医学遗传学医学遗传学绪论.pdf

医学遗传学医学遗传学 生命科学学院生命科学学院 刘刘 永永 章章 第一章第一章 绪论绪论 医学遗传学的概念及研究内容医学遗传学的概念及研究内容 学习医学遗传学的目的和意义学习医学遗传学的目的和意义 医学遗传学的概念医学遗传学的概念 医学遗传学 医学遗传学 medical geneticsmedical genetics 以遗传病作为研究对象的 以遗传病作为研究对象的 学科 从医学的角度来研究人类疾病与遗传的关系 学科 从医学的角度来研究人类疾病与遗传的关系 是用人类遗传学的理论和方法来研究这些是用人类遗传学的理论和方法来研究这些 遗传病遗传病 从从 亲代传至子代的特点和规律 起源和发生 病理机制 亲代传至子代的特点和规律 起源和发生 病理机制 病变过程及其与临床关系 包括诊断 治疗和预防 的病变过程及其与临床关系 包括诊断 治疗和预防 的 一门综合性学科 一门综合性学科 健康与疾病的遗传基础 疾病是遗传因素与环境因素相互作用而疾病是遗传因素与环境因素相互作用而 形成的一种特殊的生命过程 形成的一种特殊的生命过程 在不同疾病的病因中 遗传因素与环境在不同疾病的病因中 遗传因素与环境 因素所占比重各不相同 到底哪一种起因素所占比重各不相同 到底哪一种起 到何种程度的作用因具体疾病而异 到何种程度的作用因具体疾病而异 疾病发生中遗传因素和环境因素所起作用疾病发生中遗传因素和环境因素所起作用 遗传因素决定发病 遗传因素决定发病 基本上由遗传因素决定发病 基本上由遗传因素决定发病 环境因素和遗传因素共同起作用 环境因素和遗传因素共同起作用 基本上由环境因素决定发病 基本上由环境因素决定发病 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素 100 environmental 100 Genetic 表型效应表型效应 遗传因素 半乳糖血症 苯丙酮尿症 遗传因素 半乳糖血症 苯丙酮尿症 DownDown综合征 综合征 TurnerTurner综合征综合征 环境与遗传因素都很重要 心血管疾病 糖尿病 癌环境与遗传因素都很重要 心血管疾病 糖尿病 癌 症 自身免疫性疾病 神经精神类疾病症 自身免疫性疾病 神经精神类疾病 有一定的遗传因素 在特殊环境条件才发病 有一定的遗传因素 在特殊环境条件才发病 G G 6 6 PD PD 缺乏者缺乏者 主要是环境因素 外伤 中毒等主要是环境因素 外伤 中毒等 由环境因素直接导致的疾病 由遗传因素直接导致的疾病 由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病 遗遗 传传 病病 遗传病是其发生需要有一定的遗传基础 并通遗传病是其发生需要有一定的遗传基础 并通 过这种遗传基础 按一定方式传于后代发育形过这种遗传基础 按一定方式传于后代发育形 成的疾病 成的疾病 遗传病 遗传物质改变所引起的疾病 遗传病 遗传物质改变所引起的疾病 遗传病的特点遗传病的特点 一 遗传病的传播方式 一 遗传病的传播方式 二 遗传病的数量分布 二 遗传病的数量分布 三 遗传病的先天性 三 遗传病的先天性 四 遗传病的家族性 四 遗传病的家族性 五 遗传病的传染性 五 遗传病的传染性 遗传病的特点遗传病的特点 遗传病的特点遗传病的特点 一 遗传病的传播方式 一 遗传病的传播方式 二 遗传病的数量分布 二 遗传病的数量分布 三 遗传病的先天性 三 遗传病的先天性 四 遗传病的家族性 四 遗传病的家族性 五 遗传病的传染性 五 遗传病的传染性 遗传病的特点遗传病的特点 遗传病的特点遗传病的特点 一 遗传病的传播方式 一 遗传病的传播方式 二 遗传病的数量分布 二 遗传病的数量分布 三 遗传病的先天性 三 遗传病的先天性 四 遗传病的家族性 四 遗传病的家族性 五 遗传病的传染性 五 遗传病的传染性 遗传病的特点 遗传病的特点遗传病的特点 一 遗传病的传播方式 一 遗传病的传播方式 二 遗传病的数量分布 二 遗传病的数量分布 三 遗传病的先天性 三 遗传病的先天性 四 遗传病的家族性 四 遗传病的家族性 五 遗传病的传染性 五 遗传病的传染性 遗传病的特点 遗传病的特点遗传病的特点 一 遗传病的传播方式 一 遗传病的传播方式 二 遗传病的数量分布 二 遗传病的数量分布 三 遗传病的先天性 三 遗传病的先天性 四 遗传病的家族性 四 遗传病的家族性 五 遗传病的传染性 五 遗传病的传染性 遗传病的特点 遗传病的特点遗传病的特点 一 遗传病的传播方式 