依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价PPT课件.ppt

依托考昔治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价 1 EMEAUnitedKingdom 4 02Sweden9 02Bahrain Kuwait UAE11 02Ireland11 02Finland2 03Cyprus3 03Norway4 03Denmark5 03Netherlands5 03Qatar6 03Gibraltar8 03Malta8 03Iceland9 03Luxembourg12 03SaudiArabia1 04Belgium1 04Italy 3 04Portugal4 04Israel9 04Germany 9 04Estonia9 04Greece1 05Jordan1 05Spain 1 05Slovakia1 05Romania8 05Lithuania8 05Latvia9 05Oman1 06Morocco1 06Libya3 06SouthAfrica10 07Hungary01 08 依托考昔 安康信在全球73个国家上市 LatinAmericaMexico 1 02Peru3 02Brazil4 02Ecuador7 02CostaRica7 02Bahamas8 02Barbados8 02Bermuda8 02ElSalvador9 02Honduras10 02Nicaragua10 02Curacao12 02Aruba3 03Panama3 03CaymanIslands3 03Argentina4 03Guatemala6 03DominicanRep9 03Uruguay11 03Trinidad2 04Jamaica3 04Colombia08 07 AsiaPacificSingapore10 02NewZealand11 02Philippines2 03HongKong8 03Malaysia10 03Thailand11 03Indonesia9 05Taiwan1 07China04 08 2 适应症 其他国家已经获得的适应症 骨关节炎 OA 慢性腰背痛类风湿关节炎 RA 急性痛风性关节炎原发性痛经的急性疼痛强直性脊柱炎急性痛风性关节炎 目前中国已经获得的适应症 急性痛风性关节炎骨关节炎 3 选择性COX 2抑制剂 依托考昔 源自FriesenRW BioorgMedChemLett 1998 8 2777 2782 PenningTD JMedChem 1997 40 1347 1365 RiendeauD JPharmacolExpTher 2001 296 558 566 Cl SO2CH3 CH3 N N 活性成分 5 氯 6 甲基 3 4 甲基磺酰苯基 2 3 联吡啶 依托考昔独特的化学结构 口服24分钟起效1小时达血药浓度高峰生物利用度近100 半衰期约为22小时 依托考昔药动力学与高效性 依托考昔浓度 ng mL 时间 小时 0 12 24 36 48 0 500 1500 2000 60毫克120毫克 n 12 t1 2 半衰期 为确保健康的单次口服剂量源自AgrawalNGB etal JClinPharmacol 2003 43 268 276 1000 5 试验筛选 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 研究设计 依托考昔30mg 每日一次 塞来昔布200mg 每日一次 第1部分 12周 14周 第2部分 安慰剂 安慰剂 SlideII 6 a 325mg day ARA 美国风湿协会 COX 环氧化酶 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 患者特征 研究1研究2依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂 n 231 n 241 n 127 n 244 n 247 n 117 女性 66 269 765 469 761 965 0平均年龄62 162 562 861 962 260 9种族 亚洲0 40 40 81 20 80 9黑种人6 510 810 27 45 77 7西班牙人1 72 13 13 74 03 4白种人90 986 385 087 388 786 3其他0 40 40 80 40 81 7研究前用药 对乙酰氨基酚11 719 519 712 713 412 8NSAID COX 2抑制剂88 380 580 387 386 687 2ARA分级 I级18 218 716 520 121 918 8II级56 760 263 051 652 658 1III级25 121 220 528 325 523 1合并低剂量阿司匹林 26 825 730 732 429 634 2主要累及关节 膝关节80 180 181 974 677 783 8髋关节19 919 918 125 422 316 2 SlideII 7 a0 100mmVAS 0 无痛至100 极痛 疼痛评分自基线的变化 最小二乘法 LS 最小二乘法 SE 标准差 NS 没有显著差异 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 