呼吸系统疾病的临床用药.ppt

第24章呼吸系统疾病的临床用药 南通大学医学院陈霞 咳 痰 喘 呼吸衰竭是呼吸系统疾病的常见症状 不仅给病人带来痛苦甚至危及生命 治疗呼吸系统疾病的常用药物有镇咳药 祛痰药 平喘药 呼吸兴奋药和抗感染药 平喘药祛痰药镇咳药呼吸兴奋药 第1节平喘药 支气管哮喘 定义 由免疫原性和非免疫原性刺激引起支气管慢性炎症性病变 导致气道反应性增加 以呼吸困难为主要表现 以可逆性气道狭窄为特征的闭塞性肺部疾患 免疫原性刺激 花粉 螨尘 霉菌 药物 工业粉尘非特异性刺激 组胺 乙酰胆碱 氯 氨 冷空气 运动以及呼吸道细菌 病毒感染等所激发 临床表现 为发作性 起病迅速 出现胸闷 紧迫感 呼吸困难以呼气为主 伴有哮鸣音 患者多被迫采取坐位 使劲呼吸 可有干咳 严重时出现口唇和指甲发紫 多在夜间或晨起时发病 发作可持续几十分钟 几小时甚至几天不等 可自然或经治疗而缓解 发作后全身乏力 哮喘发病机制示意图 炎症细胞 炎症介质 细胞因子的相互作用 遗传因素 环境因素 神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常 气道炎症 气道高反应性 支气管哮喘 平滑肌痉挛 治标 舒张支气管平滑肌治本 抑制气道炎症与炎症介质 气道扩张药 抗炎平喘药 药物治疗 气道扩张药 气管平滑肌 交感神经 NA 抑制 副交感神经 ACh 兴奋 肾上腺素受体激动药 M胆碱受体阻断药 舒张 受体激动药 茶碱类 抗胆碱药 气道扩张药 非选择性 受体激动药 异丙肾上腺素肾上腺素麻黄碱 选择性 2受体激动药 短中效 沙丁胺醇 克仑特罗 特布他林长效 福莫特罗 沙美特罗 一 受体激动药 1 选择性 2受体激动药 兴奋 2受体 腺苷酸环化酶 胞内cAMP 作用机制 减少钙内流 平滑肌松弛 目前 临床多以 2受体激动药与吸入性的糖皮质激素类药配伍作为一线药 沙丁胺醇 salbutamol 舒喘灵 对 2受体作用强于 1受体 兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的1 10 对呼吸道的选择性高 达峰时间1 3h 半衰期2 7 5h 经肝代谢 肾排出 药理作用 药动学 临床应用与评价 哮喘急性发作 气雾吸入频发性与慢性哮喘 口服给药注意 静注不良反应多 作用时间短 不常用 口服需达到一定血药浓度才见效 推荐气雾吸入 效果好 起效快 持续时间长 对心脏作用小 不良反应 骨骼肌震颤 与兴奋骨骼肌慢收缩纤维的 2受体有关心脏反应 窦性心动过速 少见代谢紊乱 血中乳酸与丙酮酸升高 克仑特罗 clenbuterol 克喘素 特点 口服体内过程不清楚 气雾吸入 5分钟起效 作用维持2 4h 强效 气管扩张作用约为沙丁胺醇的100倍 特布他林 terbutaline 特点 口服吸收 生物利用度10 Tmax为1 4h 半衰期为3 4h 血浆蛋白结合率20 作用较沙丁胺醇稍弱 可口服 注射和气雾吸入 是选择性 2受体药中唯一能作皮下注射的药物 福摩特罗 formoterol 特点 新型长效选择性 2受体激动药 作用强而持久 雾化吸入 1 7分钟起效 2h达峰 作用维持12h 用于慢性哮喘 慢性阻塞性肺病缓解症状 对夜间哮喘患者效果更好 临睡前使用 沙美特罗 salmeterol 长效选择性 2受体激动药 雾化吸入后13 17min起效 作用维持12h以上 除了气管扩张作用外 还有抑制炎症浸润和炎性介质的释放的作用 疗效优于沙丁胺醇 特布他林及茶碱 适用于需长期用药的慢性病人 2 非选择性 2受体激动药 