一 遗传病的传播方式 二 遗传病的数量分布 二 遗传病的数量分布 三 遗传病的先天性 三 遗传病的先天性 四 遗传病的家族性 四 遗传病的家族性 五 遗传病的传染性 五 遗传病的传染性 人类朊蛋白疾病人类朊蛋白疾病 人类朊蛋白疾病 人类朊蛋白疾病 human prion diseaseshuman prion diseases 遗传性 传染性疾病遗传性 传染性疾病 人类遗传病的分类 一 单基因病 一 单基因病 二 多基因病 二 多基因病 三 染色体病 三 染色体病 四 体细胞遗传病 四 体细胞遗传病 五 线粒体遗传病 五 线粒体遗传病 遗传病 人类遗传病的分类人类遗传病的分类 一 单基因病 一 单基因病 二 多基因病 二 多基因病 三 染色体病 三 染色体病 四 体细胞遗传病 四 体细胞遗传病 五 线粒体遗传病 五 线粒体遗传病 单基因病 单基因病是疾病的发生是由单基因病是疾病的发生是由 单单 基因基因 的突变所致 又包括的突变所致 又包括AD AR XD XR 单基因病不多见 但由于其遗传性 危单基因病不多见 但由于其遗传性 危 害很大害很大 表表 一些常染色体显性遗传病举例一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位 家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia 143890 19p13 2 遗传性出血性毛细血管扩张 hemorrhagic telangiectasia 187300 9q34 1 遗传性球形红细胞症 elliptocytosis 130500 1p36 2 p34 急性间歇性卟淋症 porphyria acute intermittent 176000 11q23 3 迟发性成骨发育不全症 osteogenesis imperfecta type I 166200 17q21 31 q22 成年多囊肾病 polycystic kidney disease adult 173900 16p13 3 p13 12 珠蛋白生成障碍性贫血 alpha thalassemias 141800 16pter p13 3 短指 趾 症A1型 brachydactyly type A1 112500 2q35 q36 特发性肥大性主动脉瓣下狭窄 supravalvular aortic stenosis 185500 7q11 2 遗传性巨血小板病 肾炎和耳聋 Fechtner syndrome 153640 22q11 2 Noonan综合征 Noonan syndrome 1 163950 12q24 1 神经纤维瘤 neurofibromatosis type I 162200 17q11 2 结节性脑硬化 tuberous sclerosis 191100 16p13 3 9q34 多发性家族性结肠息肉症 adenomatous polyposis of the colon 175100 5q21 q22 Peutz Jeghers综合征 Peutz Jeghers syndrome 175200 19p13 3 Von Willebrand病 Von Willebrand disease 193400 12p13 3 遗传病 人类遗传病的分类人类遗传病的分类 一 单基因病 一 单基因病 二 多基因病 二 多基因病 三 染色体病 三 染色体病 四 体细胞遗传病 四 体细胞遗传病 五 线粒体遗传病 五 线粒体遗传病 多基因病 多基因病是有一定家族史 但没有单基因性状多基因病是有一定家族史 但没有单基因性状 遗传中所见到的系谱特征的一类疾病 如先天遗传中所见到的系谱特征的一类疾病 如先天 性畸形及若干人类常见病 高血压 动脉粥样性畸形及若干人类常见病 高血压 动脉粥样 硬化 糖尿病 哮喘 自身免疫性疾病 老年硬化 糖尿病 哮喘 自身免疫性疾病 老年 痴呆 癫痫 精神分裂症 类风湿关节炎 智痴呆 癫痫 精神分裂症 类风湿关节炎 智 能发育障碍等 能发育障碍等 环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作 用 用 遗传病 人类遗传病的分类人类遗传病的分类 一 单基因病 一 单基因病 二 多基因病 二 多基因病 三 染色体病 三 染色体病 四 体细胞遗传病 四 体细胞遗传病 五 线粒体遗传病 五 线粒体遗传病 染色体病 