WOMAC疼痛评分a LSMeanChange SE mm S 随机后周数 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 时间 加权平均数12周 研究1 依托考昔有效缓解疼痛 S 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 研究2 随机后周数 时间 加权平均数26周 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 SlideII 8 a0 100mmVAS 0 无困难至100 非常困难 躯体功能评分自基线的变化 最小二乘法 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 WOMAC躯体功能评分 LSMeanChange SE mm S 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 依托考昔增强躯体功能 S 30 20 10 0 5 15 25 35 R 2 4 8 12 16 26 随机后周数 随机后周数 研究1 研究2 P 0 001活性药物vs安慰剂o P NS活性药物组间 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 SlideII 9 a0 100mmVAS 0 非常好至100 非常差 病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化 最小二乘法 源自BinghamCOIII etal Rheumatology Oxford 2007 46 3 496 507 骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布 3期临床研究 患者对疾病状况的总体评价 LSMeanChange SE mm S 40 R 2 4 8 12 16 26 依托考昔改善疾病状况 S 40 R 2 4 8 12 16 26 加重 缓解 随机后周数 随机后周数 30 20 10 0 5 15 25 35 30 20 10 0 5 15 25 35 研究1 研究2 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 P 0 001活性药物vs安慰剂 P NS活性药物组间 时间 加权平均数12周 时间 加权平均数26周 时间 加权平均数26周 时间 加权平均数12周 SlideII 10 研究前NSAID洗脱 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 研究设计 依托考昔60mg qd n 256 双氯芬酸50mg tid n 260 R 4 2 6 治疗周数 S 第1和2天早晨服药后约4小时 对6周也进行评价源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 主要终点WOMAC疼痛分标度次级终点WOMAC僵硬分标度WOMAC生理功能分标度早期评价的探索性终点aPGARTb在平坦表面行走的疼痛WOMAC 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 研究终点 疼痛程度相对于基线的平均变化 mm 2 4 6 S 较多疼痛 较少疼痛 R NSAID洗脱期 随机选择后周数 40 30 20 10 0 5 15 25 35 0至100 mmVAS 0 无疼痛至100 极度疼痛 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 依托考昔60mg qd n 253 双氯芬酸50mg tid n 258 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 WOMAC疼痛分量表 僵硬程度相对于基准的平均变化 mm 较多僵硬 较少僵硬 2 4 6 S R NSAID洗脱期 随机选择后周数 0至100 mmVAS 0 无僵硬至100 极度僵硬 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 依托考昔60mg qd n 253 双氯芬酸50mg tid n 258 WOMAC僵硬分标度 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 生理功能相对基线的平均变化 mm 较少改善 较多改善 40 30 20 10 0 5 15 25 35 2 4 S R NSAID洗脱期 随机选择后周数 6 0至100 mmVAS 0 无困难至100 极度困难 源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 依托考昔60mg qd n 253 双氯芬酸50mg tid n 258 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 WOMAC生理功能分标度 最小二乘法计算的平均变化 40 30 20 0 第1天 依托考昔60毫克 n 177 双氯芬酸50毫克b n 196 23 4 23 3 10 较多疼痛 第2天 32 2 32 0 依托考昔60毫克 n 186 双氯芬酸50毫克b