表现 肝 脾 淋巴结肿大 骨痛及骨压痛 胸骨下1 3部 中枢神经系统白血病 CNS L 可发生在各个时期 常发生于缓解期 以急淋最常见 表现为头痛 呕吐 颈强直及抽搐 昏迷 牙龈增生 M4 M5 睾丸白血病 多为一侧性无痛性肿大 多见于急淋化疗缓解后的男幼儿或青年 是仅次于CNS L的白血病髓外复发的根源 三 实验室检查 1 血 Hb减少 PLT减少 WBC增多 正常或减少 可以见到不同数量的原始 幼稚细胞 减少者称为非白血性白血病 2 骨髓 90 病例骨髓增生活跃或明显活跃 10 病例骨髓增生减低 低增生性白血病 原始 幼稚细胞 早幼粒细胞 30 在急粒 可见Auer小体 有鉴别意义 实验室检查 3 细胞化学染色 4 免疫学检查 各类急性白血病的免疫学鉴别 实验室检查 实验室检查 5 染色体和基因改变 M3t 15 17 q22 q21 系15号染色体上的PML 早幼粒白血病基因 与17号染色体上RARa 维A酸受体基因 形成PML RARa融合基因 这是M3发病及用维A酸治疗有效的分子基础 6 粒 单系细胞 CFU GM 半固体培养 CFU GM集落不生成或生成很少 实验室检查 7 血液生化的改变 化疗期间 血尿酸增高 DIC时凝血机制障碍 CNS L时 脑压增高 WBC 0 01 109 L 蛋白质增高 450 L 糖定量减少 涂片中可找到白血病细胞 四 诊断及鉴别诊断 诊断 骨髓中原始 幼稚 早幼粒 细胞 30 结合临床可以确诊 鉴别诊断 1 MDS 原始 幼稚 细胞 30 2 再障与低增生性 非白血性白血病的鉴别 再障无浸润表现 骨髓无原 幼稚细胞增多 五 治疗 近20年急白治疗已取得显著进展 化疗完全缓解率 CR 达60 85 5年存活率15 CR后接受BMT 5年存活率达30 50 完全缓解 临床症状 体征消失 血象基本恢复正常 骨髓象白血病细胞 5 长期存活 自确诊之日起存活5年或以上 临床治愈 停止化疗5年或无病生存10年 治疗 一 一般治疗 是一切治疗的基础 纠正贫血控制感染 防止出血 防治高尿酸血症肾病 维持营养 治疗 二 化疗 是基本的手段 1 化疗基本原则 早期 足量 联合 间歇 第一步 诱导缓解治疗 迅速 大量杀灭白血病细胞 达到CR 第二步 强化 巩固治疗 进一步杀灭白血病细胞 4 6个疗程 第三步 BMT ABMT或ALLo BMT 间歇维持治疗2 4年 治疗 2 常用方案 ALL VP 长春新碱 泼尼松 方案 CR率50 DVP方案 柔红霉素 L VP方案 左旋 门冬酰胺酶 DVLP 柔红霉素 CR率72 77 8 目前加用大剂量MTX 1 1 5g 使CR率增加 一般认为 对成人急淋完全缓解后应于早期巩固强化治疗 然后再继续维持治疗3 5年 治疗 ANLL DA 柔红霉素 阿糖胞苷 标准诱导缓解方案 CR达85 HOAP 高三尖酯碱 长春新碱 阿糖胞苷 强的松 国内常用 CR约60 HA 高三尖杉酯碱 阿糖胞苷 CR率接近DA 巩固强化加用以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗 使CR率升高 一般认为缓解后维持治疗1 2年 治疗 3 其他 其中M3 全反式维甲酸CR率85 诱导分化成熟 三氧化二砷CR率65 98 诱导细胞凋亡 治疗 4 髓外白血病的防治 主要是中枢神经系统白血病 CNS L 常为白血病复发根源 甲氨喋呤10 次 鞘注 预防 4 6W一次 治疗 每周2 3次 6 10次 颅脑放疗和脊髓照射 