染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾 病 病 从本质上说 这类疾病涉及一个或多个基因结构从本质上说 这类疾病涉及一个或多个基因结构 或数量的变化 因此其对个体的危害往往大于单或数量的变化 因此其对个体的危害往往大于单 基因病和多基因病 基因病和多基因病 其中最常见的染色体异常为其中最常见的染色体异常为Down综合征 综合征 遗传病 人类遗传病的分类人类遗传病的分类 一 单基因病 一 单基因病 二 多基因病 二 多基因病 三 染色体病 三 染色体病 四 体细胞遗传病 四 体细胞遗传病 五 线粒体遗传病 五 线粒体遗传病 体细胞遗传病体细胞遗传病 体细胞遗传病 体细胞遗传病 somatic cell genetic disorder 只在特异的体细胞中发生 体细胞基因突变是此只在特异的体细胞中发生 体细胞基因突变是此 类疾病发生的基础 这类疾病包括恶性肿瘤 白类疾病发生的基础 这类疾病包括恶性肿瘤 白 血病 自身免疫缺陷病以及衰老等 在经典的遗血病 自身免疫缺陷病以及衰老等 在经典的遗 传病中 并不包括这一类疾病 传病中 并不包括这一类疾病 单基因病 多基因病和染色体病的遗传异常发生单基因病 多基因病和染色体病的遗传异常发生 在人体所有细胞包括生殖细胞 精子和卵子 的在人体所有细胞包括生殖细胞 精子和卵子 的 DNA中 并能传递给下一代 中 并能传递给下一代 遗传病 人类遗传病的分类人类遗传病的分类 一 单基因病 一 单基因病 二 多基因病 二 多基因病 三 染色体病 三 染色体病 四 体细胞遗传病 四 体细胞遗传病 五 线粒体遗传病 五 线粒体遗传病 线粒体遗传病 线粒体遗传病就是由线粒体线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的缺陷引起的 疾病 包括疾病 包括Leber遗传性视神经病等 遗传性视神经病等 线粒体是细胞内的一个重要细胞器 是除细胞线粒体是细胞内的一个重要细胞器 是除细胞 核之外惟一含有核之外惟一含有DNA的细胞器 具有自己的的细胞器 具有自己的 蛋白质翻译系统和遗传密码 蛋白质翻译系统和遗传密码 一些一些mtDNA突变相关的疾病突变相关的疾病 突变 相关基因 表型 nt 3243 tRNALeu UUR MELAS PEO NIDDM 耳聋 nt 3256 tRNALeu UUR PEO nt 3271 tRNALeu UUR MELAS nt 3303 tRNALeu UUR 心肌病 nt 3260 tRNALeu UUR 心肌病 肌病 nt 4269 tRNAIle 心肌病 nt 5730 tRNAAsn 肌病 PEO nt 8344 tRNALys MERRF nt 8356 tRNALys MERRF MELAS nt 15990 tRNAPro 肌病 nt 8993 A6 NARP LEIGH nt 11778 ND4 LHON nt 4160 ND1 LHON nt 3460 ND1 LHON nt 7444 COX1 LHON nt 14484 ND6 LHON nt 15257 Cyt6 LHON 遗传病在临床实践中的一些问题遗传病在临床实践中的一些问题 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 二 再发风险率 二 再发风险率 三 遗传性疾病的群体负荷 三 遗传性疾病的群体负荷 四 遗传病与医学伦理 四 遗传病与医学伦理 遗传病在临床实践中的一些问题遗传病在临床实践中的一些问题 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 二 再发风险率 二 再发风险率 三 遗传性疾病的群体负荷 三 遗传性疾病的群体负荷 四 遗传病与医学伦理 四 遗传病与医学伦理 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病不是医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病不是 一件轻而易举的事情 它不仅需要医师具有一件轻而易举的事情 它不仅需要医师具有丰富的临丰富的临 床经验床经验 全面的遗传学知识全面的遗传学知识 还需要 还需要足够的实验室技足够的实验室技 术术 包括分子诊断 来辅助诊断 近年来 包括分子诊断 来辅助诊断 近年来 计算机软计算机软 件件被开发用于遗传病的诊断 为医师确定患者所患疾被开发用于遗传病的诊断 为医师确定患者所患疾 