n 199 首次剂量后 早晨 4小时 15分钟 a0 to100 mmVAS 0 no疼痛to100 extreme疼痛 bInitialdoseAdaptedfromZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 较少疼痛 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 WOMAC在平坦表面行走的疼痛 患者 依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高 0至4分李克特计量法 0 很好至4 无 首次剂量后 早晨 4小时 15分钟 依托考昔60毫克P 0 007与双氯芬酸50毫克对比好或很好地反映 首次剂量源自ZacherJ etal CurrMedResOpin 2003 19 725 736 c 骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 期 4小时的PGART 第1天 现实生活中依托考昔治疗骨关节炎研究结果 研究结果 18 主要目的 论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗 非甾体类抗炎药 环氧化酶 2抑制剂 对乙酰氨基酚等 后疼痛控制不良者的疗效 评估药物治疗4周后达到临床显著缓解 VAS疼痛减分 30 患者的比例 19 次要目的 评估下列参数的变化 1 疼痛强度 3 患者满意度 2 疼痛干扰度 采用IGART评估对治疗的反应 IGART 研究者对治疗反应的大体评定 收集疾病负担数据 20 研究设计 骨关节炎患者的开放性 单臂 前瞻性观察研究 现有治疗不满意 依托考昔60mg 每日1次 筛查 4 治疗周数 4 多中心来自16个研究点的500例患者2007 12 2008 11 有效性 生活质量 入组前4周的大部分时间内 患者必须应用非选择性非甾体类抗炎药物 环氧化酶 2抑制剂或阿片样物质 患者 因胃肠道不良事件 对当前治疗不耐受 或反应不佳 0 100mm疼痛量表VAS 40mm 纳入标准 21 评估工具 医生方面 IGART 研究者对治疗反应的大体评定 患者方面 WOMAC问卷 WesternOntario大学和McMaster大学关节炎量表 BPI 简明疼痛调查表 TSQM 药物治疗满意度问卷 SF 36健康评估问卷 36项简明问卷 EQ 5D EuroQol五维调查问卷 22 纳入研究的患者 n 500 排除 n 81 纳入基线分析 N 500 纳入4周分析 WOMAC BPI N 419 TSQM N 418 IGART N 430 EQVAS EQ5D N 420 SF36 N 418 患者分布 因无效终止治疗 N 10 12 3 因不良反应终止治疗 N 15 18 5 失访 N 19 23 5 撤销知情同意 N 37 45 7 超越研究阶段窗外 n 8 拒绝完成问卷 N 7 因家属有顾虑 N 8 因其他疾病 N 4 去外院就诊 N 3 太远或不方便 N 5 停用研究药物而服用非研究药物 N 2 23 诊断 膝关节骨关节炎93 24 合并症 入组研究的真实生活患者包括 39 的高血压和11 的糖尿病 25 基线时的疼痛治疗方案 基线时最常用的治疗方案 塞来昔布21 和美洛昔康16 26 基线时患者感受到胃肠道轻度不适 27 主要终点 80706050403020100 0 30 40 50 52 43 36 70 缓解患者 N 274 N 204 N 167 N 140 依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比 研究者评估疼痛VAS 40mm的患者 依托考昔治疗4周后 70 的患者感到疼痛缓解 52 的患者感到疼痛减轻超过30 显著改善 28 亚组分析 塞来昔布 n 103 80706050403020100 0 30 40 50 VAS评分变化的 48 71 38 32 问题1 请根据WOMAC疼痛VAS量表 评定过去48小时期间 在平面上行走时感到的疼痛程度 0 无疼痛 100 剧烈疼痛 研究者评估疼痛VAS 40mm的患者 塞来昔布转换依托考昔治疗4周后 71 的患者感到疼痛缓解 48 的患者感到疼痛减轻超过30 依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比 29 亚组分析 美洛昔康 n 82 80706050403020100 0 30 40 50 57 VAS评分变化的 68 40 35 问题1 请根据WOMAC疼痛VAS量表 评定过去48小时期间 在平面上行走时感到的疼痛程度 0 无疼痛 100 剧烈疼痛 研究者评估疼痛VAS 40mm的患者 美洛昔康转换依托考昔治疗4周后 68 的患者感到疼痛缓解 57 的患者感到疼痛减轻超过30 依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比 30 9080706050403020100 66 54 45 83 基线时中重度疼痛患者的亚组分析 N 176 N 140 N 113 N 94 0 30 40 50 VAS评分变化的 WOMAC疼痛VAS患者自评分 40mm N 211 VAS 40mm患者依托考昔治疗4周后 83 的患者感到疼痛缓解 66 的患者感到疼痛减轻超过30 问题1 