这类药选择性低 除对 2受体作用外 还有 作用和 1作用 受体激动可使支气管粘膜血管收缩 减轻水肿 有利气道畅通 但 受体激动也收缩气道平滑肌 并使肥大细胞释放活性物质 减弱平喘效应 1作用导致心脏不良反应 心脏兴奋性增加 心率增快 心肌耗氧量增加 易出现心率失常 不良反应多见 此类药仅适用于控制哮喘急性发作 异丙肾上腺素 isoprenaline 喘息定 选择作用于 受体 对 1和 2受体无选择性 平喘作用强大 同时有明显心脏副作用 药理作用 药动学 口服易吸收 但首过消除显著 半衰期为2 5h 临床应用 不良反应 气雾吸入给药 主要用于控制哮喘急性发作 一次20ug 30 60s起效 维持1 2h 盲目增加吸入量并不能相应增加疗效 心率增快 心悸等不良反应较多 对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常 甚至心室颤动 突然死亡 已逐渐被取代 对 和 受体都有强大激动作用 肾上腺素 adrenaline 本药仅作皮下注射 以缓解支气管哮喘急性发作 作用于 2受体 支气管舒张 平喘 作用于 受体 收缩气道平滑肌 使肥大细胞释放活性物质 减弱平喘效应 作用于 1受体 心脏不良反应 支气管粘膜血管收缩 减轻水肿 有利气道畅通 其作用与肾上腺素相似 但缓慢 温 持久 中枢兴奋作用显著 易产生快速耐受性 适用于轻症哮喘和预防哮喘发作 对重症急性发作疗效较差 麻黄碱 ephedrine 二 茶碱类 复盐类 氨茶碱 胆茶碱 衍生物 喘定 二羟丙茶碱 羟丙茶碱 缓释剂 Theo Dur 水溶性增强 但并不增加生物利用度 胃肠道刺激小 但药理作用减弱 血药浓度波动小 每日给药两次 第2次给药 普通制剂口服 第2次给药 缓释制剂口服 Theo Dur 每片含茶碱300mg 12h口服一次 可维持恒定血浓度 药理作用松弛气道平滑肌的作用呼吸兴奋强心作用 茶碱类 抑制磷酸二脂酶 PDE 仅抑制5 20 1 松弛气道平滑肌作用 cAMPcGMP PKA PKG 气管平滑肌松弛 PDE降解 茶碱 促进内源性儿茶酚胺释放 但不足以引起支气管的舒张 拮抗腺苷受体 干扰气道平滑肌的钙离子转运 增加慢阻肺患者呼吸深度 但不增加呼吸频率增加膈肌收缩力 2 呼吸兴奋作用 3 强心作用 增加心肌收缩力 心输出量和冠脉流量较弱的利尿作用也适用于心源性哮喘 急 慢性支气管哮喘喘息型慢性支气管炎心源性哮喘 适应症 1 急性哮喘发作 首选 2受体激动药吸入 同时可以氨茶碱静滴 临床应用及评价 稳态血浓Css 稳态血浓Css 负荷剂量 恒速给药 恒速给药 负荷剂量 首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量 称为负荷剂量 mg 负荷剂量 Css L Css 稳态血浓 指有效血浓 即达到治疗效应的目标浓度 10 20ug ml Vd为0 5L kg 维持剂量 静滴时 使血药浓度维持在稳态水平的给药速度 mg h 维持剂量 Css CL CL即为清除率 CL K L K为消除速率常数K 0 693 t1 2 例如 一哮喘患者 体重80kg 采取氨茶碱静脉滴注 已知氨茶碱半衰期为3小时 表观分布容积Vd为0 5L kg 若在给药开始就欲维持恒定的有效血浓 10 20ug ml 应该如何设计给药方案负荷剂量 Css L 15ug ml 0 5L kg 80kg 600mg维持剂量 Css CL 15ug ml 0 693 3 0 5L kg 80kg 138mg h具体方案 给予负荷剂量600mg注射后 