病是否具有遗传性提供了有力的手段 从而使遗传病病是否具有遗传性提供了有力的手段 从而使遗传病 患者及亲属能得到有效的医学处理 患者及亲属能得到有效的医学处理 遗传病在临床实践中的一些问题遗传病在临床实践中的一些问题 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 二 再发风险率 二 再发风险率 三 遗传性疾病的群体负荷 三 遗传性疾病的群体负荷 四 遗传病与医学伦理 四 遗传病与医学伦理 再发风险率再发风险率 再发风险率 再发风险率 recurrence risk 是遗传病在临 是遗传病在临 床医学中常遇到的问题之一 床医学中常遇到的问题之一 再发风险率 是病人所患的遗传性疾病在家系再发风险率 是病人所患的遗传性疾病在家系 亲属中再发生的风险率 亲属中再发生的风险率 遗传病在临床实践中的一些问题遗传病在临床实践中的一些问题 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 一 医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 二 再发风险率 二 再发风险率 三 遗传性疾病的群体负荷 三 遗传性疾病的群体负荷 四 遗传病与医学伦理 四 遗传病与医学伦理 遗传性疾病的群体负荷遗传性疾病的群体负荷 这里的负荷是指遗传病在群体中的严重程度 这里的负荷是指遗传病在群体中的严重程度 通常用发生率来表示 发生率越高 群体中的通常用发生率来表示 发生率越高 群体中的 遗传有害性越高 人类需要的对应措施越多 遗传有害性越高 人类需要的对应措施越多 也可以说是负荷也越大 也可以说是负荷也越大 遗传性疾病的群体发生率 疾疾 病病 发生率 发生率 疾疾 病病 发发 生生 率 率 单基因缺陷单基因缺陷 多基因遗传病多基因遗传病 常显遗传病常显遗传病 0 14 先天性疾病先天性疾病 2 3 常隐遗传病常隐遗传病 0 17 其他疾病其他疾病 2 4 X连锁遗传病连锁遗传病 0 05 小计小计 4 7 小计小计 0 36 尚未归类遗传尚未归类遗传 病病 0 12 染色体缺陷染色体缺陷 0 19 总计总计 5 37 遗传病在临床实践中的一些问题 一 医生如何确定患者所患疾病是否有 一 医生如何确定患者所患疾病是否有 遗传性遗传性 二 再发风险率 二 再发风险率 三 遗传性疾病的群体负荷 三 遗传性疾病的群体负荷 四 遗传病与医学伦理 四 遗传病与医学伦理 遗传病与医学伦理 遗传性疾病的产前诊断问题 这包括 产前诊断技术遗传性疾病的产前诊断问题 这包括 产前诊断技术 上的安全性 产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的上的安全性 产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的 合法性合法性 合理性合理性 可靠性可靠性 安全性安全性 等等 等等 遗传病的症状前诊断问题 这涉及 是否有有效的医 遗传病的症状前诊断问题 这涉及 是否有有效的医 学措施使症状前患者免受学措施使症状前患者免受 未来未来 疾病的困扰 个人隐私疾病的困扰 个人隐私 问题 问题 基因诊断和基因治疗问题 这包括 基因诊断 基因 基因诊断和基因治疗问题 这包括 基因诊断 基因 治疗在技术上的安全性问题 诊断及治疗措施的治疗在技术上的安全性问题 诊断及治疗措施的 合法性合法性 合理性合理性 等问题 基因治疗措施对人类基因组的安等问题 基因治疗措施对人类基因组的安 全控制问题等等 全控制问题等等 遗传病的研究策略 一 单基因病的研究 一 单基因病的研究 二 多基因病的研究 二 多基因病的研究 三 染色体病的研究 三 染色体病的研究 医学遗传学课程在医学教育中的地位医学遗传学课程在医学教育中的地位 基础医学与临床医学之间的桥梁课程基础医学与临床医学之间的桥梁课程 理论性 实验性 实习性课程理论性 实验性 实习性课程 医学遗传学发展简史 物物 质质 层层 次次 深深 入入 孟德尔遗传学孟德尔遗传学 性状水平性状水平 1865 细胞遗传学细胞遗传学 染色体水平染色体水平 1910 生化遗传学生化遗传学 蛋白质蛋白质 酶酶 1941 分子遗传学分子遗传学 基因基因 核酸核酸 1953 重组重组DNA学说学说 改造控制基因改造控制基因 1968 医学遗传学发展简史医学遗传学发展简史 1865年 孟德尔发表了论文年 孟德尔发表了论文 植物杂交试验植物杂交试验 