掌握我国呼吸道感染病原学特点,合理选择抗菌药物20120605

掌握我国呼吸道感染病原学特点 合理选择抗菌药物 下呼吸道感染是临床面临的重大问题 发展中国家10大致死因素 2008update 发达国家10大致死因素 2008update WHOlastupdateNovember2008 http www who int mediacentre factsheets fs310 en FDA统计报告结果显示 我国疾病谱构成与发展中国家类似 预计我国达到发达国家水平后 感染性疾病仍是主要的致死因素且危害严重 社区呼吸道感染病原学构成复杂多样 不同诊治场所中 患者常见病原体略有不同 门诊患者 40 50 病原体不明 肺炎链球菌 9 20 所有痰培养患者 肺炎支原体 13 37 所有血清学患者 肺炎衣原体 17 嗜肺军团菌 0 7 13 普通住院患者肺炎链球菌 20 60 流感嗜血杆菌 3 10 金葡菌 G 肠杆菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 病毒 10 ICU患者肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌金黄色葡萄球菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 假单胞菌 SongJHetal InternationalJournalofAntimicrobialagents 2008 31 107 114 肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 流感病毒 肺炎支原体 我国呼吸道感染病原学特点 肺炎链球菌和非典型病原体是我国社区呼吸道感染常见的致病菌混合感染在社区呼吸道感染中占有重要地位 并且常常被低估 以细菌合并非典型病原体的混合感染居多 刘又宁陈民钧赵铁梅 等 J 中华结核和呼吸杂志 2006 29 1 3 8 军团菌 大肠杆菌 各种抗菌药物的耐药率 CARTIPS监测研究提示 我国社区呼吸道感染致病菌耐药严重 2009年 2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌耐药监测结果显示 社区呼吸道感染致病菌耐药严重 呼吸氟喹诺酮类莫西沙星对呼吸道感染病原菌保持较好的抗菌活性 一项调查2009 2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌的耐药研究 收集2009年至2010年全国6城市11家医院分离的l793株 王辉等 2009 2010年中国成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测 中华结核和呼吸杂志 2012 35 2 113 119 不合理抗菌药物治疗比例较高 所有死亡社区获得性感染患者中 约54 患者接受不合理的经验性抗菌治疗 GroeneveldABetal AmJInfectControl 2009 37 1 35 42 生存患者 p 0 006 死亡患者 不合理经验性抗菌治疗 不合理使用抗菌药物增加患者经济负担 延长患者住院时间 抗菌药物在药物总费用所占比例 住院时间 药物费用 总体费用 p 0 031 p 0 001 p 0 001 p 0 001 11 20 10 12 9 22 10 91 10155 21 28480 30 19145 43 59494 49 3681 91 9552 08 6628 18 17929 04 34 36 24 88 38 46 24 11 一项抽取我国5个地区省市2005年使用抗菌药物病例共计1 000份用以评估抗菌药物使用的不合理性对住院费用和住院时间等影响 我国抗菌药物不合理使用严重 约为58 4 不合理使用抗菌药物住院费用是合理使用的1 55倍 显著延长患者住院时间 杨莉等 抗菌药物不合理使用对住院费用的影响 J 北京大学学报 医学版 2010 42 3 279 283 合理使用抗菌药物 不合理使用抗菌药物 合理和不合理使用抗菌药物的不同临床结果 面对社区呼吸道感染中 复杂多样病原体和日益严重耐药情况 我国抗感染治疗不合理使用抗菌药物问题突出 更需要加强临床微生物耐药检测和合理使用抗菌药物 内容提要 临床微生物耐药检测对合理选择抗菌药物的意义掌握呼吸道感染中主要致病菌肺炎链球菌情况 合理选择抗菌药物掌握非典型病原体及其它常见致病菌情况 合理选择抗菌药物 微生物学耐药监测的必要性 呼吸道感染种类繁多 致病原复杂 如上COPD急性发作感染 CAP等均存在不同致病原 