中枢神经系统用药.ppt

中枢神经系统药物 6学时 CentralNervousSystemDrugs 1 Contents 1 镇静催眠药2 抗癫痫药3 抗精神病药4 抗抑郁药5 镇痛药6 神经退行性疾病治疗药物 Sedative hypnoticsAntiepilepticsAntipsychoticsAntidepressantsAnalgesicsDrugsforneurodegenerationdisease 2 3 Blood BrainBarrier 4 第一节镇静催眠药 sedative hypnotics Sedativesaredrugswhichexertaquieteningeffectaccompaniedbyrelaxationandrestbutdonotnecessarilyinducesleep Hypnoticsaredrugswhichinducesleepandaresynonymouswithsomnifacientandsoporific 镇静药使患者安静 催眠药使患者思睡 二者无明显区别 小剂量时镇静 中剂量可催眠 大剂量可产生麻醉 抗惊厥作用 可治疗癫痫 焦虑 5 睡眠不足已成为现代文明病 当代人夜间睡眠时间比上世纪平均要少一个半小时 睡眠不足使免疫力和抵抗力降低 诱发高血压 溃疡病等疾病 严重时加重原发疾病 最终引发更严重的健康问题 据统计30 35 美国成人患有失眠症 全美50 的严重车祸均因睡眠不足造成 我国近3亿人受到失眠困扰 失眠者中大多为从事脑力劳动的白领人士 由于个人不良的生活习惯 压力过大 长期心理压抑等原因 常年受着入睡困难 易醒 多梦 早醒 醒后不易入睡等失眠问题的困扰 6 Classification Barbiturates 1900s巴比妥类 异戊苯巴比妥Benzodiazepines BZD 1960s苯二氮 类 地西泮Othertypes 1990s非苯二氮氮 类GABAA受体激动剂唑吡坦 7 8 1 Benzodiazepines Diazepam 地西泮 Chlordiazepoxide氯氮卓 9 Designedproduct Acturalproduct Unexpectedproduct 10 命名 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮7 chloro 1 methyl 5 phenyl 1 3 dihydro 2H 1 4 benzodiazepine 2 one 11 命名 指示氢 IndicatedHydrogen 1H benzodiazepine 2H benzodiazepine 3H benzodiazepine 1 含稠环的化合物 在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体 再把最能表明结构性质的官能团放在母体上2 苯并二氮杂卓 计有5个双键 环上还有一个饱和位置 应用指示氢 IndicatedHydrogen 表示饱和位置 以避免出现歧义 表示的方法为位置序号加上H 这样来区别可能的异构体 12 地西泮的母环上只有4个双键 除用指示氢表示其中的一个饱和原子 还有两个饱和位置采用加氢来表示 根据命名原则 优先用指示氢表示结构特征的位置 在本例中为2位酮基的位置 其余两个饱和位置1 3位用氢 化 表示 1 4 代表氮原子的位置 7 chloro 1 methyl 5 phenyl 1 3 dihydro 2H 1 4 benzodiazepine 2 one 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 13 Benzodiazepines 作用机制与苯二氮 受体结合 激活GABA受体 促进Cl通道开放 Cl离子内流 导致镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥和中枢性肌松等 结构特征苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 14 理化性质 水解 1 2位的酰胺键和4 5位的亚胺键 在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应 4 5位开环是可逆性反应 在酸性情况下水解开环 中性和碱性情况下脱水闭环 在胃酸作用下 4 5位水解开环 开环化合物进入弱碱性的肠道 又闭环形成原药 因此 4 5位间开环 不影响药物的生物利用度 15 Diazepam的体内代谢 N去甲基C 3羟基化活性代谢物副作用小 半衰期较短 适宜于老年人和肝肾功能不良者使用 Temazepam 替马西泮 Oxazepam奥沙西泮 16 17 SynthesisofDiazepam 3 苯 5 氯 嗯呢 18 苯并二氮 类药物的构效关系 以长链烃基取代 如环氧甲基 可延长作用 1 2位并入三唑环 增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性 活性大大增强 七元亚胺内酰胺环是活性必需结构 3位的一个氢原子可被羟基取代 虽然活性稍有下降 但毒性很低 4 5双链被饱和或骈入四氢唑环 增加镇静和抗抑郁作用 5位为苯基取代 专属性很强 若以其他基团替代 活性降低 在苯基2位引入吸电子基团 如氟 可明显增强活性 引入吸电子基团 如硝基 可使水解反应几乎都在4 5位上进行 可明显增强活性 当A环被其他芳杂环 如噻吩 吡啶等取代 仍有较好的生理活性 19 DrugsfromModificationofDiazepam 20 DrugsfromModificationofDiazepam tetrahydro oxazolering triazolering azolam 唑仑 21 DrugsfromModificationofDiazepam Triazolam三唑仑 Alprazolam阿普唑仑 其他本类药物 Flunitrazepam氟硝西泮 Brotizolam溴替唑仑 Estazolam艾司唑仑 22 2 巴比妥类 Barbiturates 巴比妥酸 环丙二酰脲 5位被双取代 23 24 临床常用巴比妥类镇静催眠药物 Barbital巴比妥 Phenobarbital苯巴比妥 Amobarbital异戊巴比妥 Cyclobarbital环己烯巴比妥 Secobarbital可可巴比妥 Pentobarbital戊巴比妥 Hexobarbital海索巴比妥 thiopentalsodium硫喷妥钠 长时效 中时效 超短时效 短时效 25 巴比妥类作用机制 作用机制 作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用 属非特异性抑制作用临床应用 镇静催眠药 少用 治疗癫痫大发作 理化性质 1 酸性烯醇式互变异构呈现弱酸性 可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐 AcidityisthecommonpropertyofBarbiturates 26 理化性质 2 