请根据WOMAC疼痛VAS量表 评定过去48小时期间 在平面上行走时感到的疼痛程度 0 无疼痛 100 剧烈疼痛 依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比 31 BPI疼痛评分 86420 最严重疼痛最轻微疼痛平均疼痛目前疼痛 6 4 4 9 3 2 2 5 4 4 3 1 4 9 3 8 基线 n 500 4周时 n 419 P 0 0001 疼痛严重程度 0 无疼痛 10 剧烈疼痛 Wilcoxon符号等级检验 P 0 0001 依托考昔治疗4周后 BPI疼痛严重程度评分均显著改善 32 BPI疼痛评分 54 543 532 521 510 50 一般活动 2 9 2 1 评分 3 2 2 2 4 3 2 9 4 2 2 5 1 9 3 3 2 3 2 1 3 0 2 9 基线4周时 0 无干扰 10 完全干扰 心情 行走 正常工作 与他人关系 睡眠 享受生活 Wilcoxon符号等级检验 P 0 0001 依托考昔治疗4周后 BPI疼痛干扰评分均显著改善 33 BPI 疼痛缓解 48 0047 0046 0045 0044 0043 0042 0041 0040 0039 0038 000 00 基线4周时 40 7 46 9 基线 n 491 4周时 n 416 Wilcoxon符号等级检验 P 0 05 0 无缓解 10 完全缓解 依托考昔治疗4周后 BPI疼痛缓解评分均显著改善 34 药物治疗满意度问卷 TSQM 80706050403020100 基线4周时 52 56 疗效 57 56 NS 68 69 44 46 NS Wilcoxon符号等级检验 P 0 05 NS 无统计学显著差异 0 完全不满意 100 完全满意 依托考昔治疗4周后 疗效和便利性显著改善 副作用 总体满意度 便利性 35 SF 36 Wilcoxon符号等级检验 躯体功能 因躯体 角色限制 身体疼痛 一般健康状况 活力 社会功能 因躯体 角色限制 精神健康状态 9080706050403020100 45 51 24 43 52 64 53 56 58 69 78 57 41 3 55 66 61 7 基线4周时 32 依托考昔治疗4周后 SF 36的8个领域获得显著改善 36 研究者对治疗反应的大体评定 IGART 70 00 60 00 50 00 40 00 30 00 20 00 10 00 0 00 4 4 无效很差中等良好优秀 基线 n 500 4周时 n 430 P 0 05 5 8 57 6 16 1 36 4 35 4 1 6 36 7 6 1 趋势检验 Mantel Maenszel检验 依托考昔治疗4周后 IGART良好至优秀的患者百分比由2 增加到43 37 不良事件 发生率 1 0 38 结论 39 胃肠道及心血管安全性 非选择性NSAIDs和胃肠道副反应 因为上消化道出血或穿孔的入院发生率 加拿大 年龄组 岁数 未使用男性未使用女性正在使用男性正在使用女性 使用NSAID 医院发生 1000患者年 NSAIDs 非选择性抗炎性药物 PUBs 齿孔 溃疡 出血 OA RA和慢性腰痛的10个临床试验的联合分析 萘普生1000mg 天 布洛芬2400mg 天 或双氯芬酸150mg 天摘自HuntRHetalAmJGastroenterol2003 98 1725 1733 CurtisSetal PosterpresentedatEULAR 2002 累积发生率 天 活性药物治疗期间 0 90 180 270 360 540 0 02 0 04 0 06 0 00 依托考昔 60mg n 3142 非选择性NSAIDs n 1828 p 0 001 450 依托考昔组PUBs发生率显著低于非选择性NSAIDs 胃肠道耐受性 依托考昔对比非选择性NSAIDs的内窥镜检查 MEDAL项目原理和目标 原理为了确定选择性环氧合酶COX 2抑制剂依托考昔的心血管 CV 事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗炎药 NSAID 相似 开展了依托考昔相对于双氯芬酸抗关节炎的国际长期 MEDAL 研究项目1 目标比较OA 依托考昔60或90mg每日一次 或RA 依托考昔90mg每日一次 患者的依托考昔与双氯芬酸150mg的血栓形成事件发生率1 摘自1 CannonCP etal AmHeartJ 2006 152 237 245 选择性COX 2抑制剂迄今为止研究时间最长的对照临床研究 最长治疗约42个月 约13 000名患者将接受 18个月的治疗 约10 000名患者将接受 24个月的治疗参加病人数最多 34 701名患者随机选择治疗方法 24 915名OA患者 9786名RA患者第一个将心血管疾病作为主要终点研究严格按照科学方法模拟 真实世界 条件的设计有些血管疾病风险的患者 包括有心血管病史的患者根据现行治疗指南 允许使用低剂量乙酰水杨酸防治心血管疾病 源自CannonCP etal AmHeartJ 2006 152 237 245 MEDAL临床研究依托考昔的心血管安全性研究 MEDAL项目研究设计 EDGE EDGEII andMEDAL研究 EDGE 依托考昔vs双氯芬酸钠胃肠道耐受性和疗效 GI 胃肠道 CV 心血管 OA 骨关节炎 RA 类风湿关节炎 在MEDAL研究中 第1个4000OA患者随机分为依托考昔90mg每天