合理开展微生物耐药监测参照依据循证医学制定的有关指南本地区致病原流行病学资料与耐药特点 根据微生物耐药检测数据 有的放矢针对不同疾病 不同个体的特定致病原选用有效的药物 迅速 彻底治愈呼吸道感染 刘又宁等 痰标本的细菌培养与体外药敏试验的意义及局限性 J 中华结核和呼吸杂志 2011 34 9 643 644 我国的微生物耐药监测网 1 杨启文等 中国教学医院细菌耐药监测研究及现状介绍 J 中国临床药理学杂志 2008 24 6 570 5732 肖永红 卫生部全国细菌耐药监测网Mohnarin介绍 J 中国抗生素杂志 2008 33 10 577 579 痰涂片检查 为确定标本是否适合做细菌培养 采用直接涂片镜检 初步判定是否有病原菌存在 下呼吸道感染患者 常见的培养包括血培养和痰细菌培养 常用的微生物检测方法 从呼吸道标本中直接检测病原微生物快速试验包括直接免疫荧光 对流免疫电泳 免疫印迹和抗原捕获酶免疫测定 酶联免疫吸附试验等 另外 一些DNA检测方法 如具有快速简便的特点的聚合酶链式反应具有敏感度高 快速等优点 培养 抗原 抗体滴度检查 DNA检测方法 汪复主编 实用抗感染治疗学 2005年版 痰细菌培养的优点 比较痰细菌培养与其他呼吸道感染的微生物检查方法 如涂片 抗原 抗体滴定及DNA检测等 和样本获取来源 肺组织 血 尿及胸腔积液等 痰细菌培养具有以下优点 痰细菌培养优点 细菌学检测相对简便 样本易于获得 可在绝大多数医院展开 对临床有重要价值 刘又宁等 痰标本的细菌培养与体外药敏试验的意义及局限性 J 中华结核和呼吸杂志 2011 34 9 643 644 痰细菌培养的局限性 刘又宁 浅议痰细菌培养与体外药敏试验结果的临床参考价值与局限性 J 中华结核和呼吸杂志 2012 35 4 241 242 参考体外药敏结果需注意的问题 临床上针对微生物生物科报告的细菌 选用了体外药敏试验结果敏感药物 但效果不佳的常见原因可能有以下几种情况 刘又宁 浅议痰细菌培养与体外药敏试验结果的临床参考价值与局限性 J 中华结核和呼吸杂志 2012 35 4 241 242 微生物检测在合理使用抗菌药物进行初始经验性治疗的作用 第16页 确诊患者为呼吸道感染 初始经验性治疗 参照本地区致病原流行病学资料 因地而异 因人而异地决定个体化治疗 验证和修改原来治疗方案 微生物检测 在初始抗菌药物治疗前取样和进行微生物检测 确定细菌耐药变迁情况对抗菌药物的选择以及经验治疗的效果具有十分重要的价值耐药监测可对抗菌药物合理使用诸多管理策略提供依据和为相关指南 共识的制定提供强有力的依据 刘又宁 浅议痰细菌培养与体外药敏试验结果的临床参考价值与局限性 J 中华结核和呼吸杂志 2012 35 4 241 242 IDSA ATS2007年CAP指南既往3个月未使用过抗菌药物的限制 尤其对于耐大环内酯类肺炎链球菌高发地区 耐药率超过25 MIC 16ug mL 则不推荐单用大环内酯类中华医学会呼吸病学分会2006年CAP指南不推荐单独使用大环内酯类治疗 当怀疑存在非典型病原体感染时可考虑联合使用大环内酯类 微生物学监测结果对临床治疗的影响 各国指南根据微生物学监测结果推荐相应的用药方案 1 MandellLAetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 S27 72 2 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2006 29 10 651 655 内容提要 临床微生物耐药检测对合理选择抗菌药物的意义掌握呼吸道感染中主要致病菌肺炎链球菌情况 合理选择抗菌药物掌握非典型病原体及其它常见致病菌情况 合理选择抗菌药物 肺炎链球菌仍是社区呼吸道感染主要致病菌之一 1966 1995年122篇英文文献荟萃分析显示 CAP病原体中肺炎链球菌占65 10个国家26篇对5961例住院CAP患者的研究结果显示 肺炎链球菌占28 肺炎链球菌检出率 亚洲8个国家14所医院955例成人CAP患者的前瞻性研究显示 肺炎链球菌是最重要的致病菌 检出率占29 2 我国成人社区获得性肺炎流调结果显示 肺炎链球菌占10 3 肺炎链球菌检出率 何礼贤 陈雪华 中国实用内科杂志 2007 27 20 110 113SongJHetal InternationalJournalofAntimicrobialagents 2008 31 107 114 王辉等 中华结核和呼吸杂志 2012 35 2 113 119刘又宁 中华结核和呼吸杂志 2006 29 1 3 8 多种因素影响肺炎链球菌检出结果 