然后以140mg h的维持给药速度静脉滴注 2 慢性喘息治疗与预防 口服给药 小剂量开始逐渐增加每日给药量 mg Css F CL 24hF即为生物利用度 近似等于1此为总量 可分3 4次给药 不良反应 胃肠道反应多尿 头痛中枢神经毒性心律失常 安全范围小 必须TDM 剂量增加 注意 茶碱90 在肝脏代谢 无首过消除 影响肝药酶活性就能影响茶碱的代谢 配伍给药时 注意药物相互作用 并需进行TDM 实行个体化给药 茶碱在肾脏大部分以代谢型排泄 原型占10 肾功能对其影响不大 但新生儿需注意 原型以50 排出 三 M胆碱受体阻断药 代表药异丙基阿托品 ipratopium 药理作用舒张支气管平滑肌 临床应用 COPD 疗效较好 喘息型慢性支气管炎 支气管哮喘 辅助用药 抗炎平喘药 哮喘病理学基础 支气管粘膜慢性非特异炎症 抗原刺激 抗原和肥大细胞IgE结合 肥大细胞与嗜酸性粒细胞浸润 释放过敏介质 组胺 缓激肽 白三烯 LTs 血小板活化因子 PAF 前列腺素 PGs 平滑肌收缩 毛细血管扩张 通透性增加 腺体分泌增多 色甘酸钠糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 抗过敏平喘药 扎鲁司特 代表药 倍氯米松 beclomethasone 氟尼缩松 flunisolide 布地萘德 budesonide 布地松 药理作用 抗炎症 抗炎蛋白 抗炎性细胞浸润抗过敏 抑制过敏介质产生松弛气道平滑肌 增强NA作用 增加cAMP 肾上腺皮质激素 临床应用 吸入给药 支气管哮喘 一线治疗药物 哮喘持续状态或危重发作依赖激素治疗的支气管哮喘 不良反应 肾上腺皮质激素 鹅口疮声音嘶哑 临床应用 全身给药 倍氯米松控制多次反复发作的哮喘 但不宜用于哮喘的持续状态 起效慢 不适用于急性发作的抢救 布地萘德用于控制和预防哮喘的发作 对糖皮质依赖型哮喘病人有效 代表药色甘酸钠 sodiumcromoglicate 咽泰 奈多罗米 nedocromil 酮替芬 ketotifen 扎鲁司特 临床应用预防支气管哮喘 抗过敏平喘药 无松弛支气管及其他平滑肌的作用 也没有对抗组胺或白三烯等过敏介质的作用 但在接触抗原前用药 可预防I型变态反应所致的哮喘 也能预防运动或其他刺激所致的哮喘 色甘酸钠 sodiumcromoglicate 药理作用 体内过程 口服吸收仅1 主要用其微粒粉末吸入给药 临床应用及评价 主要用于支气管哮喘的预防性治疗 能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应 起效慢 连用数天后才能见效 不良反应 毒性很低 少数患者因粉末的刺激可引起咳咳 气急 甚至诱发哮喘 酮替芬 ketotifen 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的过敏介质抗组胺作用 阻断H1受体 加强 2受体激动药的作用可口服 长效 预防哮喘发作 白三烯受体拮抗剂扎鲁司特 安可来 孟鲁司特 顺尔宁 白三烯合成酶 5 脂氧酶 抑制剂齐流通 其它抗炎症介质平喘药 平喘药的临床应用 1 哮喘急性发作期 对于轻 中度患者 每日定时吸入激素 短效 2受体激动剂吸入作急性发作抢救治疗 若无效 可考虑加用口服长效 2受体激动剂或茶碱缓释剂 或与异丙基阿托品联合吸入 可起协同作用 对重度急性发作 持续吸入 2受体激动剂 并全身应用糖皮质激素 或合并异丙基阿托品 或静脉滴注氨茶碱 可加用LT拮抗剂 常可缓解病情 2 对慢性哮喘的处理 轻度者应选吸入小剂量糖皮质激素 