2500Rad 分十次用完 治疗 三 骨髓移植 包括自体 ABMT 及异基因 Allo BMT 移植 1 基本方法 用超过大剂量放 化疗 摧毁全身造血系统再将自体 经净化 的骨髓干细胞或HLA相匹配的异体骨髓干细胞输入 植活建立正常的造血活动 2 目前主要在年龄50岁以下 获得CR病人中实施 具体选择 ANLL在第1次或第2次CR期 ALL在第1次CR期实施为宜 3 治疗效果 急性白血病近代治疗结果比较 总之 引入近代治疗 白血病已接近或达到可治愈肿瘤范围 慢性粒细胞白血病 慢粒 ChronicmyelonulosesleukemiaCML 起源于多能干细胞的肿瘤性增生性疾病 其特点是粒细胞明显增多 脾大明显 具有特异的ph染色体或 和 ber abl基因重排 病程缓慢 大多数患者因急变而死亡 一 临床表现 中年常见 起病隐袭 缓慢 常缺乏特征性表现 病人常以发现脾大或脾大压迫腹部 即脏器压迫症状而就诊 亦可见体重下降 全身不适 低热 乏力 盗汗等症状就诊 体查 95 的病人脾明显肿大 胸骨下段压痛 慢性期一般约1 4年 加速期 急变期 二 实验室检查 1 血 wbc明显增高 100 300 109 L 以偏成熟阶段的粒细胞为主 原 早幼细胞 5 早期Hb可正常 Tc正常或增多 晚期Hb Tc均下降2 骨髓 明显或极度活跃 以粒细胞为主 以中 晚 杆 分叶核细胞为主 原早幼粒细胞通常 10 随着病程延长 嗜碱性粒细胞增多 实验室检查 3 遗传学及分子生物学改变 90 以上慢粒出现ph染色体 t 9 22 q34 q11 9号染色体长臂上C abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区 ber 形成ber abl融合基因 其编码蛋白为P210 4 NAP 明显减低 甚至为0 三 诊断与鉴别诊断 CML基本特征 大脾 高白细胞计数 ph鉴别 1 类白血病反应 有原发灶 脾大往往不明显 NAP升高 无ph染色体 2 骨髓纤维化 NAP升高 无ph染色体 骨髓活检见纤维增生 四 治疗 化疗可使白细胞正常 病程缓解 但不能延长生命 在中位时间40个月左右多急变 死亡 Allo BMT是唯一有希望的治疗 治疗 1 化疗 羟基脲 首选 马利兰 白消安 靛玉红 小剂量阿糖胞苷 15 30 d 可使ph细胞减少或转阴 以上药物单一或交替使用均有疗效 但难以使ph染色体消失 治疗 2 a 干扰素是近年来发现的治疗慢粒的新药之一 其优点 可使ph染色体明显减少 300 900万 d 2 3次 周 坚持数月 可作为化疗CR后的维持治疗 但价格昂贵 3 Allo BMT 五 预后 85 以上病人在40个月左右急变 此时可用对急性白血病治疗的方案化疗 但难于CR 病人短期内死亡 慢性淋巴细胞白血病 CLL 系淋巴细胞的恶性克隆增殖 导致淋巴细胞脏器 造血组织浸润及免疫功能下降的疾病 其特点 1 多见于老年 90 病人 50岁 2 除外其他原因 淋巴细胞持续增多 10 109 L 血 骨髓中均以成熟小淋巴细胞为主 3 脏器肿大依病程而定 但免疫功能下降 易感染 4 治疗 早期可观察 预防感染 治疗药物以苯丁酸氮芥 瘤可宁 为首选 其他可用环磷酰胺等 5 预后 病程长短不一 绝大部分病例死于感染或衰竭 淋巴瘤 Lymphoma LM 起源于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤 可分为霍奇金病 