我国CAP患者中肺炎链球菌分离率普遍较低 可能与肺炎链球菌生长条件苛刻 体外培养困难以及标本留取前抗生素应用史有关痰培养是目前最常用的诊断方法 但其总体效果低且对临床积极影响少 只有在获得高质量的痰标本时 方可进行治疗前的痰革兰染色和培养89 的患者来院就诊前使用过抗生素 其中使用1 2种抗生素 3 4种抗生素的比率分别为43 和38 1 刘又宁等 社区呼吸道感染与合理应用抗生素 2 汪复主编 实用抗感染治疗学 2005年版 3 周建党等 微生物学杂志 2010 30 1 84 88 百分比 中国是全球肺炎链球菌对青霉素耐药情况严重的国家之一 1 WangHetal IntJAntimicrobAgents 2011Nov 38 5 376 83 2 Pihlajam kiM JAntimicrobChemother 2002May 49 5 785 92 3 NilssonPetal ScandJInfectDis 2006 38 10 838 444 SrifeungfungSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2005May 36 3 658 625 PROTEKTstudyHMR3647A v001 2000 2001 songAAC2004 中国124 5 PNSP 青霉素不敏感肺炎链球菌 2005 2010年耐药监测分析表明 我国PNSP检出率逐年增多 口服青霉素在非脑脊液中肺炎链球菌折点 注射青霉素在非脑脊液中肺炎链球菌折点 1 031株肺炎链球菌对青霉素敏感率 内酰胺类药物敏感率 根据注射青霉素对肺炎链球菌药敏折点 从2005年89 0 降低到2010年的56 5 p 0 001 注射青霉素对肺炎链球菌耐药折点从2005年0 032ug mL增加到2010年的4ug mL C Zhaoetal J DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 2012 PNSP增加患者肺炎病死率 一项10项大型研究 总计3 430个患者 评估青霉素耐药肺炎链球菌所致肺炎菌血症死亡率的前瞻性 回顾性 对照分析研究发现 PNSP组的病死率高达为19 4 ImadMTleyjehetal CID 2006 42 788 797 PNSP 青霉素不敏感肺炎链球菌PSSP 青霉素敏感肺炎链球菌 死亡率 PSSP PNSP 361 2290 222 1140 肺炎链球菌对常用抗菌药物耐药率情况严重 肺炎链球菌对大环内酯类的耐药性显著增加肺炎链球菌对头孢克罗 头孢呋辛等二代头孢的耐药率高达40 以上莫西沙星和左氧氟沙星对肺炎链球菌仍保持较高的抗菌活性 耐药率分别为0 2 和2 6 但莫西沙星的MIC50和MIC90均低于后者 采用CLSI 2011 折点标准 其中 注射用青霉素对非脑脊液标本分离的肺炎链球菌的折点为S 2mg L R 8mg L 口服青霉素对肺炎链球菌的折点为S 0 06mg L R 2mg L 阿奇霉素 克拉霉素 头孢克罗 头孢呋辛 头孢曲松 阿莫西林 克拉维酸 左氧氟沙星 莫西沙星 王辉等 2009 2010年中国成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测 中华结核和呼吸杂志 2012 35 2 113 119 420株肺炎链球菌对抗菌药物耐药率 左氧氟沙星对肺炎链球菌耐药问题 1 KifferandPignatariBMCInfectiousDiseases2011 11 2862 NaoyukiMiyashitaet alTheJRSGuidelinesfortheManagementofCAPinAdults AnUpdateandNewRecommendations3 MandellLAetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 S27 72 4 WoodheadM etal ClinMicrobiolInfect 2011 17 Suppl 6 1 24 最低抑菌值 MIC ug mL 两种药物不同MIC比率 莫西沙星对肺炎链球菌最低抑菌浓度比左氧氟沙星更低1日本指南指出 由于左氧氟沙星耐药肺炎链球菌的检出率显著上升 不再推荐左氧氟沙星作为一线CAP治疗药物207年美国IDSA ATS成人CAP指南3和2011年欧洲ERS ESCMID成人下呼吸道感染指南4中推荐使用左氧氟沙星剂量提高到750mg 日 n 103 莫西沙星MPC值低于左氧氟沙星不易引起细菌耐药 