或吸入色甘酸钠 口服LT拮抗剂等 吸入短效 2受体激动剂控制症状 中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或色甘酸钠 并吸入长效 2受体激动剂或口服缓释茶碱 对严重慢性哮喘 在吸入高剂量糖皮质激素和口服缓释茶碱同时 吸入长效 2受体激动剂以及异丙基阿托品 或加用口服LT拮抗剂 第2节祛痰药 作用机制使痰液中粘液分解或粘度下降 使痰易于排出 代表药溴己新 bromhexine必嗽平 乙酰半胱氨酸 acetylcysteine痰易净 氨溴索DNA酶胰蛋白酶高渗碳酸氢钠溶液 粘痰溶解药 作用机制溴己新 溶酶体酶增多 解聚粘多糖乙酰半胱氨酸 连接粘蛋白的二硫键断裂氨溴索 增加痰量 降低痰粘度DNA酶 DNA解聚胰蛋白酶 裂解粘蛋白 纤维蛋白与坏死组织高渗碳酸氢钠溶液 碱化呼吸道 降低粘性痰的吸附力 粘痰溶解药 作用机制刺激胃粘膜感受器引起恶心 通过胃肺迷走神经反射 引起支气管腺体分泌增加 代表药氯化铵 ammoniumchloride 恶心 刺激 性祛痰药 祛痰药作用比较表 第3节镇咳药 物理 化学刺激 感受器 刺激感受器 牵张感受器等 传入神经 迷走 喉上神经 咳嗽中枢 延髓 传出神经 迷走 喉返 膈神经 效应器 声门 呼气肌 咳嗽反射 咳嗽反射示意图 中枢性镇咳药 外周性镇咳药 代表药可待因 codeine 右美沙芬 dextromethorphan 喷托维林 pentoxyverine咳必清 作用机制抑制延髓的咳嗽中枢 中枢性镇咳药 为阿片生物碱之一 与吗啡相似 有镇咳 镇痛作用 选择作用于咳嗽中枢 作用强且迅速 为最常用镇咳药之一 治疗剂量不抑制呼吸 临床主要用于剧烈的刺激性干咳 尤其适用于胸膜炎伴胸痛 可待因 codeine 甲基吗啡 注意 痰多且粘稠的咳嗽患者 不宜使用 反复应用 易成瘾 大剂量有呼吸抑制 右美沙芬dextromethorphan 右甲吗南 为中枢性镇咳药 强度与可待因相等 无镇痛作用 故对伴有疼痛的咳嗽疗效不佳 喷托维林 pentoxyverine 咳必清 为人工合成的非成瘾性中枢性镇咳药 选择性抑制咳嗽中枢 强度为可待因的1 3 并有阿托品样作用和局部麻醉作用 能松弛支气管平滑肌和抑制呼吸道感受器 代表药 苯丙哌林 benproperine 咳快好 苯佐那酯 benzonatate 退嗽露 那可汀 narcotine 作用机理 抑制咳嗽反射弧中的感受器和传入神经末梢 外周性镇咳药 苯丙哌林 benproperine 非成瘾性镇咳药 能抑制咳嗽中枢 也能抑制肺及胸膜牵张感受器引起神经反射 且有平滑肌解痉作用 是中枢性和末梢性双重作用的强效镇咳药 镇咳作用比可待因强2 4倍 不良反应少见 常用镇咳药比较表 镇咳药适应症 病因明确 无痰且剧烈咳嗽治疗 对因治疗同时可给予镇咳药 注意 当病因未明 或轻度咳嗽 或痰多粘稠患者 一般不予镇咳药 对于多痰且粘的患者 应先使用祛痰药 再考虑是否使用镇咳药 思考题 1 掌握各类平喘药的代表药及其作用机制 2 掌握茶碱药的给药方案的设计以及临床应用的不良反应和注意事项 3 了解平哮药的临床治疗原则 4 名词解释 恶心 刺激 性祛痰药5 熟悉祛痰药的分类 代表药物并了解其主要机制 6 了解镇咳药的适应症 以及分类与代表药 兼有速效与长效特点的选择性 2受体激动药是 A 特布它林B 沙丁胺醇C 沙美特罗D 福莫特罗 对于一支气管哮喘患者急性发作 下列治疗措施不当的是 A 气雾吸入舒喘灵B 气雾吸入异丙肾上腺素C 粉末吸入色甘酸钠D 气雾吸入糖皮质激素类药 在