揭示了现 揭示了现 在称为孟德尔定律的遗传规律 奠定了遗传学的基础在称为孟德尔定律的遗传规律 奠定了遗传学的基础 1900年 孟德尔的工作分别被德弗里斯 科伦斯和切尔马年 孟德尔的工作分别被德弗里斯 科伦斯和切尔马 克三位学者发现 克三位学者发现 1900年 年 Landsteinner K发现发现ABO血型血型 1902年 年 Garrod提出先天性代谢病的概念提出先天性代谢病的概念 1908年 提出年 提出Hardy Weinberg定律定律 1909年 年 Nilsson Ehie H提出多因子遗传提出多因子遗传 1909年 贝特森提出遗传学学科名词年 贝特森提出遗传学学科名词 医学遗传学发展简史医学遗传学发展简史 从从1910年到现在年到现在 遗传学的发展大致可 遗传学的发展大致可 以分为三个时期 以分为三个时期 细胞遗传学时期 微细胞遗传学时期 微 生物遗传学时期生物遗传学时期和和分子遗传学分子遗传学时期 时期 医学遗传学发展简史 细胞遗传学时期细胞遗传学时期 大致是大致是1910 1940年 可从美年 可从美 国遗传和发育生物学家摩尔根在国遗传和发育生物学家摩尔根在1910年发表关年发表关 于果蝇的性连锁遗传开始 到于果蝇的性连锁遗传开始 到1941年年 美国遗 美国遗 传学家比德尔和美国生物化学家塔特姆发表关传学家比德尔和美国生物化学家塔特姆发表关 于链孢霉的营养缺陷型方面的研究结果为止 于链孢霉的营养缺陷型方面的研究结果为止 医学遗传学发展简史 微生物遗传学时期微生物遗传学时期 大致是大致是1940 1960年 从年 从 1941年比德尔和塔特姆发表关于脉孢霉属中的年比德尔和塔特姆发表关于脉孢霉属中的 研究结果开始 到研究结果开始 到1960 1961年法国分子遗传年法国分子遗传 学家雅各布和莫诺发表关于大肠杆菌的操纵子学家雅各布和莫诺发表关于大肠杆菌的操纵子 学说为止学说为止 医学遗传学发展简史 分子遗传学时期分子遗传学时期 从从1953年美国分子生物学家沃年美国分子生物学家沃 森和英国分子生物学家克里克提出森和英国分子生物学家克里克提出DNA的双的双 螺旋模型开始 但是螺旋模型开始 但是50年代只在年代只在DNA分子结分子结 构和复制方面取得了一些成就 而遗传密码 构和复制方面取得了一些成就 而遗传密码 mRNA tRNA 核糖体的功能等则几乎都是 核糖体的功能等则几乎都是 60年代才得以初步阐明 年代才得以初步阐明 1866年 奥地利遗传学家年 奥地利遗传学家G T Mendel根据他坚持根据他坚持1010年年 的豌豆杂交试验 提出了分离定律 自由组合定律等 的豌豆杂交试验 提出了分离定律 自由组合定律等 1901年年 Garrod发现尿黑酸尿症属隐性遗传病发现尿黑酸尿症属隐性遗传病 1902年 年 Farabee 在他的博士论文中第一次描述了短指症这在他的博士论文中第一次描述了短指症这 一常染色体显性遗传病 一常染色体显性遗传病 1909 年年 丹麦生物学家丹麦生物学家 Johannse 根据希腊文根据希腊文 给予生命给予生命 定定 义义 创造了基因创造了基因 gene 一词一词 并代替了并代替了 Mendel 的遗传因的遗传因 子子 并首次提出基因型并首次提出基因型 genotype 和表现型和表现型 phenotype 的的 概念 概念 1910 1912年年 美国遗传学家美国遗传学家 Morgan和他的学生以果蝇为和他的学生以果蝇为 实验材料 确认遗传物质基础存在于染色体中并提出了基因连锁实验材料 确认遗传物质基础存在于染色体中并提出了基因连锁 定律定律 law of linkage 和互换定律和互换定律 law of crossing over 1944年年 Rockefeller研究所研究所 Oswald Avery with Colin MacLeod and Macyln McCarty 发现发现 DNA 是遗传信息的载体 使全球生物学家是遗传信息的载体 使全球生物学家 和化学家大为震惊 和化学家大为震惊 去除蛋白质后 去除蛋白质后 DNA 可以象纤维一样缠绕在试管中的玻璃棒上 可以象纤维一样缠绕在试管中的玻璃棒上 1949年生化学家年生化学家 Pauling 发现镰状细胞贫血时血红蛋白发现镰状细胞贫血时血红蛋白 电泳有微小的改变 说明蛋白质分子的遗传变异可以导致疾病 电泳有微小的改变 说明蛋白质分子的遗传变异可以导致疾病 并提出了分子病的概念 并提出了分子病的概念 1952 年年 英国伦敦皇家学院的英国伦敦皇家学院的 Rosalind