HD 和非霍奇金淋巴瘤 NHL 二大类 此为一常见恶性肿瘤 其发病率1 5万 10万人口 占所有肿瘤的第11 13位 HD占淋巴瘤的8 11 一 病因 尚未最终明确 其中 病毒原因学说受重视 在非洲儿童LM中分离出EB病毒 可使B淋巴细胞恶变 导致淋巴瘤 70年代以来 从T淋巴细胞白血病 淋巴瘤中分离出人T淋巴瘤病毒 HTLV 认为此逆转录病毒与T淋巴瘤发生相关 二 病理 淋巴瘤典型的淋巴结病理改变特征有三 1 正常滤泡结构被大量淋巴细胞或组织细胞破坏 2 被膜周围也有上述细胞浸润 3 被膜及被膜下层也被浸润 破坏 其中 在HD可见到特征性的里 斯细胞 三 分类 HD分类1965年Rye会议分类简便 有利于指导临床 在国内 以混合淋巴细胞型多见 结节硬化型次之 但各型之间可以转化 NHL分类有二种分类 Rappaport分类世界公认 我国有成都会议分类 1985 均可在临床应用 当前NHL为病理分类以IWF 国际工作分类 为基础 再加以免疫分类 HD组织学分型 NHL国际工作分类 NHL工作分类方法 成都1985年 四 临床表现 因病变部位和范围不同 临床表现差异很大 既可发生于淋巴结 亦可发生在结外淋巴组织 既可邻近淋巴结转移 亦可远处转移 临床表现 HD多见于青年 60 80 病人的首发症状为颈部或锁骨上淋巴结的无痛性肿大 其次为腋下淋巴结肿大 深部淋巴结肿大可引起相应的压迫症状 近半数病人有不明原因的持续或周期性发热 个别病例表现为顽固性的皮肤瘙痒 肝脾肿大约可见10 病例 结外器官侵犯较NHL少见 临床表现 NHL见于各年龄段 随年龄增加 发病增多 60 左右病人首发症状为无痛性颈 锁骨上淋巴结肿大 约1 4病人有不明原因的发热或消瘦 盗汗 约10 15 病人首发于咽淋巴环病变 引发相应症状 NHL结外发病较多见 可见于全身多处 且易于早期转移 引发多种 复杂症状 如回盲部 五 实验室检查 1 血液 约1 5病人嗜酸性粒细胞增多 少数病人并发自免溶贫 贫血较明显 晚期淋巴瘤细胞可见于血液中 为淋巴瘤细胞白血病 2 骨髓 非特异性若找到里 斯细胞或典型淋巴瘤细胞有诊断价值 3 生化及其它 血沉加快 LDH活力增加 Coomb s试验 六 诊断与鉴别诊断 凡是慢性 无痛性 进行性淋巴结肿大均应考虑淋巴瘤可能 对不明原因的发热或皮肤异常改变亦应考虑本病可能 应作淋巴结或相应部位的穿刺涂片 或病理活检 注意与类缘性疾病相鉴别1 各类淋巴结炎 结核 坏死性增生性淋巴结病等 2 传染性单核细胞增多症 亦可见到里 斯细胞 嗜异性凝集试验 牛血清吸附试验 阳性 临床分期确诊后须行临床分期 有利于制定合理治疗方案及估计预后 期病变仅限于一个淋巴结区 或淋巴结以外的单一器官 E 期病变累及横膈同一侧二个或更多的淋巴结区 或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结 E 期横膈上下都有淋巴结病变 可同时伴有脾累及 s 或淋巴结以外某一器官受累 加上膈两侧淋巴结受累 E 期病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位 如累及肺 肝及骨髓等 分组 临床分期后对病人分为A B二组A 无全身临床症状B 有临床症状 发热38 以上连续三日 盗汗 6个月内体重下降1 10以上 为准确临床分期 除详细体查外必要时须作X光 B超 CT 淋巴管造影 甚至剖腹探查 以准确确定病变范围 利于制定合理治疗方案及估计预后 