水解性 酰脲结构 其钠盐水溶液放置易水解 为避免注射剂水解失效须制成粉针剂 临用时溶解 27 理化性质 3 与碳酸钠和过量硝酸银生成二银盐沉淀 鉴别环丙二酰脲类药物的方法 28 29 体内代谢 5位取代基侧链氧化 生成羟基 与葡萄糖醛酸结合 30 巴比妥类药物的SAR 影响药效的因素作用强度和起效时间 理化性质解离度pKa脂水分配系数作用持续时间体内代谢 巴比妥类药物 结构非特异性药物 概念 药物的结构特异性 结构非特异性药物 StructurallyNonspecificDrug 药物的药理活性与化学结构类型的关系不大 主要受药物理化性质的影响 结构特异性药物 StructurallyspecificDrug 药物发挥药效的本质是与生物大分子的特异性结合 因而与药物的结构有关 作用于受体或酶的药物P478 第七版 31 SAR 1 InfluenceofpKa 药物一般以分子形式透过生物膜 以离子形式发挥作用 因而应有适宜的解离度 32 33 pKa 弱酸和弱碱药物的未解离分子的百分数决定药物透过生物膜的能力弱酸 pKa越大 未解离分子比例越大 作用越强lg HA A pKa pH 生理 弱碱 pKa越大 未解离分子比例越小 作用越弱lg B BH pH 生理 pKa InfluenceofpKa 巴比妥类药物要通过细胞膜和血脑屏障作用于中枢 作用强弱与未解离分子百分率有关 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才有活性 34 SAR 2 InfluenceofLogP 脂水分配系数 P 的定义化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 在非水相的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值 P Co Cw表示方法 以logP表示 常用正辛醇 水系统测定 意义 1 P越大 脂溶性越强 2 药物起作用 必须有合适的脂水分配系数 3 改变药物的取代基可以改变脂水分配系数 35 36 logPandlogD logDvarieswithpH 37 Analysisofmarketedoraldrugsandtheirlipophilicproperties mostdrugsresideinthe middleground ofphysiochemicalpropertieswithlogDvaluesintherange0to3 38 http wapedia mobi en Partition coefficient 1 logP的测定 摇瓶法 39 InfluenceoflogP 作用于中枢神经系统的药物 需通过血脑屏障 需较大的脂水分配系数 巴比妥类药物的吸收与lgP有关 lgP在0 5 2之间有效 C 5取代基碳原子总数4 8活性最好 氮原子上引入甲基 降低酸性和增加脂溶性 起效快 C 2酮基氧原子以硫替代 脂溶性增加 起效快 40 SAR 3 InfluenceofMetabolismInVivo 海索巴比妥 GeneralSynthesisofBarbiturates Diethylmalonatesynthesis 丙二酸二乙脂合成法 先上大取代基 后上小取代基 Why 41 42 异戊巴比妥Amobarbital 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 43 命名 添加氢 AddedHydrogen 1 异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体 2 把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上 3 为了表示酮基的结构 在环上碳2 4 6均应有连接两个键的位置 在原母核上增加一对氢 即添加氢 表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H表示 4 巴比妥母核有3个酮基 即表示为2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 2 4 6是三个酮基的位置 1 3 5是酮基的邻位 44 3 OtherTypesofSedative Hypnotics 唑吡坦 Zolpidem 90年代第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 镇静催眠作用非常强 其他副作用很小 极少产生耐药性和成瘾性 在欧美广泛应用 与苯二氮卓 1受体结合 化学命名 商品名 思诺思 Alpidem 阿吡坦 Antianxietydrug 45 46 吡唑并嘧啶类 苯二氮 1受体完全激动剂1999年首次上市镇静 抗焦虑 抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉 骨骼肌松弛剂副作用较小 没有精神依赖性 扎来普隆zaleplon 47 吡咯酮类 佐匹克隆zopiclone 苯二氮 1受体选择性激动剂1987年上市无成瘾性和耐受性 第三代催眠药 48 第二节抗癫痫药 自学内容 antiepileptics 对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢神经元 减轻或防止过度放电 二是通过抑制脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散 防止癫痫发作 多数药物属第二种方式作用 属对症治疗 主要药物 巴比妥类和苯二氮卓类 苯巴比妥 地西泮 等广泛运用 其它还有苯妥英钠 卡马西平和丙戊酸钠等 49 50 抗癫痫药物分类 根据化学结构 环内酰脲类苯并二氮 类二苯并氮杂 类GABA衍生物脂肪羧酸类其他类 51 乙内酰脲类 苯妥英钠 PhenytoinSodium 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 癫痫大发作和局限性发作的首选药 治疗指数低 副作用多 52 结构特征和理化性质 具有环状乙内酰脲结构 互变异构显酸性 碱加热分解 与汞盐或银盐反应生成白色沉淀 53 二苯并氮杂卓类 卡马西平 Carbamazepine 由两个苯环与氮杂卓环并合而成的三环类化合物 用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和大发作 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺 54 Oxcarbazepine 奥卡西平 55 GABA衍生物类 普洛加胺 progabide 是GABA受体的激动剂 对痉挛 癫痫 运动失调均有良好的治疗效果 载体部分 活性部分 氨基丁酰胺的前药 氨基丁酸 GABA 受体的激动剂 56 什么是前药 Prodrug 药物经过结构修饰后得到的化合物 在体外没有活性或活性很低 在生物体内通过酶的作用转化为原药而发挥药效 则称原来的药物为母药 ParentDrug 修饰后得到