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MPC 低于药敏折点的药物不容易引起肺炎链球菌耐药 有利于优化抗菌治疗研究结果显示 与左氧氟沙星和吉米沙星相比 只有莫西沙星的MPC50低于药敏折点 肺炎链球菌菌株数 MPC值低于药敏折点 KimCreditoetal J Antimicrob AgentsChemother 2010 673 677 MPC值高于药敏折点 我国多年耐药监测结果显示 莫西沙星对肺炎链球菌保持高度敏感 1 王辉等 中华检验医学杂志 2006 29 10 873 8772 王辉等 中华检验医学杂志 2007 30 11 1242 12473 汪复 中国感染与化疗杂志 2008 8 1 1 94 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 3335 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 3296 WangHetal IntJAntimicrobAgents 2011Nov 38 5 376 83 2005 2005 2006 2006 2007 2008 2009 2010 年 肺炎链球菌敏感率 我国多年的耐药监测显示 莫西沙星对肺炎链球菌敏感率始终较高水平 细菌治愈率 FogartyCetal IntJClinPract2005 59 1253 9 全部肺炎链球菌 125 131 21 21 22 23 27 28 青霉素耐药肺炎链球菌 大环内酯类耐药肺炎链球菌 多重的耐药肺炎链球菌 一项1997年 2002年进行的6项前瞻性 多中心 期临床研究 口服 静脉注射莫西沙星400mg 日 疗程7 14天 汇总分析 包括六项研究中CAP患者中分离出的耐药的肺炎链球菌人群 观察莫西沙星治疗多重耐药 青霉素 大环内酯类 肺炎链球菌所致CAP的临床疗效 莫西沙星对耐药肺炎链球菌所致CAP临床治愈率高 临床研究 莫西沙星治疗多药耐药肺炎链球菌感染临床治愈率高 内容提要 临床微生物耐药检测对合理选择抗菌药物的意义掌握呼吸道感染中主要致病菌肺炎链球菌情况 合理选择抗菌药物掌握非典型病原体及其它常见致病菌情况 合理选择抗菌药物 我国非典型病原体检出率高 2009年刘又宁教授等在BMCInfectionDiseases杂志上发表关于中国城市CAP流行病学调查显示 我国非典型病原体是引起CAP重要的病原体之一 YouningLiuetal BMCInfectiousDiseases2009 9 31 我国是非典型病原体发病率高的国家 975 4337 全球 1996 2004 1 亚洲 2002 2004 2 中国 2003 2004 3 62 195 我国的流行病学调查显示 非典型病原体发病率为31 8 是非典型病原体发病率较高的国家之一 1 JohnG Bartlettetal ClinicalInfectiousDiseases2008 47 S232 62 SongJ Hetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents31 2008 107 1143 YouningLiuetal BMCInfectiousDiseases2009 9 31 非典型病原体发病率 100 390 我国非典型病原体对大环内酯耐药情况堪忧 国内多个学者报道 无论儿童或成人 我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高1 红霉素2 克拉霉素3 肺炎支原体耐药率 1 刘又宁 中华结核和呼吸杂志 2011 34 7 12 BinCaoetal ClinicalInfectiousDiseases2010 51 2 89 94 3 YangLiuetal AntimicrobialAgentsAndChemotherapy 2009 p2160 2162 44 53 46 67 成人 儿童 非典型病原体对大环内酯耐药的危害 发热时间 初始治疗后 抗菌药物使用天数 患者治疗费用 非典型病原体对大环内酯耐药 显著延长患者发热时间和抗菌药物使用时间 增加患者治疗经济负担 p 0 032 p 0 043 p 0 149 BinCaoetal ClinicalInfectiousDiseases2010 51 2 189 94 一项对2008年8月1日 2009年9月30日 纳入就诊于发热门诊的成人和青少年 14周岁 患者356例 进行非典型病原体的前瞻性监测研究 非典型病原体是否耐药对临床的不同结果 覆盖非典型病原体治疗优于不覆盖 时间 天 