六 治疗 LM治疗的基本手段是放疗 化疗或BMT 放射治疗 60CO或直线加速器 主要用于 期及 A的病例 最好并用联合化疗 联合化疗 主要用于 B 期病例 其中HD主要用MOPP方案 6疗程以上 初治者CR达85 淋巴耗竭型 结节硬化型用MOPP方案效果较差 可用ABVD方案或二者交替使用 见表 HD的主要联合化疗方案 治疗 NHL治疗1 低度恶性组可选用COP CHOP方案 也主张推迟化疗 密切观察 2 中度恶性组可选用COP CHOP方案一代化疗方案 m BACOD proMACE MOPP第二代方案等 可延长病人长期存活的比例 第三代化疗方案COPBLAM及MACOP B 其CR率及长期无病生存率均有提高 3 高度恶性组均应联合化疗 以第二 三代化疗方案为佳 治疗 骨髓移植60岁以下 能耐受强烈化疗者可考虑 尤其是NHL ABMT或Allo BMT 取得令人鼓舞的效果 手术治疗仅限于活检 或合并脾亢作脾切除 七 预后 HD预后与组织类型及临床分期密切相关 淋巴细胞为主型预后最好 5年生存率94 淋巴细胞耗竭型预后最差 5年生存率仅27 期病人5年生存率依次为92 5 86 69 5 及31 9 NHL病理类型最重要弥漫型淋巴细胞分化好 5年生存率61 分化差 5年生存率42 总之 预后比HD差 耐药或复发死亡 出血性疾病概述 出血性疾病是止血功能障碍引起自发性出血或损伤后难以止血的一类疾病 血管异常 血小板质与量的异常及凝血功能障碍均可引起 一 正常的止血机制 人体有完整的止血 出血功能 并处在一种动态 协调之中 从而维护了人体的正常出血及止血活动 止血过程包括三个连续而又重叠的止血相 1 血管因素 血管损伤 血管即刻收缩 创口缩小闭合 血流缓慢 止血 15 30秒 2 血小板因素 血管损伤 暴露内皮下胶原 血小板 通过其糖蛋白Ib v w因子 粘附在内皮上胶原f 复合物 纤维蛋白原受体 聚集 白血栓 对血管破口形成粘堵 暂时不牢固止血 30秒 3分钟完成 3 血小板释放出花生四烯酸 转化为血栓烷 TxA2 pF3等 激活凝血外凝系统 纤维蛋白 RBC 红血栓 永久止血 二 凝血机制 是一素列酶原被激活的连锁反应 纤维蛋白 形成永久止血 关于凝血酶原 正常的凝血酶12个 其中 合成需VitK 故又称为VitK依赖因子 除Ca 外 其余均为蛋白质 主要在肝脏合成 凝血过程理论上分三个阶段 分内 外二种途径 除组织凝血活素 在组织中外 其余均在血液中 1 凝血活酶生成 3 8分钟 占血液凝固时间的75 A 内源性凝血途径 Ca pF3 复合物 激活 B 外源性凝血途径 组织损伤 Ca PL 复合物 激活 凝血酶原激活物 2 凝血酶生成 Ca pF3激活凝血酶原 凝血酶 3 纤维蛋白形成 凝血酶激活纤维蛋白原 纤维蛋白单体 聚合成纤维蛋白多聚体 附图 6 15 2投影片 三 抗凝血系统 1 凝血与抗凝血处于动态平衡 使血流维持正常运行生理活动 其中最重要的占70 的功用 为AT 抗凝血酶 III 其次为蛋白C系统 组织因子途径抑制物 肝素 硫酸粘多糖类质 主要由肺或肠粘膜肥大细胞合成 抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶 血 组织 尿 AT III最重要 纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白原 碎片X 碎片Y 碎片E小分子多肽A B