住院时间 获得临床稳定用时间 P 0 001 P 0 01 不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间 百分比 CAP相关死亡率 总体死亡率 P 0 01 P 0 05 不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率 覆盖 未覆盖 ArnoldFWetal AJRCCM 2007 175 1086 93 1 施毅 各国社区获得性肺炎指南对非典型病原体的重视情况 J 中国实用内科杂志 2009 29 10 953 954 2 MandellLAetal ClinicalInfectiousDiseases2007 44 S27 72 指南推荐覆盖非典型病原体的抗菌治疗方案 2007年IDSA ATS成人CAP指南经验性治疗成人CAP用药方案推荐2 单用呼吸喹诺酮类药物治疗大环内酯类联合 内酰胺类治疗 优化抗菌治疗选择单药用药方案or联合用药方案 国内外CAP诊治指南建议初始经验性治疗时 对不能排除非典型病原体情况 推荐选择覆盖非典型病原体的抗菌药物1 联合用药方案治疗非典型病原体感染增加呼吸道感染患者治疗风险 呼吸道感染患者联合用药方案可能导致治疗失败因素肺炎链球菌对 内酰胺类药物耐药严重 且 内酰胺类药物存在交叉耐药情况1 2我国非典型病原体对大环内酯耐药情况严重3对于没有非典型病原体感染的呼吸道感染患者 联合用药方案可能导致大环内酯类药物过度使用4药物过度使用会增加患者经济负担增加对已出现包括肺炎链球菌等胞外菌的耐药选择压力 1 Mohnarin耐药数据更新 2010 2 徐敏等 中国感染与化疗杂志 2008 8 2 152 156 3 刘又宁 中华结核和呼吸杂志 2011 34 7 14 周新 刘又宁等 中国感染与化疗杂志 2009 9 2 89 94 联合用药方案增加抗菌药物DDD数 头孢地尼 阿奇霉素联合方案 头孢呋辛 阿奇霉素联合方案 左氧氟沙星单药方案 莫西沙星单药方案 抗菌药物使用累计DDD数 莫西沙星单药方案与头孢菌素联合用药方案相比 显著减少抗菌药物用量 注 以上数据是根据临床使用常规剂量和卫生部公布的DDD数据换算而得 2011年卫生部对医疗机构中抗菌药物使用规定指出 抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下 为了降低抗菌药物使用强度 应该从减少累计DDD数入手1从以下图表分析 联合用药方案显著增加抗菌药物累计DDD数 2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 头孢克肟 阿奇霉素联合方案 与 内酰胺联合治疗相比 莫西沙星单药治疗能降低CAP患者死亡风险 莫西沙星单药治疗效果不劣于 内酰胺联合治疗 包括 内酰胺类联合大环内酯类 内酰胺类联合左氧氟沙星 S Ewigetal JournalofInfection 2011 62 218 225 一项观察性研究 比较莫西沙星单药与 内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果 共纳入4091例患者 其中365例接受莫西沙星单药治疗 1703例接受 内酰胺类为基础的治疗方案 观察两组治疗后6个月内的总存活率 肺炎相关死亡率 1 CLSIMethodforAntimicrobialSusceptibilityTestingforHumanMycop asmas ApprovedGuideline2011 31 9 2 刘又宁等 新喹诺酮在社区获得性呼吸道感染中的应用价值 J 中华结核与呼吸杂志 2002 25 12 748 752 莫西沙星对非典型病原体抗菌活性优于左氧氟沙星 2011年 CLSI对肺炎支原体耐药情况的研究表明 莫西沙星对肺炎支原体的敏感和耐药的折点更低 对肺炎支原体抗菌活性优于左氧氟沙星 2010年中华医学会的专家指出 与大环内酯类严峻的耐药形势相比 氟喹诺酮类药物 如莫西沙星 具有如下优势 对肺炎支原体保持良好的抗菌活性 并且尚未发现对其耐药对肺炎支原体体外抗菌活性良好 而且具有较好的肺组织穿透性和较高的吞噬细胞内浓度 中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂志 2010年9月第33卷第9期 643 645 莫西沙星等呼吸喹诺酮是治疗成人肺炎支原体肺炎的理想药物 莫西沙星对非典型病原体保持良好抗菌活性 莫西沙星治疗CAP 临床总体治愈率高 总体治愈率 轻 中度CAP 重症CAP 75岁 n 122 n 114