C碎片D碎片D A B C D X Y纤维蛋白降解产物 附图 6 15 3投影片 2 纤溶 纤溶酶激活物 四 出血性疾病分类 一 血管壁异常 遗传性抟细血管扩张症 单纯性紫癜 过敏性紫癜 VitC Vitp缺乏症等 二 血小板因素 血小板减少性紫 ITP 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 血小板增多症 血小板功能缺陷等 三 凝血异常遗传性 血友病甲 乙 丙 V W病 获得性 肝病 尿毒症 VitK缺乏等 抗凝物 纤溶亢进 DIC等 综合因素 DIC 肿瘤 结缔组织病引起出血 五 诊断 一 病史 体征先天性发病 药物 毒物 全身病 出血情况 诊断 三种因素出血的临床鉴别 二 筛选试验 出血时间延长 束臂试验 血小板数 质异常 主要见于血管 血小板病 CT APTT PT TT任一延长 而其他正常者 多提示凝血功能异常病 三 特殊检查 血小板形态 粘附 聚集试验 血小板功能病变 APTT及纠正试验 主要用于血友病 检测内源第一阶段因子缺陷 PT 因子缺乏 再用纠正试验鉴别各因子或抗凝物 TT 纤溶蛋白原转化为纤维蛋白时间 凝血因子含量或活性测定 纤维蛋白原定量 活性 V W因子 C测定等 六 防治 一 脱离 避免致出血因素 药物 疾病 原发治疗 产前检查 避免遗传发生 1 补充凝血因子及血小板 成份输血 因子血浆 2 止血药 VitC Vitp 安络血 皮质激素 血管因素出血激素 ITP肝病 VitK6 氨基已酸 止血环酸 氨甲苯酸 纤溶亢进出血 3 局部处理 二 止血治疗 血小板减少性紫癜 指外周血血小板数量 引起出血的一大类疾病 80 109 L 血小板减少 50 109 L 轻微损伤出血 20 109 L 常有自发出血倾向 依其原因可分为 1 血小板生成减少 干细胞病变2 破坏增多 DIC ITP TTP3 滞留过多 脾亢 1 3 重点介绍 特发性血小板减少性紫癜 ITP 亦称自生免疫性血小板减少性紫癜 为其免疫因素导致血小板破坏增多 生成减少引起的出血性疾病 特发性血小减少性紫癜 一 发病机理 病毒和自身抗体作用于血小板形成复合物 巨核细胞成熟 分化障碍 血小板生成 减少 在补体 肝 脾作用参与下 血小板破坏 功能有异常 导致血小板下降 一 急性多见于儿童 病前1 3W有病毒感染史 流感 水痘风疹等 慢性多见于成人 尤见于青年女性 出血 出血以皮肤 粘膜的紫癜为主 常见 亦可月经增多 鼻衄 可反复发作 在急性型病例 发病急 大片瘀斑 血疱 甚至内脏出血 多有自限性 出血过多 贫血 与失血量成正比 病人可伴轻度脾大 3cm 二 临床表现 二 化验 1 血小板减少 80 109 L 急性型多 20 109 L 可伴血小板功能异常 2 骨髓巨核细胞正常 急性 或增多 慢性 但成熟巨核 产板巨核细胞 裸核 产板型 55 3 血小板相关免疫球蛋白 PAIgG 及血小板相关补体 PAC3 血小板寿命 4 病人可以合并自免溶贫 Evans综合症 1 广泛出血累及皮肤 粘膜及内脏 2 多次查PLT 3 脾脏不大或轻度大 4 骨髓巨核细胞增多或正常 有成熟障碍 5 具备下列5项中任何一项 a 泼尼松治疗有效 b 脾切除治疗有效 c PAIgG d PAC3 e 血小板寿命缩短 三 诊断标准 四 鉴别 1 除外结核等继发的血小板减少 2 TTP 病情急 重 多见血疱 神经 经神异常 溶血表现 1 皮质激素 首选治疗 有效率70 80 减少抗血小板抗体生成